肺癌中的KRAS突变

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

KRAS是人类癌症中最常见的突变基因之一。在肺癌中， 突变 ，在 KRAS 基因存在于大约25-30%的…… 非小细胞肺癌这使其成为该疾病中最常见的单一改变的驱动基因，比……更为常见。 EGFR 突变或 ALK KRAS基因重排。KRAS编码一种蛋白质，其功能类似于分子中继开关，将生长信号从细胞表面传递到细胞内部。当KRAS发生突变时，该开关会永久处于“开启”状态，持续驱动细胞分裂，而缺乏正常的调控机制。几十年来，KRAS一直被认为是无法成药的——其光滑的蛋白质表面没有明显的药物结合位点。这种情况在2021年发生了改变，当时首个专门针对常见KRAS突变的药物sotorasib（Lumakras）获批上市，随后在2022年，adagrasib（Krazati）也获批上市。这些药物的获批使KRAS从一个预后不良且治疗选择有限的标志物，转变为一个可针对相当一部分患者进行治疗的有效靶点。

测试内容

KRAS蛋白是一种GTP酶——一种分子开关，它在活性状态（与GTP结合）和非活性状态（与GDP结合）之间循环切换。来自细胞表面的生长信号激活KRAS，KRAS随后通过下游通路传递信号，刺激细胞分裂。信号传递完毕后，KRAS通常会通过将GTP水解为GDP而失活。基因突变会导致KRAS失活。 KRAS 损害这种自我失活，使蛋白质永久保持活性并持续驱动细胞增殖。

并非所有KRAS突变都相同。它们发生在基因的几个不同位置，而具体的突变类型对治疗具有越来越重要的意义：

  • KRAS G12C。 KRAS基因12号密码子发生突变，其中甘氨酸被半胱氨酸取代。这是肺癌中最常见的KRAS突变，约占所有KRAS突变的40-45%，这意味着大约10-13%的非小细胞肺癌携带这种特定突变。半胱氨酸的取代在KRAS蛋白中形成一个独特的口袋，共价抑制剂药物可以靶向该口袋。索托拉西布（Lumakras）和阿达格拉西布（Krazati）均特异性靶向KRAS G12C突变，并已获批用于治疗既往接受过治疗且携带该突变的晚期非小细胞肺癌患者。KRAS G12C突变在既往吸烟者或当前吸烟者中的发生率高于从不吸烟者。
  • KRAS G12V。 第12号密码子发生突变，其中甘氨酸被缬氨酸取代。第二常见的KRAS突变是肺癌。与G12C不同，它不会形成可靶向的半胱氨酸口袋，目前尚无获批的特异性抑制剂——尽管临床试验正在研究泛KRAS抑制剂和其他治疗策略。
  • KRAS G12D。 第12位密码子上的甘氨酸被天冬氨酸取代。这种突变在其他类型的癌症（尤其是胰腺癌）中很常见，但在肺癌中的发生率低于G12C或G12V突变。目前尚无获批药物可以靶向治疗这种突变，但相关研究正在进行中。
  • 其他密码子 12 和密码子 13 突变（G12A、G12S、G12R、G13C、G13D 等）。 第 12 和 13 个密码子处还会出现多种其他突变。目前尚无针对肺癌的靶向疗法获得批准。
  • KRAS Q61 突变。 与12号密码子突变相比，61号密码子突变在肺癌中较少见。它们在非小细胞肺癌中的治疗意义仍不明确。

为什么要进行这项测试？

  • 确定适合接受 KRAS G12C 靶向治疗的患者。 索托拉西布和阿达格拉西布获批用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一线治疗（通常为铂类化疗和/或免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。确定患者是否符合治疗条件，需要了解具体的KRAS突变类型，而不仅仅是知道KRAS存在突变。
  • 排除其他驱动突变。 KRAS突变和其他主要肺癌驱动基因突变（例如 EGFR, ALK, ROS1和 RET这些致病因素大多是互斥的——它们很少同时出现。发现 KRAS 突变可以作为重要的参考信息，表明针对其他致病因素的靶向治疗可能无效。
  • 指导免疫治疗决策。 KRAS突变型肺癌——尤其是KRAS G12C突变型——对免疫检查点抑制剂具有较高的疗效，尤其是在PD-L1高表达的情况下。与PD-L1共突变 STK11 （也叫 LKB1），或 KEAP1然而，这与免疫疗法的益处降低有关，凸显了完整分子背景的重要性。
  • 提供预后信息。 既往研究表明，肺癌中KRAS突变的预后通常比EGFR或ALK驱动基因突变略差，部分原因是KRAS检测普及初期，有效的靶向治疗尚未出现。但随着新的靶向药物进入临床应用，这一局面正在迅速改变。
  • 支持临床试验资格。 KRAS领域发展迅速。多项临床试验正在研究新型KRAS G12C抑制剂、与其他药物的联合用药以及针对非G12C KRAS突变的药物。了解KRAS状态（包括具体突变类型）是参与临床试验的途径。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下人群进行KRAS基因突变检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌患者 确诊时进行全面的分子谱分析。
  • 接受早期肺腺癌切除术的患者目前，分子谱分析正越来越多地用于表征肿瘤的生物学特性，尽管 KRAS 特异性辅助疗法尚未获得批准。

