Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 25 日
HER2 HER2（ERBB2とも呼ばれる）は、過剰に活性化するとがん細胞の増殖を促進する遺伝子です。HER2増幅は乳がんや胃がんでよく知られていますが、大腸がんでも発生し、最近まで専用の治療法がない所見でした。しかし、状況は大きく変わりました。現在、HER2陽性転移性大腸がんに対して2種類のHER2標的療法が承認されており、この分野は急速に進歩しています。大腸がんにおけるHER2変異の発見は、今や治療につながる結果であり、特定の治療法への道が開かれます。また、腫瘍が抗EGFR療法に反応しなくなった理由も説明できます。したがって、大腸がんにおけるHER2検査の意味を理解することは、治療選択肢を検討する患者にとってますます重要になっています。
HER2とは何か、そしてその働きとは？
HER2は、細胞表面に存在するHER2受容体というタンパク質を作るための指示を与える遺伝子です。この受容体は、細胞の成長と分裂を促す信号を受け取る役割を担っています。健康な細胞では、正常な量のHER2タンパク質が存在し、細胞の成長を制御された形で調節しています。HER2遺伝子が増幅されると（つまり、遺伝子のコピーが余分に存在すると）、細胞は過剰な量のHER2タンパク質を産生します。これにより、細胞表面に受容体が溢れかえり、細胞が分裂を停止すべき時でさえ、成長シグナルを送り続けます。その結果、制御不能な細胞増殖が起こり、腫瘍の成長を促進します。
ほとんどの大腸がんにおいて、HER2の増幅と過剰発現は体細胞変異、つまり親から遺伝するのではなく、がん細胞が生涯のうちに起こす変化によって引き起こされます。まれに、HER2は活性化点変異（遺伝子内の単一の部位の変化）を起こし、HER2受容体を恒久的に活性化させることもあります。増幅と活性化変異の両方によって、HER2は治療の標的となり得ます。
大腸がんにおけるHER2遺伝子変異はどのくらい一般的ですか？
HER2増幅または過剰発現は、大腸がん全体の約3～5%に見られます。しかし、特定のサブグループではこの頻度はかなり高くなります。 RAS野生型, BRAF野生型 大腸がん（抗EGFR療法が検討される可能性が最も高いグループ）では、HER2増幅が約6～8％の症例で認められる。
HER2増幅型大腸がんには、他の大腸がんのサブタイプとは異なる特徴的なプロファイルがある。
- 腫瘍の位置は左側。 HER2遺伝子増幅は、右側結腸癌よりも左側結腸癌（下行結腸、S状結腸、直腸）で有意に多く見られる。これは、右側結腸癌でより多く見られるBRAF V600E変異とは対照的である。
- RASおよびBRAF遺伝子の野生型状態。 HER2遺伝子増幅とKRAS、NRAS、またはBRAF遺伝子変異は、ほぼ互いに排他的であり、同じ腫瘍で同時に発生することは非常にまれです。つまり、HER2遺伝子増幅は、RASおよびBRAF遺伝子が野生型の腫瘍にほぼ限定的に見られるということです。
- 抗EGFR抗体耐性。 HER2遺伝子増幅は、RAS/BRAF野生型腫瘍の一部が抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）に期待通りに反応しない理由の一つである。HER2経路はEGFRとは独立して腫瘍増殖を促進し、薬剤の効果を回避する可能性がある。したがって、HER2検査は治療標的としてだけでなく、薬剤耐性の原因解明においても重要である。
なぜ検査が行われるのか
HER2標的療法の適格性を判断するため
現在、HER2陽性転移性大腸がん患者に対して、2種類のHER2標的治療法がFDAの承認を受けており、これらの治療法を検討する前に、HER2遺伝子の増幅または過剰発現が確認されなければなりません。現行のガイドラインでは、標準的な分子プロファイリングの一環として、転移性大腸がん患者全員にHER2検査を実施することを推奨しています。
抗EGFR療法に対する耐性を説明する
