Mutazioni del gene EGFR nel tumore del polmone

di Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 Marzo 2026

L'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) è una proteina presente sulla superficie delle cellule che agisce come un interruttore, attivando segnali che inducono la cellula a crescere e dividersi. Nei tessuti normali, l'EGFR si attiva e disattiva in modo controllato. In alcuni tumori polmonari, un mutazione nella EGFR Il gene blocca permanentemente l'interruttore in posizione "acceso", favorendo una crescita incontrollata delle cellule tumorali. Queste mutazioni dell'EGFR si riscontrano in circa il 10-15% dei tumori polmonari nei pazienti nordamericani ed europei e fino al 40-50% nei pazienti dell'Asia orientale. L'importanza di identificare una mutazione dell'EGFR non può essere sottovalutata: essa predice una risposta significativa a una classe di farmaci orali mirati chiamati inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR (TKI), che sono molto più efficaci – e generalmente meglio tollerati – della sola chemioterapia nel tumore polmonare con mutazione dell'EGFR. Il test per le mutazioni dell'EGFR è ora parte integrante della valutazione iniziale per tutti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.

Cosa cerca il test

Migliori EGFR Il gene codifica la proteina EGFR, che si trova sulla superficie delle cellule e riceve segnali di crescita dall'ambiente circostante. Quando arrivano i segnali di crescita, l'EGFR attiva una cascata di segnalazione interna che induce la cellula a dividersi. Nelle cellule normali, questo processo è strettamente regolato. Nei tumori polmonari con mutazione dell'EGFR, le alterazioni genetiche mantengono la proteina EGFR costantemente attiva, anche in assenza di segnali di crescita, alimentando una crescita tumorale inarrestabile.

Nel carcinoma polmonare sono stati identificati diversi tipi di mutazioni del gene EGFR. Non tutte sono equivalenti: alcune predicono un'ottima risposta ai farmaci mirati all'EGFR, altre la resistenza, e altre ancora rientrano in categorie intermedie o incerte. Le mutazioni più importanti da comprendere sono:

Delezioni dell'esone 19. La mutazione di sensibilizzazione dell'EGFR più comune rappresenta circa il 45% di tutte le mutazioni dell'EGFR nel tumore del polmone. Un piccolo segmento di DNA viene eliminato dall'esone 19 del gene, alterando la forma della proteina e rendendola iperattiva ed estremamente sensibile ai farmaci inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR (EGFR TKI). I pazienti con delezione dell'esone 19 in genere rispondono molto bene alla terapia mirata all'EGFR.
Sostituzione L858R dell'esone 21. La seconda mutazione sensibilizzante più comune rappresenta circa il 40% delle mutazioni dell'EGFR. Una singola sostituzione di una base azotata nella posizione 858 dell'esone 21 causa la sostituzione dell'amminoacido leucina con un'arginina, bloccando nuovamente la proteina nel suo stato attivo. Come le delezioni dell'esone 19, le mutazioni L858R predicono una forte risposta agli inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR (EGFR TKI), sebbene vi siano alcune evidenze che le delezioni dell'esone 19 rispondano leggermente meglio a determinati farmaci.
Sostituzione T790M dell'esone 20. Questa mutazione in posizione 790 nell'esone 20 è il meccanismo più comune con cui i tumori polmonari con mutazione dell'EGFR sviluppano resistenza agli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) dell'EGFR di prima e seconda generazione. Raramente è presente alla diagnosi, ma emerge in circa il 50-60% dei pazienti i cui tumori progrediscono dopo il trattamento con un TKI di generazione precedente. I TKI di terza generazione, in particolare osimertinib (Tagrisso), sono specificamente progettati per superare la resistenza alla mutazione T790M e sono efficaci contro di essa.
Inserzioni nell'esone 20. Si tratta di un gruppo distinto di mutazioni in cui si verifica l'inserimento di DNA aggiuntivo nell'esone 20 del gene. A differenza delle delezioni dell'esone 19 e della mutazione L858R, le inserzioni nell'esone 20 sono generalmente resistenti agli inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR di prima, seconda e terza generazione alle dosi standard. Rappresentano un'importante eccezione, poiché i pazienti con queste mutazioni richiedono approcci terapeutici differenti. I farmaci più recenti, specificamente mirati alle inserzioni nell'esone 20, tra cui amivantamab (Rybrevant) e mobocertinib, sono approvati per questo sottogruppo di pazienti.
Altre mutazioni rare (esoni 18, 20 e 21). Esistono diverse mutazioni meno comuni in altri esoni, tra cui G719X (esone 18), S768I (esone 20) e L861Q (esone 21). Queste mutazioni "atipiche" dell'EGFR sono meno ben caratterizzate. Alcune rispondono agli inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR di seconda generazione, come afatinib (Gilotrif), mentre altre no. I pazienti con mutazioni rare dell'EGFR dovrebbero discutere la loro specifica mutazione con il proprio oncologo, poiché le evidenze scientifiche a supporto di ciascuna variante sono diverse.

