栏目编辑：特雷弗·弗拉德医学博士（FRCPC）
2026 年 5 月 27 日
错配修复 (MMR) 和微卫星不稳定性 (MSI) 检测可以帮助医生判断前列腺癌细胞内的 DNA 修复系统是否正常运作，或者是否已经失效。当该修复系统失效时，癌细胞会积累大量的基因错误，这些错误会使癌细胞对一种称为免疫疗法的治疗方法更加敏感。同样的检测结果还可以揭示癌症是否由一种名为林奇综合征的遗传性疾病引起，这种疾病会增加其亲属患癌的风险。虽然 MMR 缺陷在前列腺癌中并不常见，但发现这种缺陷意义重大，因为它为原本可能被忽略的治疗方案提供了可能。
本文解释了 MMR 和 MSI 检测的内容、为什么在前列腺癌中进行检测、检测方法、结果报告方式以及结果对治疗和您的家人意味着什么。
测试内容
人体内每个细胞都含有DNA，即控制细胞生长和分裂的遗传密码。每次细胞复制其DNA以产生新细胞时，都可能出现称为错配的微小错误。细胞自身具有修复系统，称为错配修复（MMR），其作用是在这些错误造成问题之前发现并修复它们。
错配修复（MMR）系统由多种协同工作的蛋白质组成。其中最重要的四种是MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。这些蛋白质成对发挥作用：MLH1与PMS2配对，MSH2与MSH6配对。如果一对蛋白质中的任何一个缺失或停止工作，该对蛋白质的修复系统就会失效。此时，DNA复制错误开始在癌细胞内积累。随着时间的推移，这些错误会在称为微卫星的DNA区域累积，微卫星是散布在基因组中的短重复序列。当微卫星积累到足够多的错误而变得不稳定时，这种肿瘤就被称为具有微卫星不稳定性。
错配修复（MMR）系统受损的前列腺癌称为错配修复缺陷型（dMMR），采用不同方法检测的同一肿瘤则被称为微卫星不稳定性高（MSI-H）。MMR系统功能正常的前列腺癌称为错配修复正常型（pMMR），也称为微卫星稳定型（MSS）。dMMR和MSI-H描述的是同一根本问题，pMMR和MSS也是如此；它们源于两种不同的检测方法，下文将对此进行解释。
前列腺癌中dMMR/MSI-H的发生率有多高？
错配修复缺陷在前列腺癌中并不常见。在所有前列腺癌中，仅约1%至3%为错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H），即肿瘤DNA修复系统崩溃的状态。晚期和转移性前列腺癌中，dMMR/MSI-H的比例略高，研究发现约3%至5%的病例存在dMMR/MSI-H。转移是指癌细胞已扩散到前列腺以外的其他身体部位，例如骨骼或淋巴结。
尽管这些比例很小，但前列腺癌的错配修复（MMR）检测仍然非常重要。dMMR/MSI-H 检测结果可以识别出一部分患者的治疗方案与绝大多数患者存在显著差异，而且它也可能是遗传性癌症综合征的首发征兆。某些特征会增加 dMMR 结果的可能性，例如肿瘤分级高以及异常的显微镜下表现，如导管样或其他非标准模式，但 dMMR 也可能出现在外观正常的的前列腺癌中。
为什么要进行这项测试？
进行前列腺癌 MMR 和 MSI 检测主要有两个原因。两者都与癌细胞内部 DNA 修复系统崩溃时发生的情况有关，这种状态被称为 MMR 缺陷 (dMMR) 或微卫星不稳定性高 (MSI-H)。
确定免疫疗法是否是一种可行的选择
当前列腺癌存在错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）时，会积累大量突变，即DNA序列的改变。这些突变会导致异常蛋白质出现在癌细胞表面，使癌细胞对免疫系统而言如同异物。免疫系统随后可以识别并攻击癌细胞，但这种攻击常常被称为免疫检查点的分子“刹车”所阻断。免疫检查点抑制剂（一种免疫疗法）的作用机制就是解除这些“刹车”，从而使免疫系统能够摧毁癌细胞。帕博利珠单抗（Keytruda）获批用于治疗任何dMMR/MSI-H且既往治疗后进展的实体瘤，包括前列腺癌。因此，dMMR/MSI-H检测结果提示了一种原本不会被考虑的前列腺癌治疗方案，因为免疫疗法对MMR功能正常的前列腺癌无效。
