作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 23 日
错配修复 (MMR) 和微卫星不稳定性 (MSI) 检测是结直肠癌最重要的生物标志物检测之一。所有结直肠癌——无论是在活检还是手术标本中发现——都应该进行这项生物标志物检测。检测结果可以告诉医生您癌症的 DNA 修复系统是否正常运作，或者是否已经崩溃。这一区别至关重要，原因有二：它决定了一类被称为免疫检查点抑制剂的抗癌药物是否可能对您有效；它还可以揭示您的癌症是否是由一种名为林奇综合征的遗传性疾病引起的，这种疾病会影响您家族中的其他成员。
测试内容
你身体的每个细胞都含有DNA——控制细胞生长和分裂的遗传密码。当细胞复制其DNA以产生新细胞时，可能会出现称为错配的微小错误。你的细胞拥有内置的修复系统——细胞修复系统。 错配修复 （MMR）系统——其职责是在这些错误造成问题之前发现并修复它们。
错配修复（MMR）系统由多种协同工作的蛋白质组成。其中最重要的四种是MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。这些蛋白质成对发挥作用：MLH1与PMS2配对，MSH2与MSH6配对。如果一对蛋白质中的任何一种缺失或停止工作，该对蛋白质的整个修复系统就会失效。当这种情况发生时，DNA复制错误开始在癌细胞内积累。随着时间的推移，这些错误会在DNA的特定区域累积，这些区域被称为DNA结合位点（或DNA结合位点）。 微卫星 — 散布在整个基因组中的短重复序列。当微卫星由于累积错误而变得不稳定时，肿瘤就被称为微卫星。 微卫星不稳定 （MSI-H，即 MSI 高）。
错配修复系统受损的肿瘤被称为 错配修复缺陷（dMMR）具有正常MMR系统功能的肿瘤被称为 MMR 功能正常（pMMR）这两个术语——dMMR 和 MSI-H——描述的是同一个根本问题，并且经常互换使用，尽管它们来自不同的测试类型（见下文“测试是如何进行的”）。
dMMR/MSI-H 结果的关键临床意义在于：当肿瘤的 DNA 修复系统受损时，它会积累异常大量的 MSI 突变。 突变这使得癌细胞在免疫系统看来异常异常。免疫系统随后会派出大量免疫细胞攻击肿瘤——但这些免疫细胞常常被一种称为免疫检查点的分子“刹车”阻断，无法发挥作用。免疫检查点抑制剂的作用机制就是解除这些“刹车”，使免疫系统能够摧毁癌细胞。这就是为什么dMMR/MSI-H型结直肠癌往往对免疫疗法反应良好，而MMR功能正常的肿瘤通常反应不佳的原因。
dMMR/MSI-H在结直肠癌中有多常见？
大约 15% 的尚未扩散到远处器官的结直肠癌是 dMMR/MSI-H 型。在已经扩散的癌症（转移性疾病）中，这一比例较低——大约为 4% 到 5%——因为早期发现的 dMMR 型结直肠癌的行为可能与其转移性对应物不同（更多内容请参见预后部分）。
在所有错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌中，约25%至30%是由林奇综合征（一种遗传性疾病）引起的。其余70%至75%为散发性，这意味着错配修复系统失效并非由于遗传基因改变，而是由于肿瘤自身发生的化学变化，即…… MLH1启动子甲基化区分林奇综合征和散发性 dMMR 至关重要，以下部分将详细解释。
某些亚型的结直肠癌更容易出现 dMMR/MSI-H 现象。 粘液腺癌 结肠髓样癌的MMR缺陷发生率高于标准结肠癌。 腺癌dMMR/MSI-H 结直肠癌也往往更常发生在结肠右侧（升结肠和盲肠），而不是左侧或直肠。
为什么要进行这项测试？
现在，无论处于哪个阶段，几乎所有结直肠癌都会进行 MMR/MSI 检测，原因有三。
确定免疫疗法是否是一种可行的选择
