作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 16 日
结外NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见且侵袭性强的免疫系统癌症。它起源于结外或结外。 自然杀伤 (NK) 细胞 or T细胞 —两种密切相关的白细胞，它们通常能够识别并摧毁受感染或异常的细胞。“结外”一词意味着淋巴瘤通常起源于结外。 淋巴结最常见于鼻腔及其周围组织，但也可能发生于身体的许多其他部位。几乎所有病例都是由……驱动的。 爱泼斯坦巴尔病毒（EBV） ——一种非常常见的病毒，通常不会造成永久性伤害，但在极少数情况下，它可能导致NK细胞或T细胞癌变。本文将帮助您理解病理报告中的各项发现，解释每个术语的含义，以及它们对您的治疗有何重要意义。
结外 NK/T 细胞淋巴瘤有哪些症状？
淋巴瘤的症状取决于其在体内发生的部位。最常见的类型是鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤，这种淋巴瘤起源于鼻腔或其周围结构（鼻咽、腭或上呼吸道）。早期症状通常类似于持续性鼻窦感染：鼻塞、鼻出血、鼻后滴漏以及经常规治疗无效的阻塞感。随着淋巴瘤的生长，它会破坏周围的骨骼和软组织，导致面部肿胀、腭部（口腔顶部）破坏、面部感觉丧失，或鼻腔或口腔内出现可见的溃疡。这种局部破坏性病变在历史上被称为“致命性中线肉芽肿”，但现在人们普遍认为该术语指的是这种淋巴瘤，而不是一种独立的疾病。
当淋巴瘤发生于其他部位（称为鼻外淋巴瘤）时，症状取决于病变部位。皮肤受累可表现为肿块、结节或溃疡。胃肠道受累可引起腹痛、恶心、腹泻或出血。睾丸、眼眶或四肢软组织受累会在这些部位产生占位效应。
发热、盗汗和显著体重下降等一般症状（统称为B症状）在疾病晚期较为常见。少数患者会发展为一种名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的严重并发症，该病会导致免疫系统过度激活，引起高热、血细胞计数降低和器官功能障碍，需要紧急识别和治疗。
结外 NK/T 细胞淋巴瘤的病因是什么？
这种疾病是由……驱动的 爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）几乎所有淋巴瘤病例中，淋巴瘤细胞内都存在EB病毒。EB病毒是一种极其常见的病毒——大多数人在儿童期或成年早期感染，通常会引起单核细胞增多症（“单核细胞增多症”），然后终生潜伏在B细胞中。绝大多数感染者不会出现长期问题。然而，在极少数情况下，EB病毒会感染NK细胞或T细胞而非B细胞，并在这些细胞内激活某些基因，促使细胞异常存活和增殖，从而导致淋巴瘤的发生。目前尚不完全清楚为什么这种情况会发生在某些人身上而另一些人身上，但遗传因素和免疫系统差异被认为可能起一定作用。
结外NK/T细胞淋巴瘤在某些地区人群中更为常见——在东亚（中国、日本、韩国）和部分拉丁美洲地区，其淋巴瘤的比例远高于北美或欧洲。这种地域分布差异反映了这些人群中流行的EB病毒株以及遗传易感性的差异。在包括加拿大和美国在内的西方国家，该病虽然罕见，但各种背景的人群均有病例报告。目前尚未发现任何特定的环境或生活方式风险因素（例如吸烟、饮食或化学物质暴露）是其确切病因。免疫系统减弱（例如HIV感染、器官移植或先天性免疫缺陷）会增加EB病毒相关淋巴瘤的总体风险。
如何作出诊断？