Perché viene eseguito il test?

Per determinare l'idoneità alla terapia mirata all'EGFR. Gli inibitori della tirosin chinasi EGFR sono altamente efficaci nei tumori polmonari con mutazione EGFR, ma non hanno praticamente alcuna attività nei tumori con EGFR wild-type (non mutato). I test consentono di identificare quali pazienti trarranno beneficio da questi farmaci.
Per selezionare l'EGFR TKI più appropriato. Sono disponibili diverse generazioni di TKI dell'EGFR: osimertinib (Tagrisso) è attualmente il farmaco di prima linea preferito per le delezioni dell'esone 19 e la mutazione L858R, mentre sono necessari farmaci diversi per le inserzioni dell'esone 20 e la resistenza mediata dalla mutazione T790M. La conoscenza della specifica mutazione guida la scelta del farmaco.
Per evitare chemioterapie non necessarie. Nei pazienti con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR, la terapia con EGFR TKI è significativamente più efficace della chemioterapia a base di platino come trattamento iniziale, con un tasso di risposta più elevato, un tempo di progressione più lungo e un profilo di effetti collaterali più favorevole. I test garantiscono che questi pazienti ricevano fin da subito il trattamento più appropriato.
Per monitorare l'eventuale insorgenza di resistenza acquisita. Quando un tumore polmonare con mutazione dell'EGFR progredisce dopo la terapia con TKI, la ripetizione dei test, spesso tramite biopsia liquida, può identificare il meccanismo di resistenza e guidare la successiva linea di trattamento.
Fornire informazioni prognostiche. In generale, i tumori polmonari con mutazione del gene EGFR hanno un decorso leggermente più favorevole rispetto ai tumori polmonari con gene EGFR non mutato, soprattutto se trattati in modo appropriato con terapia mirata.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Le attuali linee guida raccomandano il test per la mutazione del gene EGFR per:

Tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato o metastatico — indipendentemente dal sottotipo istologico, anche se le mutazioni EGFR sono più comuni in adenocarcinoma.
Pazienti con adenocarcinoma polmonare in fase iniziale resecato, poiché osimertinib è approvato come terapia adiuvante (trattamento dopo l'intervento chirurgico per ridurre il rischio di recidiva) per i pazienti con NSCLC in stadio IB–IIIA con mutazione EGFR.
Non fumatori o fumatori occasionali con NSCLC, nei quali i tassi di mutazione dell'EGFR sono sostanzialmente più elevati rispetto ai forti fumatori.
Pazienti candidati al trattamento di seconda linea Dopo la progressione della malattia durante la terapia con TKI EGFR di prima o seconda generazione, per testare la presenza della mutazione T790M o di altri meccanismi di resistenza.

In pratica, la maggior parte dei principali centri oncologici ora sottopone tutti i pazienti con NSCLC al test per le mutazioni dell'EGFR come parte di un pannello molecolare completo al momento della diagnosi, indipendentemente dalle caratteristiche cliniche.

Come viene eseguito il test

Il test per la ricerca di mutazioni del gene EGFR può essere eseguito su tessuto tumorale o su sangue (biopsia liquida), e spesso entrambi vengono utilizzati in modo complementare.