免疫检查点抑制剂——特别是帕博利珠单抗（Keytruda）和纳武利尤单抗（Opdivo）——已获批用于治疗错配修复缺陷型/微卫星不稳定性高型（dMMR/MSI-H）结直肠癌。这些药物的作用机制是解除免疫系统的分子刹车，使其能够识别并攻击癌细胞。它们对错配修复功能正常型（pMMR）结直肠癌无效。MMR/MSI 检测结果是肿瘤科医生在制定结直肠癌治疗方案时首先关注的因素之一。
提供预后信息
在早期结直肠癌（II期，即癌细胞已穿透肠壁但尚未扩散至淋巴结）中，dMMR/MSI-H 的预后优于同期 pMMR。II期 dMMR 结直肠癌患者术后癌症复发的风险通常较低。此外，有证据表明，II期 dMMR 肿瘤单独使用常用化疗药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 并无益处，反而可能对其造成损害。因此，在制定辅助（术后）治疗方案时，MMR 检测结果尤为重要。
转移性结直肠癌的情况更为复杂。既往研究表明，转移性错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者的预后不如早期dMMR患者。然而，免疫疗法的引入已显著改善了这一群体患者的预后。
识别林奇综合征
由于dMMR结直肠癌可能由林奇综合征（一种遗传性疾病）引起，因此MMR检测是筛查这种遗传性癌症风险的第一步。如果确诊林奇综合征，您的亲属也可能携带相同的遗传基因突变，并可从基因检测和加强癌症筛查中获益。MMR检测的遗传意义非常重要，下文将专门用一个章节进行详细介绍。
测试是如何进行的
检测结直肠癌 MMR/MSI 状态主要有两种方法，许多实验室同时使用这两种方法以确保结果准确。
免疫组织化学 (IHC)
免疫组化 免疫组化（IHC）使用专门设计的蛋白质，称为 抗体 对肿瘤组织薄片进行染色，以检测四种错配修复（MMR）蛋白——MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6。在显微镜下， 病理学家 可以检测每种蛋白质在癌细胞中是否存在（保留）或缺失（丢失）。肿瘤周围的正常细胞作为内置对照——它们始终显示染色，证实检测结果正确。免疫组化检测快速、经济且应用广泛。
PCR法检测微卫星不稳定性（MSI）
PCR基于DNA的微卫星不稳定性（MSI）检测直接测量肿瘤DNA中微卫星序列的长度，并将其与同一患者正常DNA中的微卫星序列进行比较。如果肿瘤中的微卫星长度与正常组织中的不同，则该肿瘤被归类为MSI-H（微卫星不稳定性高）。如果长度相同，则该肿瘤为微卫星稳定（MSS）。该检测测量的是错配修复（MMR）蛋白缺失的下游后果，而不是MMR蛋白本身。
绝大多数情况下，IHC 和基于 PCR 的 MSI 检测结果一致。当两种检测结果不一致，或 IHC 结果不确定时，通常会进行另一种检测以确认结果。 新一代测序 作为更广泛检测的一部分，NGS 检测组还可以评估 MSI 状态。 分子检测而且这种做法越来越普遍。
结果如何报告
根据所使用的检测方法，您的病理报告将以两种方式之一描述 MMR 结果。
If 免疫组化 如果进行了染色，报告将描述四种 MMR 蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）的染色结果，然后总结总体结果：
- MMR 功能正常（pMMR）。 肿瘤细胞中存在全部四种蛋白质。DNA修复系统完整。经PCR检测，该结果也称为MSS（微卫星稳定）。
- MMR缺陷（dMMR）。 肿瘤细胞中缺少一种或多种蛋白质。DNA修复系统功能异常。报告还会具体说明缺少哪些蛋白质——例如，“MLH1和PMS2缺失”或“MSH2和MSH6缺失”。
If 基于PCR的MSI检测 执行后，结果将描述如下：
- MSS（微卫星稳定）或 MSI-L（微卫星不稳定性 - 低）。 肿瘤的微卫星序列稳定。这符合错配修复功能正常（pMMR）的条件。
- MSI-H（微卫星不稳定性 - 高）。 肿瘤的微卫星序列显示出显著的不稳定性。这对应于错配修复缺陷（dMMR）。
大多数情况下，报告会使用其中一组术语，但有些报告会同时包含这两组术语。