结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断需要显微镜下进行组织检查。 活检 活检样本取自受累区域——最常见的是鼻腔，但也可能取自皮肤、胃肠道或其他受累部位，具体取决于淋巴瘤的位置。充分的活检至关重要，因为这种淋巴瘤的特征是会导致广泛的组织坏死和溃疡。浅表或小样本活检通常只包含坏死组织，而没有存活的淋巴瘤细胞，因此无法诊断。如果初次活检无法确诊，通常需要对更深层或外周的存活组织进行重复活检。
此 病理学家 在显微镜下检查组织，然后进行 免疫组化 免疫组化（IHC）——一种检测特定蛋白质的测试 细胞——以及 原位杂交 对于 EBER（EBV编码的RNA分子）以确认淋巴瘤细胞中EBV感染。 流式细胞术 如有新鲜组织样本，也可进行相关检测。T细胞受体基因重排的分子检测有助于确认淋巴瘤是否起源于T细胞。综合这些检测结果，可以确诊结外NK/T细胞淋巴瘤，并将其与其他外观相似的淋巴瘤（尤其是其他T细胞和NK细胞淋巴瘤）以及可能在鼻腔内表现类似淋巴瘤的炎症或感染性疾病区分开来。
一旦确诊，分期评估包括全身 PET/CT 成像、血液检查（包括全血细胞计数、LDH 和血液中 EBV DNA 水平）以及骨髓活检以检查骨髓是否受累。
结外NK/T细胞淋巴瘤在显微镜下是什么样子的？
显微镜下观察到的淋巴瘤具有几个特征，这些特征结合起来有助于识别这种淋巴瘤——尽管将这些特征与 IHC 和 EBER 检测相结合对于确诊至关重要。
淋巴瘤细胞大小差异很大。大多数病例包含大小不一的细胞，细胞核形状不规则，胞质淡染或透明。与其他一些淋巴瘤（其中所有恶性细胞形态相似）不同，结外NK/T细胞淋巴瘤的细胞大小呈现多样性，这在初期可能令人困惑。这些细胞频繁分裂，病理学家通常会观察到大量的有丝分裂象（细胞分裂过程中的图像）。
其中最独特且最具诊断意义的特征之一是 血管侵犯 淋巴瘤细胞具有侵入血管壁并在血管内生长的倾向。这种行为会切断周围组织的血液供应，导致广泛的损伤。 坏疽 （组织死亡）。临床上（表现为溃疡和组织破坏）以及显微镜下可见的大片坏死区域，均可直接由这种血管侵袭模式解释。在活检组织中，病理学家会特别寻找血管壁内的淋巴瘤细胞，将其作为关键的诊断线索。
背景组织中含有混合性炎症浸润——外观正常的微小细胞。 淋巴细胞, 浆细胞, 组织细胞和 嗜酸性粒细胞 ——这会使组织看起来更像是感染或炎症，而不是癌症，尤其是在小样本或表浅活检中。这种反应性背景会掩盖恶性细胞，这也是充分的组织取样如此重要的原因之一。
表面上皮（鼻腔、皮肤或胃肠道的内衬层）可能显示 溃疡 以及一些表面上与鳞状细胞癌相似的继发性反应性改变。病理学家接受过专门训练，能够透过这些反应性表面改变来识别其下方的淋巴瘤细胞。
免疫组织化学和EBER检测
免疫组化 免疫组化（IHC）对于确诊和表征淋巴瘤细胞至关重要。结外NK/T细胞淋巴瘤的蛋白质谱描述如下。
- CD2——阳性。 CD2是一种在NK细胞和T细胞表面均表达的蛋白。它的存在证实了淋巴瘤的免疫细胞来源，但其本身并不能区分NK细胞和T细胞谱系。
- CD3 — 在细胞质中呈阳性；在细胞表面呈阴性或缺失。 这是该疾病中最重要且有时也最容易混淆的免疫组化（IHC）结果之一。CD3是一种蛋白质复合物，通常表达于T细胞表面。在NK细胞中，CD3的一个组成部分存在于细胞内（胞质），但不表达于细胞表面。大多数结外NK/T细胞淋巴瘤表现为胞质CD3阳性——这意味着染色在细胞内呈阳性，但在细胞膜上呈阴性。您的病理报告可能会将其描述为“CD3胞质阳性”，或者指出免疫组化CD3呈阳性，但流式细胞术检测CD3呈阴性，因为流式细胞术仅检测表面蛋白。这种模式支持大多数病例的NK细胞起源。