Test basati sui tessuti

L'approccio standard utilizza tessuto tumorale ottenuto da un biopsia o campione chirurgico. Il DNA viene estratto dalle cellule tumorali e analizzato utilizzando test molecolare metodi — più comunemente sequenziamento di prossima generazione (NGS)che valuta simultaneamente l'EGFR insieme a decine o centinaia di altri geni correlati al cancro in un unico test. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è l'approccio preferito perché fornisce informazioni complete su tutte le mutazioni potenzialmente bersagliabili in un'unica analisi, evitando la necessità di molteplici test sequenziali su singoli geni.

Metodi più vecchi, come reazione a catena della polimerasi (PCR)Anche i test basati su sequenziamento di nuova generazione (NGS) vengono utilizzati e possono rilevare mutazioni comuni con elevata sensibilità, sebbene valutino simultaneamente un numero inferiore di mutazioni.

Biopsia liquida

A biopsia liquida La biopsia liquida analizza il DNA tumorale circolante (ctDNA) rilasciato dalle cellule tumorali nel flusso sanguigno. Viene prelevato un campione di sangue e il DNA libero circolante nel plasma viene analizzato per la presenza di mutazioni del gene EGFR. La biopsia liquida presenta diversi vantaggi: è non invasiva, può essere facilmente ripetuta nel tempo per monitorare la comparsa di mutazioni di resistenza e può rilevare l'eterogeneità del tumore in più siti in modo più efficace rispetto a una singola biopsia tissutale. Il suo principale limite è la sensibilità: potrebbe non rilevare mutazioni presenti a bassi livelli nel tumore, in particolare nelle fasi iniziali della malattia o quando il rilascio di ctDNA è basso. Per questo motivo, un risultato negativo della biopsia liquida non esclude una mutazione del gene EGFR; se la biopsia liquida è negativa e si sospetta clinicamente una mutazione del gene EGFR, è necessario eseguire un test tissutale.

Test di resistenza

Quando un tumore polmonare inizialmente mutato per EGFR progredisce dopo la terapia con TKI, si raccomanda di ripetere i test molecolari per identificare il meccanismo di resistenza. Questo viene spesso fatto come primo passo con una biopsia liquida perché è non invasiva e può essere eseguita rapidamente. Se la biopsia liquida non fornisce informazioni utili, si può ripetere la biopsia tissutale dal sito di progressione.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati delle mutazioni del gene EGFR vengono riportati specificando il tipo di mutazione, la sua posizione nel gene (numero dell'esone) e se si tratta di una mutazione che conferisce sensibilizzazione, di una mutazione che conferisce resistenza o di una mutazione di significato incerto. Un referto tipico potrebbe essere il seguente:

"Rilevata delezione dell'esone 19 del gene EGFR" — una mutazione sensibilizzante, che predice una probabile risposta alla terapia con EGFR TKI.
"Rilevata la mutazione EGFR p.L858R (esone 21)" — una mutazione sensibilizzante.
"Rilevata la mutazione EGFR p.T790M (esone 20)" — una mutazione di resistenza, identificata più comunemente durante la progressione della malattia dopo la terapia con TKI di prima o seconda generazione.
"Rilevata inserzione nell'esone 20 del recettore EGFR" — una classe di mutazioni distinta che richiede un trattamento diverso.
“Nessuna mutazione EGFR rilevata” / “EGFR di tipo selvatico” — nessuna mutazione è stata riscontrata nelle regioni analizzate.

I rapporti possono anche notare il Frequenza dell'allele variante (VAF) — la proporzione di copie di DNA nel campione che presentano la mutazione. Un basso valore di VAF nella biopsia liquida può indicare un carico tumorale ridotto o una scarsa diffusione di ctDNA e deve essere interpretato nel contesto clinico.