RAS/BRAF野生型大腸がん患者で、抗EGFR療法に反応しない、あるいは初期反応後に腫瘍が進行する場合、HER2増幅は、この抵抗性を説明できるメカニズムの一つです。このような状況でHER2増幅を特定することは、抗EGFR薬が効かない場合でも有効な治療戦略、すなわちHER2標的療法を示唆するため、臨床的に有用です。
予後に関する背景情報を提供する
HER2増幅は、一部の研究においてやや予後不良と関連している可能性が示唆されているが、この結果はすべてのデータセットで一貫しているわけではない。現在、HER2陽性という結果が予後に与える影響よりも、治療への影響の方が重要視されている。
検査の実施方法
大腸がんにおけるHER2検査は、 生検 または外科的に切除された検体。検査方法は乳がんのHER2検査とは若干異なり、大腸がん細胞は異なる染色パターンを示すため、「陽性」と判定する基準は大腸がんに特化して調整されている。
免疫組織化学（IHC）
免疫組織化学 （IHC）は通常最初のステップです。この検査では 抗体 HER2タンパク質の組織切片を染色し、 病理学者 顕微鏡下で染色パターンと染色強度を評価します。結果は0～3+のスケールで報告されます。
- 0（負）。 腫瘍細胞の10%未満に染色が認められないか、ごくわずかな染色しか認められない。腫瘍はHER2陰性である。
- 1+（マイナス）。 腫瘍細胞の10%以上に、かすかな、あるいはほとんど認識できない程度の不完全な膜染色が認められる。腫瘍はHER2陰性である。
- 2+（曖昧）。 腫瘍細胞の10%以上で中程度から完全な膜染色が認められる場合、または10%未満の細胞で強い完全な膜染色が認められる場合。結果は不確実であり、HER2遺伝子が実際に増幅されているかどうかを判断するには、FISHまたはNGSによる追加検査が必要です。
- 3+（陽性）。 腫瘍細胞の10%以上において、強い膜染色が認められる。この腫瘍はHER2陽性である。
注目すべきは、大腸がんにおけるHER2陽性の免疫組織化学（IHC）基準は、乳がんよりも高い閾値を使用している点である。強い染色が認められるには、少なくとも10％の細胞に染色が認められる必要がある（乳がんのように1つの細胞に染色が認められるだけでは不十分）。これは、大腸がんに見られる生物学的特性の違いと腫瘍の不均一性の高さを反映している。
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）およびin situハイブリダイゼーション（ISH）
魚 （または関連する技術と呼ばれる） ISHFISH法は、腫瘍細胞中のHER2遺伝子のコピー数を直接計測します。遺伝子が増幅している場合（つまり、正常よりもコピー数が著しく多い場合）、結果はFISH陽性となり、HER2増幅が確認されます。FISH法は通常、IHCの結果が2+（判定保留）の場合に、真の増幅が存在するかどうかを判断するために実施されます。
次世代シーケンス (NGS)
次世代シーケンシング （NGS）パネルは、HER2遺伝子増幅とHER2点変異に加え、KRAS、NRAS、BRAF、MMR状態、その他多くの癌関連遺伝子を同時に検出できます。転移性大腸癌において包括的な分子プロファイリングが日常的に行われるようになるにつれ、NGSはHER2変異と他のすべての関連バイオマーカーを単一の検査で検出するためにますます利用されるようになっています。
結果の報告方法
大腸がんにおけるHER2検査の結果は、病理報告書の分子検査またはバイオマーカーのセクションに記載されます。結果の一般的な記載方法には、以下のようなものがあります。
- HER2陰性（免疫組織化学染色0または1+）。 腫瘍において、HER2タンパク質の有意な過剰発現は認められません。この結果に基づき、HER2標的療法は適応となりません。
- HER2判定保留（IHC 2+）。 結果は不確実です。HER2遺伝子増幅の有無を判断するには、FISH法またはNGS法による追加検査が必要です。報告書には、追加検査が既に実施済み、または今後実施される予定であることが記載されている場合があります。
