儿童急性髓系白血病：解读您的病理报告

急性髓系白血病是一种起源于骨髓的癌症，骨髓是骨骼内部制造血细胞的软组织。未成熟的血细胞，称为原始细胞，会迅速增殖，但无法发育为功能正常的红细胞、白细胞和血小板。随着原始细胞的不断积累，骨髓无法再产生足够的正常细胞，从而导致贫血、感染和出血。

急性髓系白血病约占儿童白血病的15%至20%，儿童和成人的病情有所不同。基因改变不同，风险分组定义也不同，预后也更好。本文专为患有此病的儿童的父母和照护者而写。患有急性髓系白血病的成年人应阅读我们另一篇文章《成人急性髓系白血病》，因为其中描述的数据和治疗方法不适用于儿童。

儿童急性髓系白血病是由什么原因引起的？

儿童急性髓系白血病是由于骨髓中正在发育的造血细胞发生基因改变而引起的。这些改变会影响正常控制血细胞生长和成熟的基因。大多数儿童的这些改变是后天获得的，而非遗传性的。它们只出现在特定细胞群中，而不是像正常情况下那样从出生起就存在于全身所有细胞中。

许多导致儿童急性髓系白血病的基因改变是融合，即两个基因结合在一起。对新生儿血斑样本的研究表明，其中一些融合在出生时就已经存在，甚至在出现任何症状的数年前就已经存在。它们产生于正常发育过程中细胞的快速分裂，与饮食、活动、感染或家庭环境因素无关。

少数病例有明确的病因。这些病因包括曾因其他癌症接受过化疗或放疗、影响骨髓的遗传性疾病，以及既往的骨髓衰竭性疾病或骨髓增生异常综合征。唐氏综合征患者患有其特有的骨髓增生异常综合征，将在下文单独章节中进行描述。

儿童和成人的急性髓系白血病有何不同？

儿童和成人的急性髓系白血病名称相同，定义也基本一致，诊断方法也大同小异。除此之外，两者在其他方面存在差异，因此，针对成人撰写的生存率数据和治疗方案描述可能对儿童产生误导。

• 不同的基因变化。 儿童白血病通常由融合基因驱动。在成人白血病中占主导地位的突变，例如TP53、ASXL1和DNMT3A，在儿童中并不常见，而儿童中发现的几种融合基因在成人中也极为罕见。
• 一种独特的唐氏综合征相关形式。 与唐氏综合征相关的髓系白血病本质上是一种儿童疾病，没有成人对应疾病。
• 不同的风险体系。 儿童根据儿童肿瘤协作组制定的标准被划分到不同的风险组。成人文章中引用的欧洲白血病网系统不适用于儿童。
• 没有低强度通路。 成人治疗方案通常取决于患者能否耐受高强度化疗。儿童接受高强度治疗，但用于老年人的药物组合并不适用于儿科治疗。
• 检查神经系统。 在儿童中，白血病细胞更容易进入大脑和脊髓周围的液体中，因此医生会检查这种液体的样本，并向其中进行治疗。
• 遗传倾向更为重要。 对儿童进行DNA检测的频率远高于对成年人进行检测的频率。
• 更好的结果。 确诊五年后，约有三分之二的儿童仍然存活，而成年人的存活率则要低得多。

儿童急性髓系白血病有哪些症状？

儿童急性髓系白血病的症状源于正常血细胞的缺乏，通常会在几天到几周内逐渐出现。许多病例最初会被误诊为病毒感染，这种情况很常见，并不意味着漏诊了什么。

• 疲倦和面色苍白。 低红细胞计数会导致这种情况。孩子活动时可能会气短，或者异常嗜睡。
• 瘀伤和出血。 血小板计数低会导致以下症状：皮肤上出现不寻常部位的瘀伤、流鼻血、牙龈出血或针尖大小的红点。
• 发烧和感染。 由于白细胞数量不足。反复感染或难以清除的感染。
• 骨或关节疼痛。 由于白血病细胞挤占骨髓空间，幼童可能会跛行或拒绝行走，而不是描述疼痛。
• 牙龈肿胀或皮肤出现肿块。 儿童比成人更常见，并且在某些亚型中可见。
• 身体其他部位有肿块。 白血病细胞有时会形成称为血小板的实性肿块。 髓系肉瘤有时在眼睛周围。

如何作出诊断？

儿童急性髓系白血病的诊断主要依靠血液和骨髓检查。血常规通常显示红细胞或血小板计数偏低，血涂片中可能可见原始细胞。确诊需进行骨髓活检和穿刺，即从髋骨抽取少量骨髓样本。儿童通常在全身麻醉下进行此项检查，而非像大多数成人那样在局部麻醉下保持清醒。