结果意味着什么
麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种合格者 (pMMR) / 麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种成功者
这是最常见的结果——大约85%的结直肠癌属于pMMR/MSS型。这意味着癌细胞的DNA修复系统功能正常。这一结果主要有两个意义。首先，免疫疗法药物，例如帕博利珠单抗或纳武利尤单抗，预计不会作为一线治疗方案用于您的癌症——它们仅适用于dMMR/MSI-H型肿瘤。其次，林奇综合征不太可能是您患癌的原因（尽管在极少数情况下，仅凭此项检测无法完全排除）。您的治疗方案将根据癌症的分期和位置，重点包括手术、化疗、靶向治疗（例如抗EGFR或抗VEGF药物）以及放射治疗。
错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高
约15%的非转移性结直肠癌为dMMR/MSI-H。dMMR结果具有以下几个重要意义：
- 免疫疗法资格。 帕博利珠单抗（Keytruda）已获批用于一线治疗转移性错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）结直肠癌。纳武利尤单抗（Opdivo）也获批用于此类适应症。对于早期疾病，免疫疗法正在临床试验中进行研究。如果您的癌症已发生转移，dMMR检测结果意味着免疫疗法可以纳入您的治疗方案。
- 早期疾病预后较好。 如果您的癌症处于 II 期（已穿透肠壁但尚未扩散到淋巴结），则 dMMR 结果通常比同一阶段的 pMMR 结果具有更好的长期疗效。
- 重新考虑使用 5-FU 化疗。 有证据表明，II 期 dMMR 结直肠癌患者在手术后可能无法从 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 化疗中获益，您的肿瘤科医生会将此因素纳入辅助治疗的决策中。
- 可能是林奇综合征。 dMMR结果提示需考虑林奇综合征。需要进行进一步检测以确定MMR缺陷是遗传性的（由林奇综合征引起）还是散发性的。下文将对此进行详细解释。
哪些蛋白质会丢失——以及这为什么重要
IHC结果中蛋白质丢失的模式为MMR缺陷的病因提供了重要线索：
- MLH1 和 PMS2 同时缺失。 这是散发性（非遗传性）错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌中最常见的模式。当MLH1缺失时，其伴侣蛋白PMS2通常也会缺失。这种模式通常是由MLH1启动子甲基化过程引起的——一种化学改变，可使肿瘤中的MLH1基因沉默。这通常是散发性事件，而非遗传性事件。通常需要进行其他检查来确认这一点（见下文）。
- MSH2 和 MSH6 同时缺失。 当MSH2基因缺失时，其伴侣基因MSH6通常也会缺失。这种基因模式与林奇综合征密切相关，应进行遗传咨询和生殖细胞检测。
- 仅MSH6缺失。 孤立性 MSH6 缺失与林奇综合征的关联性比散发性疾病更强，尽管它偶尔也会散发性发生。
- 仅 PMS2 缺失。 孤立性 PMS2 缺失与林奇综合征有关（具体而言，是生殖系 PMS2 突变），尽管它也可能散发性发生。
- 仅 MLH1 缺失（不伴有 PMS2）。 这是一个不寻常的模式。它可能提示MLH1种系突变（林奇综合征），或者较少见的情况下提示MLH1体细胞改变，需要进一步调查。
区分林奇综合征与散发性错配修复缺陷：MLH1启动子甲基化和BRAF检测
当免疫组化结果显示MLH1和PMS2缺失时，下一步是确定这是由林奇综合征引起，还是由散发性非遗传性疾病引起。这一区分至关重要，因为林奇综合征对患者及其家庭成员的健康有着重大影响。
MLH1启动子甲基化检测
