赫2HER2，也称为ERBB2，是一种过度活跃时会驱动癌细胞生长的基因。HER2最广为人知的是其在乳腺癌中的作用，但它也是胃癌等癌症最重要的生物标志物之一。 胃食管交界处 （食管与胃连接处）。“生物标志物”是指癌症的可测量特征，例如基因或细胞表面蛋白质的变化，它能为医生提供仅凭显微镜观察细胞无法获得的信息。当胃癌或胃食管交界处癌为HER2阳性时，肿瘤可能对一组专门靶向HER2蛋白的药物有反应。
本文将帮助您了解胃癌或胃食管交界处癌病理报告中 HER2 检测结果的意义，包括检测的目的、操作方法以及结果如何指导治疗决策。HER2 检测现已成为晚期此类癌症诊疗流程中的标准项目。HER2 基因改变并不会改变您所患癌症的类型，也不是家族遗传的基因改变。它是肿瘤自身发生的改变，其主要意义在于它能为特定的治疗方案提供依据。
HER2是什么以及它的作用
HER2 基因编码一种名为 HER2 受体的蛋白质，该受体位于细胞表面，负责接收细胞生长和分裂的信号。在健康细胞中，正常量的 HER2 蛋白有助于细胞以受控的方式生长。当 HER2 基因扩增，即存在额外的基因拷贝时，细胞会产生过量的 HER2 蛋白。这会导致细胞表面充满受体，这些受体持续发出生长信号，即使在细胞应该停止分裂的时候也是如此。最终导致细胞不受控制地生长，从而引发肿瘤。
在胃癌和胃食管交界处癌中，HER2 过度活跃几乎总是由于体细胞突变所致，这种突变发生在癌细胞自身，而非遗传自父母。常见的机制是 HER2 基因扩增，导致癌细胞表面 HER2 蛋白过度表达。由于这种过度活跃的蛋白可以被靶向药物特异性阻断，因此识别该蛋白是制定晚期疾病治疗方案的重要步骤。
胃癌和胃食管交界处癌中 HER2 改变的发生率有多高？
HER2 过表达或扩增见于约 10-15% 的胃癌和胃食管交界处癌。并非所有肿瘤中 HER2 过表达或扩增的发生率都相同，一些特定模式值得关注，因为它们会影响 HER2 阳性结果的概率。
- 地点 - HER2 阳性在胃食管交界处癌和胃上部癌中比在胃下部癌中更为常见。
- 显微类型—— 根据显微镜下细胞的形态和生长方式，胃癌通常分为肠型和弥漫型。HER2阳性在肠型胃癌中比在弥漫型胃癌中更常见。
- 肿瘤异质性—— 胃癌以其“异质性”而闻名，这意味着HER2蛋白可能存在于肿瘤的某些区域，而在其他区域则不存在。这种异质性比乳腺癌更为显著，这也是胃癌检测规则设计与乳腺癌不同的主要原因，具体内容如下所述。
为什么要进行这项测试？
胃癌和胃食管交界处癌的HER2检测主要用于判断肿瘤是否可能对HER2靶向治疗产生反应。阳性结果提示患者可能受益于HER2蛋白阻断药物，目前的指南建议所有晚期（局部晚期、复发或转移性）胃癌或胃食管交界处癌患者均应将HER2检测作为标准检查的一部分。由于HER2靶向药物仅在HER2蛋白过度激活时才有效，因此该检测用于决定是否可选择此类药物治疗。
HER2 检测通常在首次发现癌症已发展到晚期时进行，通常是在最初的活检样本上进行。检测结果是多种生物标志物之一，与……一起检测。 PD-L1 以及其他因素，这些因素共同决定一线治疗方案的选择。对于早期癌症，如果手术切除且无扩散迹象，通常不需要进行HER2检测，因为HER2靶向药物主要用于晚期治疗。
测试是如何进行的
胃癌和胃食管交界处癌的HER2检测是对取自肿瘤组织的样本进行的。 活检 或手术切除的标本。通常采用两种检测方法，依次进行，阳性结果的判定标准是专门针对胃癌制定的，因为胃癌肿瘤的染色方式与乳腺癌不同，且往往更具异质性。
免疫组织化学 (IHC)
免疫组化 免疫组化（IHC）通常是第一步。该检测使用抗体对组织进行染色，以检测HER2蛋白。 病理学家 在显微镜下评估染色模式和强度。结果以 0 到 3+ 的等级报告：
- 0（负数）— 肿瘤细胞无染色，或仅有少于10%的肿瘤细胞（切除标本）或少于5个簇状细胞（活检标本）出现膜染色。肿瘤HER2阴性。
- 1+（负数）— 膜染色极淡，几乎看不见。肿瘤HER2阴性。
- 2+（不确定）— 基底外侧或侧膜染色呈弱至中等程度。结果尚不确定，需要进行原位杂交检测以确定HER2基因是否真正扩增。
- 3+（正数）— 强烈的完整、基底外侧或侧膜染色。肿瘤HER2阳性。
胃癌HER2评分与乳腺癌有两个显著区别。首先，胃癌的染色通常呈“基底外侧”或“侧向”分布，而非环绕整个细胞，因此呈现不完整的U形模式，但仍被判定为阳性。其次，小活检标本和较大手术标本的阈值不同：在活检标本中，即使只有一小簇强染色细胞（至少五个）也足以判定为阳性，因为肿瘤可能具有异质性，而活检仅取样了肿瘤的一小部分。在切除标本中，至少10%的肿瘤细胞必须出现染色。