实际上，KRAS 检测通常与其他所有主要肺癌生物标志物的检测同时进行，作为综合肺癌筛查的一部分。 NGS 检测小组。至关重要的是，必须报告第 12 位密码子的具体突变（例如 G12C、G12V 或 G12D）——仅说明“检测到 KRAS 突变”而未具体说明氨基酸变化的结果不足以用于治疗决策。

测试是如何进行的

KRAS突变检测可在肿瘤组织上进行，或在某些情况下，也可在血液样本上进行。 液体活检.

基于组织的检测

从肿瘤组织中提取DNA。 活检 或手术标本，并采用以下方法进行分析 分子检测 方法。 下一代测序 (NGS) 是首选方法，因为它同时表征了 KRAS 以及在一次检测中检测所有其他相关的肺癌基因，包括基因的共突变状态，例如： STK11 和 KEAP1 这可能会影响治疗方案的选择。 PCR基于检测的检测方法也能以高灵敏度检测常见的 KRAS 突变，尽管它们同时评估的基因较少。

液体活检

血液中游离循环肿瘤DNA（ctDNA）可用于分析KRAS突变。KRAS点突变——尤其是G12C突变——非常适合用于…… 液体活检 由于这些单核苷酸变化能够被灵敏的ctDNA检测方法可靠地捕获，因此液体活检尤为重要。当组织样本不足以进行NGS检测、需要快速获得结果或需要在治疗期间监测病情时，液体活检特别有用。液体活检结果为阴性并不能排除KRAS突变；如果液体活检结果为阴性，但临床上需要排除KRAS突变，则应进行组织检测。

结果如何报告

KRAS 检测结果的报告方式是使用标准蛋白质命名法具体说明突变类型——例如， “检测到KRAS p.G12C (c.34G>T)” or “检测到KRAS G12V突变。” 结果证实未发生突变，报告如下： “KRAS野生型” or “未检测到致病性KRAS变异。”

NGS报告通常会包含以下内容： 变异等位基因频率（VAF） ——携带突变的肿瘤DNA拷贝比例——这可以反映突变在肿瘤样本中的普遍程度。其他基因的共突变也会被列出，并在相关情况下标记为具有临床意义。

每个结果的含义

  • 检测到KRAS G12C突变。 该癌症携带特定的KRAS突变，目前已批准使用索托拉西布（Lumakras）和阿达格拉西布（Krazati）治疗该突变。在二线治疗（至少接受过一种既往治疗）中，这两种药物均可作为选择。您的肿瘤科医生会根据您的既往治疗史和整体临床情况，讨论哪种药物更适合您。临床试验中，这两种药物的有效率约为35%至45%，既往接受过治疗的患者的中位无进展生存期约为6个月——虽然疗效显著，但不如EGFR或ALK抑制剂在各自人群中观察到的疗效持久。目前正在开展临床试验，研究这些药物在早期治疗以及与其他药物联合使用时的疗效，这可能进一步改善治疗结果。
  • 检测到 KRAS G12V、G12D 或其他非 G12C 突变。 目前尚无获批的针对肺癌中这些特定KRAS突变的靶向药物。治疗方案将根据PD-L1表达、共突变状态和疾病总体特征来制定——通常一线治疗包括免疫疗法（可联合或不联合化疗）。值得注意的是，参与研究泛KRAS抑制剂或针对G12V或G12D突变特异性药物的临床试验可能是一种选择。您的肿瘤科医生可以为您提供有关可用试验的建议。
  • KRAS野生型（未检测到KRAS突变）。 检测区域中未发现KRAS突变。正在检测其他驱动基因突变，包括 EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, 布拉夫, NTRK以及其他检测——都应该完成（通常会同时进行）。完整的分子谱将指导治疗。
  • 检测到 KRAS G12C 与 STK11 或 KEAP1 共突变。 共突变 STK11 （LKB1）或 KEAP1 与单独存在KRAS G12C突变相比，同时存在KRAS G12C突变的患者从免疫疗法以及一定程度上KRAS G12C抑制剂治疗中获益较少。但这并不意味着治疗无效，只是您的肿瘤科医生在制定治疗方案和考虑临床试验选择时会权衡这些信息。这些共突变的预后和预测意义是目前的研究热点。