病理学家会计数骨髓中原始细胞的比例。当原始细胞占细胞总数的20%或以上时，通常诊断为急性髓系白血病，但如果发现明确的基因突变，则不受此阈值限制。随后，流式细胞术会检测数千个细胞表面的蛋白质，从而确认原始细胞为髓系细胞，并将此诊断与急性淋巴细胞白血病区分开来。

对于儿童而言，基因检测比细胞形态学检查更为重要。核型分析检查染色体，FISH和PCR检测特定变化，而新一代测序则可同时读取多个基因。测序在此至关重要，因为某些儿童时期的融合基因在核型分析中无法显现。一项大型研究发现，约十分之一染色体外观正常的儿童携带高风险融合基因。

还要检查脑和脊髓周围的液体样本，因为白血病细胞在儿童中比在成人中更容易到达那里。

儿童急性髓系白血病有哪些亚型？

儿童急性髓系白血病根据白血病细胞的基因改变分为不同的亚型。亚型会在病理报告或单独的基因检测报告中注明，它是决定风险分组的两个因素之一。

• KMT2A 重排。 约占儿童病例的 20% 至 25%，以及 1 岁以下婴儿病例的一半左右。KMT2A 基因与许多不同的伴侣基因之一结合，而哪个伴侣基因参与其中会极大地改变预后。
• 核心结合因子白血病。 涵盖 RUNX1::RUNX1T1 和 CBFB::MYH11 两种基因突变，这两种突变合计约占儿童病例的四分之一，高于成人病例的比例。这两种突变对化疗反应良好，属于预后良好的类型。
• 伴有PML::RARA的急性早幼粒细胞白血病。 约占5%至10%。与其他亚型相比，它的治疗方法不同，并且由于严重的出血问题需要紧急治疗，但现在它是最容易治愈的白血病之一。
• NUP98 重排。 约10%的儿童病例中存在这种基因突变，成人病例则较为罕见。NUP98::NSD1和NUP98::KDM5A是最常见的致病基因组合，两者均可使白血病归为高危组。
• CBFA2T3::GLIS2。 常见于婴幼儿，通常具有巨核细胞增多症的特征。核型分析无法显示，只能通过测序发现，且风险极高。
• NPM1 或 CEBPA 基因突变。 这两种情况在儿童中的发生率均低于十分之一，远低于成人。这两项发现都是利好消息。
• FLT3 内部串联重复。 约占15%。是否会增加风险取决于其含量以及伴随的其他变化。
• 7号染色体或5号染色体部分缺失。 高风险，这一发现通常会促使人们进行遗传性疾病检测。

流式细胞术有时会识别出一种被称为RAM表型的表面蛋白模式。即使没有发现相应的基因改变，这种模式本身也被视为高风险。

与唐氏综合征相关的髓系白血病

唐氏综合征患儿在5岁前罹患急性髓系白血病的风险远高于其他儿童。他们所患的这种疾病是一种独立的疾病，具有其独特的生物学特征和治疗方法。该病由GATA1基因突变引起，并伴有21号染色体多一条拷贝。白血病细胞通常为巨核细胞，这意味着它们类似于产生血小板的细胞。

它通常有一个前兆。大约十分之一的唐氏综合征新生儿会出现短暂性异常髓系造血，即在出生后的最初几周内血液中出现原始细胞。大多数婴儿的这种症状会在大约三个月内自行消退，无需治疗。其中20%至30%的婴儿后来会发展为唐氏综合征髓系白血病，通常发生在3个月至4岁之间。这就是为什么在短暂性异常髓系造血消退后需要进行血细胞计数检查的原因。

这种白血病有两个显著特点。它对化疗异常敏感，而唐氏综合征患儿服用化疗药物后更容易出现副作用。因此，治疗方案需要降低化疗剂量，且疗效在所有急性白血病中名列前茅。5岁左右后罹患急性髓系白血病的唐氏综合征患儿通常患有常规型白血病，不携带GATA1基因突变。他们的治疗方法与其他患儿相同。

可测量的残余疾病和风险组

第一轮化疗后，医生会再次检测骨髓，以寻找残留的少量白血病细胞。这被称为可测量残留病灶（MRD），流式细胞术可以检测到远低于显微镜下可见水平的MRD。通常情况下，低于0.1%的结果会被报告为MRD阴性。

微小残留病灶（MRD）是决定儿童风险分组的两大因素之一（另一个是基因亚型），而且它有时甚至会凌驾于基因之上。如果一个白血病患儿携带有利的基因突变，但在第一轮治疗后仍能检测到癌细胞，则会被归入高风险组，接受更积极的治疗。而如果一个患儿携带令人担忧的基因突变，但骨髓完全清除，则其治疗强度可能低于仅根据基因分型所建议的强度。