Significato di ciascun risultato

È stata rilevata una delezione dell'esone 19. È presente una mutazione sensibilizzante dell'EGFR. Si prevede che il tumore risponda bene a un inibitore della tirosin chinasi dell'EGFR (EGFR TKI). Osimertinib (Tagrisso) è attualmente il trattamento standard di prima linea per la malattia in stadio avanzato, sulla base dello studio FLAURA, che ha dimostrato risultati superiori rispetto ai TKI di precedente generazione. Per la malattia in stadio iniziale resecata, la terapia adiuvante con osimertinib per tre anni riduce il rischio di recidiva.
È stata rilevata la mutazione L858R (esone 21). È presente una mutazione sensibilizzante dell'EGFR. L'approccio terapeutico è lo stesso delle delezioni dell'esone 19: osimertinib è il farmaco di prima linea preferito per la malattia in stadio avanzato. Alcuni dati suggeriscono che le delezioni dell'esone 19 possano rispondere leggermente meglio all'osimertinib rispetto alle mutazioni L858R, ma entrambe sono forti predittori di beneficio dalla terapia con EGFR TKI.
Rilevata la mutazione T790M (esone 20). Nel contesto di una precedente terapia con TKI dell'EGFR e della progressione della malattia, questo risultato identifica il meccanismo di resistenza più comune ai TKI di prima e seconda generazione. Osimertinib (Tagrisso) è stato specificamente progettato per superare la resistenza T790M ed è il trattamento standard in caso di progressione in questo contesto. Se osimertinib è già stato utilizzato come terapia di prima linea e la mutazione T790M viene rilevata in caso di progressione, ciò indica una malattia EGFR-dipendente in corso e potrebbe suggerire di valutare la continuazione del trattamento con osimertinib in combinazione con altri agenti: il vostro oncologo discuterà le opzioni.
Rilevata inserzione nell'esone 20. Questa classe di mutazioni è generalmente resistente agli inibitori della tirosin chinasi dell'EGFR (EGFR TKI) standard. Richiede una strategia terapeutica diversa. Amivantamab (Rybrevant), un anticorpo bispecifico che agisce sia sull'EGFR che sul MET, e mobocertinib sono approvati specificamente per il NSCLC con inserzione nell'esone 20. Sono in corso studi clinici per ulteriori farmaci. I pazienti con questo risultato devono essere gestiti presso un centro specializzato in questa specifica mutazione.
Rilevata una mutazione rara del gene EGFR (ad esempio, G719X, S768I, L861Q). Il significato di queste mutazioni atipiche è meno definito rispetto a quello delle comuni mutazioni di sensibilizzazione. Alcune, in particolare G719X, S768I e L861Q, hanno mostrato una risposta agli inibitori delle tirosin chinasi dell'EGFR di seconda generazione, come afatinib. Altre possono presentare una sensibilità variabile o incerta. Si raccomanda di consultare un oncologo specializzato in oncologia toracica o di rivolgersi a un team multidisciplinare di oncologia molecolare.
Nessuna mutazione EGFR rilevata (tipo selvatico). Nelle regioni testate non è stata riscontrata alcuna mutazione EGFR bersagliabile. Non si prevede che la terapia mirata all'EGFR sia efficace per questo tumore. Test per altre mutazioni trattabili, tra cui ALK, ROS1, KRAS, MET, RET, FRATELLO, NTRKe altri — dovrebbero essere completati (e vengono in genere eseguiti simultaneamente come parte di un pannello NGS completo). Il profilo molecolare completo, lo stadio del tumore e l'espressione di PD-L1 guideranno il trattamento.

Mutazioni dell'EGFR e altri biomarcatori del cancro al polmone

Le mutazioni dell'EGFR raramente si verificano insieme ad altre importanti mutazioni driver come ALK riorganizzazioni, ROS1 fusioni, o KRAS mutazioni. Ognuna di queste mutazioni in genere guida il cancro in modo indipendente. Per questo motivo, quando viene rilevata una mutazione EGFR, è generalmente il principale risultato trattabile, anche se i pannelli NGS completi riporteranno comunque contemporaneamente altri geni. L'eccezione sono le co-mutazioni nei geni oncosoppressori (come TP53) e variazioni del numero di copie, che possono verificarsi insieme alle mutazioni dell'EGFR e possono influenzare la prognosi o i modelli di resistenza.