识别林奇综合征
错配修复缺陷（dMMR）检测结果可能是前列腺癌由林奇综合征引起的首要线索。林奇综合征是一种遗传性疾病，会增加罹患多种癌症的终生风险。识别林奇综合征不仅对患者自身的后续癌症监测至关重要，而且对可能携带相同遗传风险的生物学亲属也同样重要。鉴于这种遗传因素，前列腺癌患者的dMMR检测结果通常需要进行进一步检查，并转诊至遗传咨询师处，具体内容将在下文详述。
测试是如何进行的
检测错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）状态主要有两种方法，它们以不同的方式测量的是同一个潜在问题。两种方法的目的都是确定癌细胞的DNA修复系统是否完整（MMR功能正常）或受损（MMR功能缺陷）。
免疫组织化学 (IHC)
免疫组织化学(IHC) 使用称为抗体的特殊设计的蛋白质，对肿瘤组织薄切片中的四种错配修复 (MMR) 蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）进行染色。在显微镜下，病理学家可以观察癌细胞中每种蛋白的存在（保留）或缺失（丢失）。肿瘤周围的正常细胞作为内参，因为它们通常都会被染色。IHC 快速、经济且应用广泛。
通过PCR或下一代测序进行微卫星不稳定性（MSI）检测
基于PCR的微卫星不稳定性（MSI）检测直接测量肿瘤DNA中微卫星序列（前文所述的短重复DNA片段）的长度，并将其与同一患者的正常DNA进行比较。如果长度不同，则肿瘤被归类为微卫星不稳定性高（MSI-H）；如果长度相同，则肿瘤为微卫星稳定（MSS）。MSI状态也可以通过二代测序（NGS）进行评估，NGS是一种可以一次性读取大量肿瘤DNA的技术。在晚期前列腺癌中，NGS检测panel的应用日益广泛，MSI状态通常会与其他生物标志物结果（包括BRCA和其他DNA修复基因）一起自动计算。
免疫组化（IHC）和基于DNA的微卫星不稳定性（MSI）检测结果在大多数情况下一致。当两种方法结果不一致，或其中一种方法的结果不确定时，通常会采用另一种方法来确认结果。
结果如何报告
您的病理报告将使用两组术语之一来描述结果，具体取决于所使用的检测方法。两组术语都描述了癌细胞的DNA修复系统是否正常（功能良好）或受损（功能缺陷）。
如果进行了免疫组织化学（IHC）检测，报告会描述四种 MMR 蛋白中每一种的染色结果，然后给出总体结果：
- 麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种合格（pMMR）—— 肿瘤细胞中存在全部四种蛋白质（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）。DNA 修复系统完整。这与基于 DNA 的检测结果相符，即微卫星稳定型 (MSS)。
- 错配修复缺陷（dMMR）—— 肿瘤细胞中缺少一种或多种蛋白质。DNA修复系统功能异常。报告将具体说明缺失的是哪些蛋白质，例如“MSH2和MSH6缺失”。这对应于基于DNA的检测中的微卫星不稳定性高（MSI-H）。
如果进行了基于DNA的MSI检测（PCR或下一代测序），报告将结果描述为：
- MSS（微卫星稳定）— 肿瘤的微卫星序列稳定。这符合错配修复功能正常（pMMR）的条件。
- MSI-H（微卫星不稳定性-高）— 肿瘤的微卫星序列表现出显著的不稳定性。这对应于错配修复缺陷（dMMR）。
大多数报告使用其中一组术语，但也有一些报告同时包含两组术语。
结果意味着什么
麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种合格者 (pMMR) / 麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种成功者
绝大多数前列腺癌（约97%至99%）的结果都是如此。这意味着癌细胞的DNA修复系统功能正常。依赖错配修复（MMR）状态的免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗，预计对MMR功能正常的癌症无效，因此治疗方案需根据癌症的其他特征来制定，例如分级、分期以及其他生物标志物检测结果。虽然在极少数情况下不能完全排除林奇综合征的可能性，但pMMR结果也表明林奇综合征不太可能是导致该癌症的原因。
错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高
这种罕见的结果仅见于约1%至3%的前列腺癌，意味着癌细胞的DNA修复系统已经崩溃。dMMR/MSI-H结果主要有两个意义。首先，它提示这种癌症可能对免疫检查点抑制剂疗法有反应，而免疫检查点抑制剂疗法通常不用于治疗前列腺癌。其次，它提示可能患有林奇综合征（一种将在下一节中描述的遗传性疾病），通常需要进行进一步检查并转诊至遗传咨询师。病理报告将具体说明缺失哪些MMR蛋白，而这些蛋白的缺失模式是判断该缺陷是否为遗传性的首要线索。
哪些蛋白质会丢失，以及这为什么重要
当免疫组化结果显示 MMR 缺陷时，缺失蛋白质的模式可以提供有关病因的线索：
- MSH2 和 MSH6 同时缺失 — 日期 MSH2 如果MSH2或MSH6基因缺失，其伴侣基因MSH6通常也会缺失。这种模式与林奇综合征密切相关，应进行遗传咨询和生殖系检测。在前列腺癌中，错配修复缺陷（dMMR）与这种MSH2/MSH6模式的关联性比在结直肠癌中更为常见。
- 仅MSH6缺失—— MSH6 的孤立性缺失与林奇综合征的关联性比与非遗传原因的关联性更强，尽管它偶尔也会单独发生。
- 失去了 管理系统2 独自的 - 孤立性 PMS2 缺失与由遗传性 PMS2 基因改变引起的林奇综合征有关，尽管它也可能以非遗传的方式发生。
- MLH1 和 PMS2 同时缺失 — 当MLH1基因缺失时，其伴侣基因PMS2通常也会缺失。在结直肠癌和子宫内膜癌中，这种模式大多为非遗传性，但在前列腺癌中，非遗传性病因尚不明确，因此通常仍建议进行生殖系检测。
林奇综合征：它是什么以及为什么重要
林奇综合征，也称为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），是一种遗传性疾病，由错配修复（MMR）基因（最常见的是MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的种系突变引起。种系突变是指从受孕时就存在的DNA发生改变，这种改变存在于人体所有细胞中，包括可以遗传给子女的细胞。林奇综合征患者一生中罹患多种癌症的风险升高，最常见的是结直肠癌和子宫内膜癌，其他风险还包括胃癌、卵巢癌、泌尿系统癌症和其他癌症。
林奇综合征与前列腺癌之间的关联目前已得到广泛认可。与普通人群相比，林奇综合征患者罹患前列腺癌的风险略有增加，且林奇综合征患者罹患的前列腺癌更常表现为错配修复缺陷型（dMMR）。当确诊前列腺癌为dMMR，且蛋白质丢失模式提示可能存在遗传因素时，建议进行生殖系检测。生殖系检测是一种血液或唾液检测，用于查找错配修复基因的遗传突变。
林奇综合征的诊断对你意味着什么
如果生殖细胞检测确诊林奇综合征，这一信息将影响您后续的治疗方案，而不仅仅局限于前列腺癌本身。您的医疗团队将与您讨论加强监测方案，以便及早发现任何与林奇综合征相关的癌症，其中可能包括结肠镜检查和其他筛查。此外，您还将了解与该疾病相关的其他癌症类型。
这对你的家庭意味着什么