- CD56 — 阳性 大多数情况下，CD56是NK细胞最可靠的标志物，在约80-90%的结外NK/T细胞淋巴瘤中呈阳性。其表达可确诊NK细胞或NK样细胞谱系。部分病例缺乏CD56表达，通常来源于细胞毒性T细胞而非NK细胞，这些病例可通过其他标志物进行鉴定。
- TIA1 和颗粒酶 B — 阳性。 这些是细胞毒性颗粒蛋白——NK细胞和细胞毒性T细胞用来杀伤受感染或异常细胞的分子武器。它们在淋巴瘤细胞中的表达反映了淋巴瘤起源细胞的细胞毒性（杀伤细胞）特性，是重要的诊断特征。您的报告可能会将这些蛋白描述为细胞毒性分化的标志物。
- CD5、CD4、CD8——可变。 有些病例会表达这些T细胞标志物，特别是那些来源于细胞毒性T细胞而非NK细胞的病例。这些标志物的存在与否有助于病理学家判断淋巴瘤是起源于NK细胞还是T细胞，但目前这种区分并不影响治疗方案。
- CD20、CD79a——阴性。 这些 B 细胞标志物缺失，证实该淋巴瘤并非起源于 B 细胞。
- 基-67 - 高的， 通常为 40-80% 或更高，反映了这种淋巴瘤的侵袭性和快速增殖特性。
EBER 检测
EBER原位杂交是一种检测方法 埃伯 ——EB病毒感染细胞内产生的小RNA分子——通过将标记探针应用于组织切片进行检测。EBER阳性结果表明淋巴瘤细胞内存在EB病毒。几乎所有结外NK/T细胞淋巴瘤病例中淋巴瘤细胞均呈EBER阳性，这是重要的诊断标准之一。EBER阴性结果将严重质疑该诊断，并促使病理学家重新考虑其他类型的淋巴瘤。
除了对活检组织进行EBER检测外，在诊断和治疗期间，通常会常规检测血液中的EBV DNA水平（通过称为血浆EBV DNA检测的血液检查，采用PCR技术进行测量）。诊断时血液中EBV DNA水平升高与预后不良相关，而治疗期间EBV DNA水平下降则被用作治疗反应的标志。治疗后EBV DNA水平升高可能是复发的早期征兆，有时甚至在临床或影像学表现出现前数周即可发现。
分期
结外NK/T细胞淋巴瘤的分期采用Ann Arbor/Lugano分期系统，但该系统最初是为淋巴结淋巴瘤设计的，不太适用于这种主要发生于结外的疾病。分期主要依据PET/CT成像、骨髓活检，部分病例还需进行脑脊液检查。
- 第一阶段—— 淋巴瘤局限于单个结外部位（例如，仅鼻腔），未累及区域淋巴结。
- 第二阶段—— 淋巴瘤累及一个结外部位，并伴有区域淋巴结受累，或扩散至原发部位以外的邻近结构（如鼻咽或腭）。
- 第三阶段—— 膈肌两侧的淋巴结区域均受到影响。
- 第四阶段—— 淋巴瘤已扩散至一个或多个远处结外器官，如骨髓、肝脏、肺或皮肤，或已发生广泛播散。
大多数鼻型EB病毒感染患者就诊时处于疾病早期（I期或II期），预后明显优于晚期患者。鼻外型EB病毒感染患者就诊时往往已处于疾病晚期。诊断时血液中EB病毒DNA水平与临床分期一起被纳入多种预后评分系统。
预后是什么？
结外NK/T细胞淋巴瘤的预后因分期、部位和治疗方法而异。对于采用同步放化疗治疗的局限期鼻型疾病（I-II期），现代方案可使五年总生存率达到60-80%。对于晚期疾病，采用标准治疗的五年生存率较低，约为20-40%，但随着新方案的研发，预后仍在不断改善。
针对这种疾病专门开发的预后评分系统——包括PINK评分（自然杀伤细胞淋巴瘤预后指数）及其更新版本PINK-E（纳入了EB病毒DNA水平）——将患者分为低危、中危和高危组。PINK-E评分基于年龄、分期、疾病部位和血液中EB病毒DNA水平。低危患者的五年总生存率约为80%，而高危患者接受标准治疗后的五年生存率约为25%至30%。您的医疗团队将计算您的PINK评分或PINK-E评分，以指导治疗决策并提供更个性化的预后评估。