原位杂交（ISH 或 FISH）
原位杂交 （ISH），包括称为荧光形式的 鱼免疫组化（IHC）可直接定量肿瘤细胞中HER2基因拷贝数。如果拷贝数显著高于正常水平，则表明基因扩增，结果为阳性。当IHC结果为2+（结果不确定）时，通常进行原位杂交（ISH）以确定是否存在真正的基因扩增。IHC结果为3+即为阳性，无需进行ISH；结果为0+或1+则为阴性。
下一代测序 (NGS)
新一代测序 新一代测序（NGS）可在一次检测中同时评估多个基因，并检测HER2扩增以及其他相关生物标志物。随着全面的分子谱分析在晚期胃癌和胃食管交界处癌中日益普及，NGS越来越多地用于检测HER2扩增以及MMR状态等其他标志物。免疫组化（IHC）仍然是HER2检测的标准起始方法。
结果如何报告
胃癌和胃食管交界处癌的 HER2 检测结果会出现在病理报告的生物标志物或分子检测部分。常见的描述方式包括：
- HER2阴性（IHC 0或1+）— 该肿瘤未显示显著的HER2蛋白过表达。基于此结果，不建议进行HER2靶向治疗。
- HER2 表达不确定（IHC 2+）— 结果尚不确定，需要进行原位杂交以确定HER2基因是否扩增。报告可能会指出已安排或将安排进行此项复查。
- HER2阳性（IHC 3+，或IHC 2+且ISH扩增已证实）— 肿瘤过度表达HER2蛋白和/或出现HER2基因扩增。这一结果可能使患者符合HER2靶向治疗的条件。
- NGS检测HER2扩增—— 如果采用二代测序技术进行检测，报告可能会将HER2扩增描述为基因拷贝数增加。具体解读取决于扩增程度和整体检测情况。
结果意味着什么
HER2 阴性
HER2 阴性结果意味着根据此项检测结果，无需进行 HER2 靶向治疗。这是最常见的结果，因为大多数胃癌和胃食管交界处癌均为 HER2 阴性。HER2 阴性结果不影响患者接受其他治疗的资格；医疗团队将根据其他检测结果考虑治疗方案，包括 PD-L1 状态、错配修复 (MMR) 状态，以及胃癌中的 Claudin 18.2 状态，这些内容均在各自的文章中有所描述。
HER2 表达不确定（IHC 2+）
如果免疫组化（IHC）染色结果不明确，则表示染色强度处于中间范围，无法单独确认是否存在有意义的HER2过表达。此时需要进行原位杂交（in situ hybridization）以检测HER2基因是否扩增。如果确认存在扩增，则将肿瘤重新分类为HER2阳性；如果未确认扩增，则将肿瘤重新分类为HER2阴性。如果报告目前显示为2+，医疗团队将解释是否已安排进一步的确认性检测以及后续步骤。
HER2阳性
在晚期胃癌和胃食管交界处癌中，HER2阳性结果（经IHC 3+染色证实或在IHC 2+病例中经ISH证实扩增）是一项具有临床意义的发现。这意味着肿瘤的部分生长是由HER2受体过度激活驱动的，HER2靶向治疗可能有效。由于胃癌具有异质性，HER2阳性结果仅反映所检测肿瘤区域的情况，这也是为什么检测过程需要格外谨慎，并且如果后续进行癌症再次活检，则有时需要重复检测的原因之一。
HER2阳性胃癌和胃食管交界处癌的治疗意义
HER2检测结果有助于治疗团队确定是否应将HER2靶向药物纳入治疗方案。病理报告本身并不直接规定治疗方案；HER2阳性结果只是提示了一种治疗选择，需要由肿瘤内科团队与患者讨论，并综合考虑PD-L1状态、癌症分期、既往治疗史和患者整体健康状况等因素。
曲妥珠单抗联合化疗（一线治疗）
曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种单克隆抗体，一种实验室合成的蛋白质，它能与细胞表面的HER2受体结合并阻断其活性。对于晚期HER2阳性胃癌和胃食管交界处癌，自ToGA试验表明该联合疗法较单纯化疗可提高生存率以来，在化疗方案中加入曲妥珠单抗已成为标准治疗方案。这是首个获批用于治疗此类癌症的靶向疗法，至今仍是HER2阳性癌症治疗的基石。
添加免疫疗法（帕博利珠单抗）
最近，基于KEYNOTE-811试验的结果，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）已被加入曲妥珠单抗联合化疗方案，作为HER2阳性胃癌和胃食管交界处癌的一线治疗选择。这也是HER2和PD-L1检测结果经常被同时考虑的原因之一：HER2阳性结果和PD-L1状态的结合有助于医疗团队决定是否在HER2靶向治疗中加入免疫疗法。您的肿瘤科医生会详细解释您的具体检测结果如何与上述方案相结合。