- HER2陽性（IHC 3+、またはFISH/ISH増幅が確認されたIHC 2+）。 腫瘍はHER2タンパク質を過剰発現している、またはHER2遺伝子の増幅を示している。この結果により、患者はHER2標的療法を受ける資格が得られる可能性がある。
- NGSによるHER2遺伝子増幅の検出。 次世代シーケンシングで検査した場合、報告書にはHER2増幅が遺伝子コピー数の増加として記載される可能性があり、タンパク質過剰発現データの有無は問わない。臨床的な解釈は、増幅の程度と検査全体の状況によって異なる。
- HER2遺伝子変異が検出されました。 まれに、次世代シーケンシング（NGS）によって、HER2遺伝子の増幅ではなく、活性化点変異が検出されることがあります。HER2変異の治療への影響はまだ解明されておらず、担当の腫瘍医が、その特定の変異があなたの状況にとってどのような意味を持つのかを説明します。
結果が意味するもの
HER2陰性
HER2陰性とは、この検査結果に基づくとHER2標的療法は適応外であることを意味します。HER2増幅は大腸がんのごく一部にしか見られないため、これが最も一般的な結果です。HER2陰性であっても、他の治療法の適格性には影響しません。担当医療チームは、RAS、BRAF、MMR、およびその他のバイオマーカーの結果に基づいて治療選択肢を評価します。
HER2判定保留（IHC 2+）
判定保留とは、免疫組織化学染色が中間域に留まり、HER2の有意な過剰発現の有無を決定的に判断できないことを意味します。HER2遺伝子自体が増幅しているかどうかを確認するために、通常はFISHまたはISHといった追加検査が行われます。FISHで増幅が確認された場合、腫瘍はHER2陽性と再分類されます。増幅が確認されなかった場合は、HER2陰性と再分類されます。現在の結果が2+の場合、担当医療チームが追加検査が指示されているかどうか、また今後の見通しについて説明します。
HER2陽性
HER2陽性（IHC 3+染色、またはIHC 2+症例におけるFISH法による増幅確認）は、転移性大腸がんにおいて治療方針を決定する上で重要な所見です。これは、腫瘍がHER2受容体の過剰活性化によって部分的に増殖していることを意味し、HER2標的療法が有効である可能性があります。現在、承認されている治療法は2種類あり、治療方針は、過去の治療歴、RAS遺伝子変異の状態、その他の臨床因子に基づいて決定されます（下記の治療に関する項を参照）。
腫瘍がHER2陽性の場合、RASおよびBRAF遺伝子変異はHER2増幅と共存することは稀であるため、RASおよびBRAF遺伝子変異は野生型である可能性が非常に高いです。つまり、本来であれば抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）が癌治療の選択肢となる可能性があったにもかかわらず、HER2増幅は抗EGFR薬に対する耐性メカニズムとして知られているため、この分子サブグループにおいてはHER2標的療法の方がより良い選択肢となる可能性が高いということです。
HER2陽性大腸がんの治療上の意義
HER2陽性大腸がんは、長年にわたりHER2陰性大腸がんと同じように治療されてきました。これは、承認されたHER2標的治療法が存在しなかったためです。しかし、過去2年間で状況は一変しました。現在、既治療のHER2陽性転移性大腸がんに対して、2種類の異なるHER2標的治療法がFDAの承認を受けており、一次治療に関する臨床試験が進行中です。
ツカチニブ＋トラスツズマブ（MOUNTAINEER）
ツカチニブ（ツキサ）は、HER2タンパク質の内部シグナル伝達ドメインを選択的に阻害する標的療法薬（チロシンキナーゼ阻害剤、TKI）です。トラスツズマブ（ハーセプチン）は、HER2受容体の外側に直接結合してその活性を阻害するモノクローナル抗体（人工的に作られたタンパク質）です。これら2つの薬剤は、異なる2つの角度から同時にHER2を攻撃します。