儿童急性髓系白血病的风险分组通常分为低危、中危或中等危以及高危。风险分组决定了化疗的疗程数以及是否建议在首次缓解期进行干细胞移植。治疗团队会在基因检测结果和首次微小残留病灶（MRD）检测结果都出来后进行分组，因此可能不会出现在初始病理报告中。

我孩子的白血病会不会是遗传性疾病？

虽然比例不高，但仍有相当一部分急性髓系白血病患儿携带遗传性基因突变，这种突变会增加患白血病的风险。根据检测的全面程度，估计比例约为4%至15%。这种检测针对的是孩子出生时就拥有的DNA，存在于每个细胞中，这与针对白血病细胞本身进行的检测有所不同。

涉及的基因包括GATA2、RUNX1、CEBPA、ETV6和ANKRD26，以及导致范可尼贫血、严重先天性中性粒细胞减少症和染色体末端疾病的基因。提示需要进行基因检测的情况包括7号染色体缺失、白血病出现前血细胞计数偏低或出现异常感染。其他提示还包括同一儿童罹患多种癌症，以及家族中存在血液疾病或癌症的遗传模式。

这不仅仅关乎家庭。如果计划进行干细胞移植，并且考虑由兄弟姐妹作为供体，那么这位兄弟姐妹也需要接受相同的遗传变异检测。携带该变异的供体将无法使用。您可以在我们的文章《什么是遗传性癌症综合征？ 》中了解更多信息。

预后是什么？

过去三十年来，儿童急性髓系白血病的预后已显著改善。确诊五年后，约有65%至70%的患儿存活。由于部分复发患儿可通过包括移植在内的进一步治疗治愈，因此从未复发的患儿比例较低，约为50%至60%。

平均值掩盖了很大的差异，风险群体对每个孩子来说都很重要。

• 急性早幼粒细胞白血病。 最有利的亚型，超过 90% 的儿童使用非传统意义上的化疗药物即可治愈。
• 唐氏综合征髓系白血病。 此外，也是最有利的治疗方法之一，约有 90% 的儿童通过减少剂量治疗得到治愈。
• 低风险疾病。 包括核心结合因子白血病和第一轮治疗后骨髓清除的儿童。大约五分之四的患者五年后仍然存活。
• 标准风险或中等风险。 长期存活率约为 60% 至 65%。
• 高危疾病。 包括NUP98融合基因、CBFA2T3::GLIS2融合基因、7号染色体缺失以及一轮治疗后未清除的白血病。五年生存率低于50%，目前大多数研究都集中在这一群体。

大约十分之三的儿童会复发，其中大多数发生在最初两年内。这些数据来自多年来接受治疗的大量儿童群体，并不能预测单个儿童的病情发展。肿瘤科团队可以根据您孩子的肿瘤亚型、微小残留病灶（MRD）检测结果和风险分组提供相应的预测数据。

诊断后会发生什么？

儿童急性髓系白血病的治疗通常很快开始，一般在几天内即可启动，并在儿童癌症中心进行。北美和欧洲的大多数儿童都按照合作研究小组制定的方案进行治疗，这已成为儿科肿瘤学的标准治疗方案，而非实验性治疗方案。

治疗方案主要包括四到五个疗程的强化化疗，通常联合使用阿糖胞苷和蒽环类药物。如果白血病细胞携带CD33蛋白（大多数白血病细胞都携带），则会加用一种名为吉妥珠单抗的抗体药物。化疗药物也会直接注入脑脊液和脊髓液中。急性早幼粒细胞白血病是个例外，主要采用全反式维甲酸和三氧化二砷治疗。

每个疗程结束后，患者都需要住院数周以恢复血细胞计数，因此整个疗程通常需要五到六个月。对于高危患者，建议在首次缓解期进行干细胞移植；对于中等风险患者，则需根据个体情况考虑。治疗结束后，需要进行多年的随访，尤其要关注心脏状况（因为使用了蒽环类药物）、生长发育、生育能力和听力。

问你的医生的问题

• 我孩子的白血病发现了什么基因改变？它属于哪种亚型？
• 所有基因检测是否都已完成，包括核型分析无法发现的基因改变的测序？
• 我的孩子属于哪个风险组？决定因素是什么？
• 第一轮化疗后 MRD 结果如何？
• 在脑脊液中是否发现了白血病细胞？
• 我的孩子患有唐氏综合征相关性白血病吗？这会影响用药剂量吗？
• 我的孩子是否应该接受遗传性疾病检测，以确定他是否更容易患上白血病？
• 如果考虑进行器官移植，兄弟姐妹在被用作捐献者之前是否会接受检测？
• 计划进行多少轮化疗？治疗需要多长时间？
• 首次缓解期是否建议进行干细胞移植？为什么？
• 治疗是按照合作组方案还是临床试验进行的？
• 对于这一特定风险群体中的儿童，预期会出现哪些结果？
• 需要进行哪些长期随访，特别是对心脏和生育能力方面？

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