MLH1 和 PMS2 缺失最常见的散发性原因是 MLH1启动子甲基化 ——一种称为甲基化的化学变化会“关闭”肿瘤细胞中的MLH1基因。这不是可以遗传的基因突变；它是一种仅发生在癌细胞中的化学修饰。如果检测到MLH1启动子甲基化，则MMR缺陷几乎肯定是散发性的，林奇综合征的可能性要小得多。如果甲基化是 缺席如果出现这种情况，患林奇综合征的可能性会显著增加，通常建议进行生殖细胞检测。
BRAF V600E 测试
针对特定情况的测试 布拉夫 BRAF基因突变V600E是区分散发性和遗传性错配修复缺陷（dMMR）的另一种方法。BRAF V600E突变几乎仅见于散发性dMMR结直肠癌，在林奇综合征相关癌症中极为罕见。如果BRAF V600E突变与dMMR（特别是MLH1和PMS2的缺失）同时存在，则强烈提示该癌症为散发性而非林奇综合征相关。如果BRAF为野生型（正常），则林奇综合征的可能性增加，应考虑进行种系检测。
实际上，许多实验室会在免疫组化（IHC）检测发现MLH1和PMS2缺失时，自动进行MLH1启动子甲基化检测和/或BRAF检测，以简化林奇综合征的评估流程，无需额外步骤。您的肿瘤科医生或遗传咨询师会向您解释具体进行了哪些检测，以及检测结果对您个人情况的意义。
林奇综合征：它是什么以及为什么重要
林奇综合征——也称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）——是一种由生殖细胞突变引起的遗传性疾病。 突变 林奇综合征的致病基因是错配修复基因（最常见的是MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）中的一个突变。“生殖系”突变意味着该突变从受孕时就已存在，并存在于身体的每个细胞中，包括可以遗传给后代的细胞。携带林奇综合征突变的人一生中罹患结直肠癌和其他几种癌症的风险显著升高，包括子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系统癌症等。
大约25%至30%的dMMR结直肠癌（以及大约3%至5%的所有结直肠癌）是由林奇综合征引起的。对于dMMR结果无法用MLH1启动子甲基化或BRAF V600E突变解释的患者，建议转诊至遗传咨询师并进行生殖系检测。生殖系检测是一种血液或唾液检测，用于查找MMR基因的遗传突变。
林奇综合征的诊断对你意味着什么
如果生殖细胞检测确诊林奇综合征，这一信息将从多个方面影响您后续的癌症治疗。您的外科团队可能会讨论更广泛的手术方案（例如切除更大段的结肠，或者对于女性患者，考虑切除子宫和卵巢），以降低继发性癌症的风险。您的随访监测计划将会加强，以便及早发现任何潜在的癌症。此外，您还将接受关于其他与林奇综合征相关的癌症类型的咨询。
这对你的家庭意味着什么
每位确诊林奇综合征基因突变患者的亲生子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的突变基因。这被称为级联检测——一旦确定了遗传突变，就对所有家庭成员进行检测。检测结果呈阳性的家庭成员可以更早、更频繁地接受结直肠癌和其他林奇综合征相关癌症的筛查，从而显著降低罹患晚期癌症的风险。如果您怀疑或确诊患有林奇综合征，您的遗传咨询师可以帮助您完成这一过程，并指导您与家人进行沟通。
需要明确的是，林奇综合征并不一定会导致癌症，它只是会增加患癌风险。许多林奇综合征患者只要遵循适当的筛查方案，就能健康长寿。
dMMR/MSI-H在结直肠癌治疗中的意义
转移性（IV期）疾病
免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了转移性错配修复缺陷型/微卫星不稳定性高型（dMMR/MSI-H）结直肠癌的治疗。基于KEYNOTE-177试验的数据，帕博利珠单抗（Keytruda）现已获批作为转移性dMMR/MSI-H结直肠癌患者的首选一线治疗方案。该试验表明，帕博利珠单抗在该类患者中显著延长了无进展生存期（PFS），优于标准化疗。帕博利珠单抗在转移性dMMR/MSI-H结直肠癌中的客观缓解率约为43%，部分患者可获得持久的缓解。