2023年1月、FDAは、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンをベースとした化学療法後に病勢が進行した、RAS野生型HER2陽性切除不能または転移性大腸がん患者に対し、ツカチニブとトラスツズマブの併用療法を迅速承認しました。これは、大腸がんを特異的に標的とした、FDAが承認した初のHER2標的治療薬でした。この承認は、84名の患者が併用療法を受けたMOUNTAINEER試験に基づいています。全奏効率は38%、奏効期間の中央値は12.4ヶ月で、奏効者の81%が少なくとも6ヶ月間奏効を維持しました。標準的な三次治療の有効性が限られているこの疾患において、これらの結果は大きな進歩となりました。
ツカチニブとトラスツズマブの併用療法における重要な適格要件は、腫瘍がRAS野生型（つまり、KRASまたはNRAS変異がない）であることです。これは偶然ではありません。前述のように、HER2増幅とRAS変異が同じ腫瘍に同時に存在することは非常にまれであるため、ほとんどのHER2陽性大腸がんは自動的にこの基準を満たします。腫瘍がHER2陽性の場合、担当の腫瘍医は治療計画の一環としてRASの状態を確認します。
トラスツズマブデルクステカン（エンハーツ；T-DXd）
トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd；商品名：エンハーツ）は、抗体薬物複合体と呼ばれる従来とは異なるタイプの薬剤です。これは、前述のHER2標的抗体であるトラスツズマブと、デルクステカンと呼ばれる化学療法剤を組み合わせることで効果を発揮します。トラスツズマブは、細胞表面にHER2受容体を発現する細胞を標的とする送達媒体として機能します。薬剤がHER2に結合してがん細胞内に取り込まれると、細胞内部で化学療法剤を直接放出し、細胞を内側から死滅させます。この設計により、T-DXdは従来の化学療法よりも標的指向性が高く、同時に強力な抗がん作用を維持しています。
2024年8月、FDAは、以前に全身療法を受けており、満足のいく代替治療の選択肢がない、切除不能または転移性のHER2陽性（IHC 3+）固形腫瘍を有する成人患者に対し、T-DXdの迅速承認を与えました。これは、DESTINY-CRC02試験のデータに基づき、大腸がんを含む複数の癌種を対象とする、腫瘍の種類を問わない承認でした。同試験の大腸がんコホートでは、全奏効率は約38～47%で、IHC 3+染色を示す腫瘍を有する患者では、IHC 2+/FISH陽性腫瘍と比較して、奏効率が著しく高いことが示されました（奏効率は約61%）。ツカチニブとトラスツズマブの併用療法とは異なり、T-DXdにはRAS野生型制限がないため、状況によってはRAS変異を有するHER2陽性大腸がんにも適用できる可能性があります。
T-DXdには、間質性肺疾患（ILD）と呼ばれる特定の安全性上の懸念があります。これは肺組織の炎症であり、この薬剤の臨床試験において、複数の癌種で観察されています。これは潜在的に深刻な副作用であり、慎重なモニタリングが必要です。T-DXdの使用が検討される場合、担当の腫瘍医がリスクとモニタリング計画について説明します。
担当の腫瘍医がこれらの選択肢の中からどのように選ぶか
ツカチニブ＋トラスツズマブとT-DXdのどちらを選択するか、またこれらの薬剤を他の治療法と組み合わせる順序は、RAS遺伝子変異の状態、過去の治療歴、抗HER2療法を受けたことがあるかどうか、全身状態、がんの具体的な特徴など、様々な要因によって決まります。どちらの薬剤も現在、既治療（化学療法後）の治療において承認されており、HER2標的療法を治療シーケンスのより早い段階で用いることについては、臨床試験で検討されています。担当の腫瘍医が、あなたの状況にどの選択肢が適切か（あるいは選択肢がないか）についてご説明いたします。
大腸がんにおけるHER2標的治療の未来
大腸がんに対するHER2標的療法の研究は非常に活発に行われています。第III相MOUNTAINEER-03試験では、HER2陽性転移性大腸がんの一次治療として、ツカチニブとトラスツズマブをmFOLFOX6化学療法と併用する治療法を評価しており、これによりHER2標的療法が複数の前治療後ではなく、治療の第一選択となる可能性が出てきました。その他の併用療法も検討されています。HER2陽性大腸がんの患者は、関連する臨床試験に参加できる可能性がありますので、担当の腫瘍医にこれらの選択肢について相談してみることをお勧めします。