确诊林奇综合征患者的每个亲生子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的遗传突变。一旦确定了遗传突变，对所有亲属进行检测的过程称为级联检测。检测结果呈阳性的亲属可以更早、更频繁地接受林奇综合征相关癌症的筛查，从而显著降低罹患晚期癌症的风险。遗传咨询师可以帮助协调这一过程，并指导与家庭成员的沟通。重要的是要明白，林奇综合征会增加患癌风险，但并不意味着一定会患癌；许多林奇综合征患者只要接受适当的筛查，就能健康长寿。
dMMR/MSI-H在前列腺癌治疗中的意义
对于少数 MMR 缺陷型 (dMMR) 或微卫星不稳定性高型 (MSI-H) 前列腺癌，该结果可能会改变可用的治疗方案，尤其是在晚期疾病中。
帕博利珠单抗（Keytruda）是一种免疫检查点抑制剂，获批用于治疗任何不可切除或转移性实体瘤，这些肿瘤具有错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）特征，且在既往治疗后出现进展。这种获批方式被称为“肿瘤无关性”批准，意味着患者的适应症取决于生物标志物检测结果，而非癌症的起始部位。因此，对于已对标准治疗产生耐药性的转移性前列腺癌患者而言，dMMR/MSI-H 检测结果为其开启了免疫疗法的大门，而这种疗法并不适用于错配修复功能正常的（MMR-proficiency）前列腺癌。不同研究报告的帕博利珠单抗治疗 dMMR/MSI-H 前列腺癌的缓解率各不相同，但均表明，相当一部分此类患者能够从中获益，且部分缓解具有持久性。
MMR状态是晚期前列腺癌分子特征分析的一部分。许多患者还会接受BRCA1、BRCA2和其他DNA修复基因的检测，这有助于确定他们是否适合接受不同的靶向治疗。您的肿瘤科医生会在讨论治疗方案时综合考虑所有检测结果。对于dMMR/MSI-H型前列腺癌，免疫疗法在晚期或转移性前列腺癌中最为有效；其在早期前列腺癌中的作用仍在研究中。
接下来发生什么
MMR/MSI 结果之后的步骤取决于癌症是 MMR 功能正常还是 MMR 功能缺陷。
- 如果结果是 pMMR/MSS， 癌症的DNA修复系统完整。通常不建议采用基于错配修复（MMR）的免疫疗法，治疗方案的制定将根据癌症的分级、分期和其他特征，包括其他生物标志物检测的结果而定。
- 如果结果是 dMMR/MSI-H， 癌症的DNA修复系统已损坏。医疗团队可能会安排其他检查以明确病因，如果癌症已发展到晚期或发生转移，则可能会讨论使用免疫检查点抑制剂进行免疫疗法作为治疗方案。通常还会安排患者转诊至遗传咨询师处，以评估是否患有林奇综合征。
- 如果生殖细胞检测确诊为林奇综合征， 您将与遗传咨询团队联系，以获得有关您自身持续癌症监测的指导，并帮助安排生物学亲属的检测。
如果您正在等待结果，或者已经收到结果但还不完全理解，完全可以请您的肿瘤科医生或病理学家解释发现了什么以及这对您的病情意味着什么。
问你的医生的问题
- 我的前列腺癌是否接受过 MMR 或 MSI 状态检测？结果如何？
- 如果我的癌症是 MMR 缺陷型，那么缺少哪些蛋白质？这种模式提示了什么病因？
- 我的 MMR/MSI 检测结果是否使我适合接受免疫疗法？如果适合，则应在疾病的哪个阶段进行免疫疗法？
- 我的肿瘤是通过免疫组织化学检测、基于 DNA 的 MSI 检测，还是两者都做了检测？
- 我是否应该被转诊给遗传咨询师进行林奇综合征的评估？
- 如果确诊为林奇综合征，我还需要接受哪些癌症筛查？
- 我的家人是否应该接受林奇综合征的检查？
- 我的癌症是否也检测了 BRCA 或其他 DNA 修复基因的改变？这些结果与我的 MMR 结果是否吻合？
- 根据我的MMR/MSI检测结果，我应该了解哪些临床试验？
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