KRAS突变与免疫疗法

与EGFR突变和ALK重排（免疫检查点抑制剂对这两种突变通常疗效较差，有时与靶向治疗联合使用甚至可能有害）不同，KRAS突变型肺癌对免疫疗法的反应良好，尤其是在PD-L1高表达的情况下。许多KRAS突变型非小细胞肺癌患者接受免疫疗法（单药或联合化疗）作为一线治疗，如果存在KRAS G12C突变，则在二线治疗中使用KRAS G12C抑制剂。

KRAS突变状态、共突变（特别是）之间的相互作用 STK11 和 KEAP1），而且免疫疗法的益处十分复杂，目前仍在研究中。您的肿瘤科医生在推荐治疗方案时会综合评估所有这些因素。

KRAS基因突变：种系突变与体细胞突变

肺癌中发现的KRAS突变几乎都是体细胞突变——它们产生于癌细胞内部，并非遗传而来。生殖系KRAS突变虽然存在，但与一种罕见的发育综合征——努南综合征相关，且与普通人群的肺癌风险无关。肺癌患者若携带体细胞KRAS突变，无需担心会遗传给子女，其家庭成员也无需因此接受KRAS筛查。

KRAS治疗格局的演变

2021年索托拉西布的获批是肿瘤学领域的一个里程碑事件——它标志着近四十年来对曾被认为是“不可成药”靶点的研究取得了最终成果。KRAS领域目前正处于快速发展阶段，多项重要进展正在进行中：

  • 组合策略。 临床试验正在研究KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物、化疗或免疫疗法联合使用，以提高缓解率并克服耐药性。目前正在研究的联合疗法包括与SHP2抑制剂、MEK抑制剂和抗PD-1抗体的联合应用。
  • 非G12C KRAS抑制剂。 针对KRAS G12D和G12V突变的药物，以及能够阻断所有KRAS突变（无论氨基酸改变如何）的泛KRAS抑制剂，目前正处于临床研发阶段。早期临床试验的结果正在陆续公布。
  • 早期治疗方案。 目前，索托拉西布和阿达格拉西布均获准用于二线治疗。评估这些药物作为一线治疗（无论是否联合化疗）的临床试验正在进行中。
  • 抵抗机制。 了解 KRAS G12C 突变癌症如何对抑制剂产生耐药性是一个活跃的研究领域，目前已发现几种机制，包括继发性 KRAS 突变、扩增和旁路通路的激活。

鉴于该领域变化如此之快，如果您患有 KRAS 突变型肺癌，向您的肿瘤科医生咨询当前的临床试验方案尤其有价值。

接下来发生什么

  • 如果发现 KRAS G12C, 您的肿瘤科医生会与您讨论完整的治疗方案，通常包括一线免疫疗法（可联合或不联合化疗），二线治疗方案可选用索托拉西布或阿达格拉西布。医生可能会讨论您在任何阶段参与临床试验的可能性。PD-L1 检测和共突变状态也会影响一线治疗方案的选择。
  • 如果发现非G12C KRAS突变： 目前尚无针对您特定KRAS突变的获批靶向治疗方案。治疗方案将根据PD-L1表达水平和整体分子特征制定。强烈建议您考虑参与临床试验。
  • 如果KRAS是野生型， 我们将对全面的分子检测结果进行审查，以寻找其他可靶向的改变。完整的分子和临床表现将指导治疗。
  • KRAS G12C 抑制剂治疗进展时： 建议重复进行分子检测——理想情况下，同时进行液体活检和组织活检——以确定耐药机制并指导后续治疗。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否携带KRAS基因突变？如果是，具体是哪种突变——G12C、G12V还是其他类型的突变？
  • 我的KRAS基因突变是否使我符合接受索托拉西布或阿达格拉西布治疗的条件？
  • 我的PD-L1表达水平是多少？这会如何影响我的治疗方案？
  • 我的肿瘤是否存在 STK11 或 KEAP1 的共突变？如果存在，这会如何改变治疗建议？
  • 我应该接受免疫疗法、化疗还是两者结合作为一线治疗方案？
  • 是否有针对KRAS靶向新药的临床试验，我可能符合参与条件？
  • 如果我的癌症在使用 KRAS 抑制剂后病情恶化，是否会进行复检以找出原因？
  • 我的肿瘤中还检测了哪些其他生物标志物？是否发现了其他可靶向的突变？

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