PD-L1 L'espressione di EGFR, un marcatore utilizzato per prevedere la risposta ai farmaci immunoterapici chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, viene regolarmente testata in tutti i pazienti con NSCLC. L'immunoterapia da sola non è generalmente il trattamento di prima linea preferito per i tumori polmonari con mutazione di EGFR, poiché gli studi clinici hanno dimostrato un beneficio limitato degli inibitori dei checkpoint immunitari in questo contesto e un potenziale di tossicità significativa se combinati con gli inibitori delle tirosin chinasi di EGFR. Nella malattia con mutazione di EGFR, la terapia mirata a EGFR ha la priorità.

Mutazioni dell'EGFR: germinali vs. somatiche

A differenza delle mutazioni BRCA1 e BRCA2, le mutazioni EGFR riscontrate nel tumore del polmone sono quasi sempre somatiche, ovvero si sono originate nelle cellule tumorali polmonari durante la vita del paziente e non sono state ereditate. Le mutazioni germinali di EGFR sono estremamente rare e sono associate a una sindrome ereditaria di predisposizione al tumore del polmone, ma questo non rappresenta un problema per la stragrande maggioranza dei pazienti. I pazienti non devono temere che la loro mutazione EGFR possa essere trasmessa ai figli e i familiari non necessitano di sottoporsi a screening EGFR per questo motivo.

Cosa succede dopo

Se viene rilevata una mutazione EGFR sensibilizzante (delezione dell'esone 19 o L858R), Il tuo oncologo potrebbe raccomandare una terapia con EGFR TKI. Per la malattia in stadio avanzato, osimertinib è attualmente l'opzione standard di prima linea. Per la malattia in stadio iniziale resecata, verrà discussa la possibilità di un trattamento adiuvante con osimertinib. Il trattamento inizia in genere entro poche settimane dalla diagnosi.
Se viene rilevata un'inserzione nell'esone 20, Il tuo oncologo potrebbe discutere opzioni specifiche per questa classe di mutazioni che differiscono dalla terapia standard con EGFR TKI. Si consiglia di rivolgersi a uno specialista in oncologia toracica o a un centro oncologico con un team multidisciplinare specializzato in tumori molecolari.
Se la mutazione T790M viene riscontrata durante la progressione, L'osimertinib (se non già in uso) è il trattamento standard successivo. Se l'osimertinib è già stato il farmaco di prima linea, l'oncologo discuterà con voi le opzioni di partecipazione a studi clinici e altre strategie.
Se non viene rilevata alcuna mutazione dell'EGFR, I risultati del pannello molecolare completo saranno esaminati integralmente. Potrebbero essere presenti altre mutazioni trattabili. Qualora non venga identificata alcuna mutazione trattabile, il trattamento sarà guidato dall'espressione di PD-L1 e potrà includere immunoterapia, chemioterapia o una combinazione di entrambe.
Durante il trattamento, I test di biopsia liquida possono essere ripetuti a intervalli regolari per monitorare l'eventuale comparsa di mutazioni di resistenza e per guidare le decisioni terapeutiche in caso di progressione della malattia.

Domande da porre al medico

Il mio tumore è stato sottoposto a test per la ricerca di mutazioni del gene EGFR? In caso affermativo, qual è stato il risultato?
Quale specifica mutazione del gene EGFR è stata riscontrata: una delezione dell'esone 19, la mutazione L858R, un'inserzione nell'esone 20 o qualcos'altro?
Quale farmaco mirato all'EGFR è raccomandato per la mia specifica mutazione e perché?
Come si assume l'osimertinib e quali effetti collaterali posso aspettarmi?
Se il mio test EGFR è stato eseguito tramite biopsia liquida ed è risultato negativo, devo eseguire anche un test tissutale?
Quali altri biomarcatori vengono testati insieme all'EGFR?
Se il mio tumore progredisce durante la terapia mirata all'EGFR, quali sono i passi successivi e verranno effettuati nuovi esami?
L'immunoterapia è un'opzione terapeutica adatta a me, dato che presento una mutazione del gene EGFR?
Esistono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza in base alla mia mutazione EGFR?

Mutazioni del gene EGFR nel cancro del polmone