预后不良的关键因素包括：疾病分期晚期、诊断时血液中EBV DNA水平高、原发部位位于鼻外（非鼻部表现的预后往往更差）、LDH升高以及骨髓或多发性结外部位受累。对初始治疗的反应——通过PET/CT和EBV DNA水平评估——是长期预后最强的预测指标之一。
诊断后会发生什么？
由于结外NK/T细胞淋巴瘤具有侵袭性，需要及时治疗，因此通常在确诊后一到两周内开始治疗。大多数患者会被转诊至具有T细胞和NK细胞淋巴瘤治疗经验的血液科医生或淋巴瘤肿瘤科医生处。
治疗方案制定中一个至关重要的方面是，结外NK/T细胞淋巴瘤对以CHOP为基础的标准化疗方案（大多数B细胞淋巴瘤的常用方案）具有耐药性，部分原因是淋巴瘤细胞过度表达一种名为P-糖蛋白的蛋白质，该蛋白质会将许多标准化疗药物泵出细胞，使其无法发挥作用。因此，针对这种疾病的治疗方案会特意避免使用CHOP方案，而是使用不受这种耐药机制影响的药物。
对于 局限期鼻型疾病（I-II期）同步放化疗——即鼻部放射治疗联合以天冬酰胺酶为基础的化疗——是目前标准的治疗方案。天冬酰胺酶是一种能够消耗天冬酰胺的酶，天冬酰胺是淋巴瘤细胞依赖但自身无法合成的氨基酸。鼻部放射治疗的剂量通常为50 Gy或更高，与化疗同时进行。这种方法在局限期淋巴瘤患者中可达到70%至85%的完全缓解率。
对于 晚期疾病或复发/难治性疾病目前常用的方案包括基于天冬酰胺酶的联合治疗方案。最成熟的方案包括 微笑 （类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷） P-GEMOX （培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂），以及这些方案的改良版本。据报道，这些方案对既往未接受治疗的晚期疾病的有效率达 60%～80%。对于经强化化疗达到完全缓解的患者，符合条件的患者可考虑进行自体或异基因造血干细胞移植巩固治疗。
免疫检查点抑制剂——一种阻断PD-1/PD-L1通路并帮助免疫系统识别和攻击淋巴瘤细胞的药物——在复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗中展现出越来越大的潜力。帕博利珠单抗和信迪利单抗均已显示出对该疾病的疗效。在整个治疗和随访过程中，需监测血液中的EBV DNA水平，将其作为疾病活动性和早期复发检测的敏感指标。
问你的医生的问题
- 我的活检样本是否进行了 EBER 检测？结果是否呈阳性？
- 我的活检样本中是否含有足够的活性组织，还是需要再次活检？
- 我的淋巴瘤处于哪个阶段？原发部位是鼻内还是鼻外？
- 我的血液中 EBV DNA 水平是多少？这能说明我的预后如何？
- 我的PINK或PINK-E风险评分是多少？
- 您推荐的治疗方案是什么？它与其他淋巴瘤常用的标准 CHOP 化疗方案有何不同？
- 我是否需要接受放射治疗？如果需要，治疗部位是哪里？
- 您将如何监测我对治疗的反应——通过 PET/CT、EBV DNA 水平，还是两者都用？
- 我的治疗方案中是否考虑了干细胞移植？
- 治疗期间出现哪些症状需要我立即与您联系？
- 如果淋巴瘤对初始治疗没有反应或治疗后复发，有哪些治疗方案？
- 是否有适合我所在分期和风险组的临床试验？
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