曲妥珠单抗德鲁替康（Enhertu；T-DXd）
曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd；Enhertu）是一种抗体药物偶联物。它将靶向HER2的抗体曲妥珠单抗与化疗药物有效载荷连接起来。该抗体作为递送载体，能够找到表达HER2受体的细胞；一旦药物与HER2结合并被癌细胞吸收，就会在癌细胞内部释放化疗药物，从而从内部杀死癌细胞。基于DESTINY-Gastric试验，T-DXd获批用于治疗既往接受过HER2靶向治疗后进展的HER2阳性胃癌和胃食管交界处癌，为后线治疗提供了一种选择。T-DXd存在一个特定的安全性问题，即间质性肺病（肺组织炎症），需要进行监测。如果考虑使用该药物，肿瘤科团队会讨论这一问题。
各种选项如何相互契合
对于大多数HER2阳性晚期患者，首选曲妥珠单抗联合化疗（必要时可加用帕博利珠单抗），若癌症进展，则考虑使用T-DXd方案。具体的治疗顺序取决于PD-L1表达状态、既往治疗史、患者整体健康状况以及癌症的具体特征。由于HER2表达状态可能随时间推移而改变，或在原发肿瘤和转移部位之间存在差异，因此在进行癌症再次活检时，有时会考虑重新检测HER2表达。
HER2状态是否具有遗传意义？
在胃癌和胃食管交界处癌中，HER2扩增几乎总是体细胞扩增，这意味着它是在患者一生中癌细胞内产生的，而非遗传性的。因此，HER2检测结果并不代表家族成员存在遗传性癌症风险，其本身并不足以促使进行遗传咨询或家族成员检测。胃癌的遗传风险评估是通过其他途径进行的，例如错配修复（MMR）状态检测和某些遗传综合征检测，而不是通过HER2状态检测。病理报告中的HER2检测结果旨在指导已存在癌症的治疗。
接下来发生什么
HER2检测完成后，结果将成为治疗团队制定治疗方案的重要信息之一。后续步骤取决于检测结果：
- 如果结果为 HER2 阴性（IHC 0 或 1+）， HER2 靶向治疗不适用，治疗方案将根据其他生物标志物（如 PD-L1、MMR 状态和胃中的 Claudin 18.2）和癌症分期进行。
- 如果结果为 HER2 不确定（IHC 2+）， 进行原位杂交以确定 HER2 基因是否扩增，确认完成后，护理团队会解释下一步的步骤。
- 如果结果为 HER2 阳性， 肿瘤科团队会讨论 HER2 靶向治疗，通常以曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗（在适当情况下可加用帕博利珠单抗），并在后续治疗中使用 T-DXd，同时考虑 PD-L1 状态、既往治疗和整体健康状况。
这些癌症的治疗通常需要一个多学科团队，成员可能包括肿瘤内科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、消化科医生和病理学家。肿瘤内科医生通常主导全身治疗方案的制定。如果开始HER2靶向治疗，医生会监测患者的治疗反应和副作用，并通过定期影像学检查和随访来追踪癌症的治疗反应。
问你的医生的问题
- 我的胃癌或胃食管交界处癌是否接受过 HER2 检测？结果如何？
- 如果我的结果为 IHC 2+（结果不确定），是否已安排原位杂交来确认或排除 HER2 扩增？
- 如果我的肿瘤是 HER2 阳性，我是否适合接受曲妥珠单抗联合化疗？
- 我的治疗方案中是否应该加入帕博利珠单抗免疫疗法？我的 PD-L1 检测结果会如何影响这一决定？
- 如果我的癌症病情恶化，曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是否可以作为我的治疗选择？
- 接受 HER2 靶向治疗时，我应该注意哪些副作用，包括与 T-DXd 相关的肺部风险？
- 我的 HER2 检测结果在原发肿瘤和其他部位之间是否可能有所不同？我是否需要重新进行检测？
- 我的其他生物标志物结果，如 PD-L1、MMR 状态和 Claudin 18.2，与我的 HER2 结果如何匹配？
- 如果我的肿瘤是 HER2 阴性，我有哪些治疗方案可以选择？
- 我的HER2检测结果会对我的家人产生什么影响吗？
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