纳武利尤单抗（Opdivo）可单独使用或与伊匹木单抗（Yervoy）联合使用，也获批用于治疗既往接受过治疗的转移性dMMR/MSI-H结直肠癌。这些药物的作用机制是阻断癌细胞用来逃避免疫系统攻击的免疫检查点蛋白（PD-1和CTLA-4）。
如果您的转移性结直肠癌为dMMR/MSI-H，您的肿瘤科医生可能会将免疫疗法作为一线治疗方案的一部分。在某些情况下，特别是当肿瘤在免疫疗法期间进展时，标准化疗方案（例如FOLFOX或FOLFIRI）可能仍然有效。
早期（II期）疾病
在II期结直肠癌（癌细胞已穿透肠壁但尚未扩散至淋巴结）中，dMMR/MSI-H状态对辅助化疗（术后为降低复发风险而进行的治疗）的决策具有重要影响。多项研究表明，II期dMMR结直肠癌患者不太可能从辅助5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗中获益，甚至可能比单纯手术治疗效果更差。目前的指南通常建议II期dMMR患者仅接受手术治疗，化疗则保留用于具有其他高危因素的病例。早期dMMR结直肠癌的免疫疗法正在临床试验中积极研究。
III期疾病
对于III期结直肠癌（已扩散至邻近淋巴结但未扩散至远处器官），无论错配修复（MMR）状态如何，大多数患者的标准治疗方案均为以奥沙利铂为基础的辅助化疗（例如FOLFOX或CAPOX）。与II期患者不同，III期dMMR患者似乎仍能从辅助化疗中获益。目前，针对III期dMMR疾病的辅助免疫治疗正在进行临床试验研究。
局部晚期直肠癌
对于需要术前治疗（新辅助治疗）的直肠癌，MMR/MSI 检测结果的重要性日益凸显。早期试验数据表明，dMMR/MSI-H 型直肠癌对新辅助免疫疗法的反应可能非常好——在某些情况下，甚至可以实现肿瘤完全消失，从而使患者完全避免手术。这是一个不断发展的领域，您的治疗团队最了解您是否符合相关临床试验的入组条件。
接下来发生什么
如果您的 MMR/MSI 结果刚刚出来，接下来的步骤将取决于您的癌症是早期还是转移性，以及蛋白质丢失的模式。
- 如果你的检测结果是pMMR/MSS， 您的治疗方案将根据癌症分期和其他特征制定。通常不建议采用免疫疗法，您的肿瘤科医生会根据具体情况与您讨论手术、化疗、靶向治疗或放射治疗。
- 如果你的结果是dMMR/MSI-H， 如果您的医疗团队尚未进行其他检查，例如 MLH1 启动子甲基化检测和/或 BRAF V600E 基因检测，他们可能会安排这些检查。如果出现转移，免疫疗法可能会被列为治疗方案之一。如果尚未排除林奇综合征，我们会安排您咨询遗传咨询师。
- 如果通过生殖细胞检测确诊为林奇综合征， 您将与遗传咨询团队联系，他们会指导您进行持续的自我监测，并协助您为家庭成员进行检测。这个过程需要一些时间，因此您可以合理地向您的医疗团队询问每个步骤的预期情况。
如果您正在等待检查结果，或者您已经收到结果但尚未完全理解，完全可以请您的肿瘤科医生或病理学家解释检查结果及其对您具体情况的意义。您无需一次性理解所有内容。
问你的医生的问题
- 我的结直肠癌是否进行了 MMR/MSI 状态检测？结果如何？
- 如果我的癌症是 dMMR/MSI-H，那么缺失哪些蛋白质——以及这种缺失模式表明了什么？
- 我的肿瘤是否已进行 MLH1 启动子甲基化或 BRAF V600E 检测，以帮助区分林奇综合征和散发性病因？
- 根据我的 MMR/MSI 检测结果，我是否适合接受免疫疗法？
- 我的 MMR/MSI 检测结果如何影响术后化疗方案的选择？
- 我是否应该被转介给遗传咨询师，讨论林奇综合征的问题？
- 如果确诊为林奇综合征，这对我的后续监测意味着什么？
- 我的家人是否应该接受林奇综合征的检查？
- 根据我的MMR/MSI检测结果，我应该了解哪些临床试验？
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