抗EGFR療法に対する耐性メカニズムとしてのHER2
RAS/BRAF野生型大腸がん患者で、抗EGFR療法を検討中または既に受けている患者にとって、HER2増幅は特に重要です。腫瘍がHER2増幅を有する場合、セツキシマブやパニツムマブによるEGFR受容体の阻害は、がんが既に過剰に発現しているHER2経路から増殖シグナルを受け取っているため、効果が限定的となることがよくあります。このHER2経路は、抗EGFR薬では阻害されない別の経路です。つまり、HER2陽性腫瘍は、理論上は（RASおよびBRAF野生型であるため）抗EGFR療法の良好な候補に見えるかもしれませんが、実際には期待どおりの効果が得られない可能性があります。
これが、RAS、BRAF、腫瘍の左右差に加えてHER2検査を行うことで、RAS/BRAF検査単独よりも抗EGFR療法の適格性をより包括的に把握できる理由の一つです。現在、特に包括的な分子プロファイリングが事前に利用可能な状況では、転移性大腸がんに対する抗EGFR療法を最初に計画する際に、HER2の状態を考慮する腫瘍医もいます。
HER2の状態は遺伝的な影響を及ぼしますか？
大腸がんにおいて、HER2遺伝子増幅およびHER2遺伝子変異はほぼ常に体細胞性であり、がん細胞内で生涯のうちに発生するもので、遺伝するものではありません。大腸がんのHER2検査結果が出たからといって、家族にがんのリスクが高まるわけではなく、それ自体で遺伝カウンセリングや家族検査を受ける必要もありません。遺伝性大腸がんのリスクは、MMR/MSI検査（リンチ症候群の場合）やその他の臨床評価によって判断され、HER2の状態によって判断されるわけではありません。
次は何が起こる
HER2検査の結果が最近判明した場合、次のステップは状況によって異なります。
- 検査結果がHER2陰性（IHC 0または1+）の場合、 HER2標的療法は適応外です。治療計画は、その他のバイオマーカー検査結果とがんの病期に基づいて決定されます。
- HER2検査結果が疑わしい（IHC 2+）場合は、 HER2遺伝子の増幅の有無を判断するには、追加の検査（通常はFISH法またはISH法）が必要になります。担当医療チームが検査の手配を行い、確認検査が完了次第、次のステップについて説明します。
- 検査結果がHER2陽性の場合、 担当の腫瘍医は、あなたの過去の治療歴、RAS遺伝子変異の状態、および全身状態に基づいて、ツカチニブとトラスツズマブの併用療法、T-DXd療法、またはその両方の併用療法が適格かどうかについて説明します。治療の初期段階にある場合は、担当の腫瘍医が、一次治療におけるHER2標的療法を研究する関連臨床試験についても言及する場合があります。
また、HER2の状態は時間の経過とともに変化したり、原発腫瘍と転移部位で異なったりすることがある点にも留意すべきです。これは腫瘍の不均一性と呼ばれる現象です。がんが進行した場合や再生検を行った場合は、特に最初の検査結果が境界域であった場合や、以前に抗HER2療法を受けたことがある場合は、HER2状態の再検査が必要となることがあります。再検査が必要かどうかは、担当の腫瘍医が判断します。
医師に尋ねるべき質問
- 私の大腸がんはHER2遺伝子増幅または過剰発現の検査を受けましたか？また、その結果はどうでしたか？
- 私の検査結果がIHC 2+（判定保留）だった場合、HER2増幅の有無を確認または否定するためにFISHまたはNGS検査は実施されましたか？
- 私の腫瘍がHER2陽性の場合、ツカチニブとトラスツズマブの併用療法、またはトラスツズマブ・デルクステカン療法を受ける資格はありますか？
- 私のRAS遺伝子変異の状態は、どのHER2標的療法が私に提供されるかに影響しますか？
- HER2遺伝子増幅が、私の腫瘍が抗EGFR療法にうまく反応しなかった理由を説明できるでしょうか？
- HER2標的療法に関する臨床試験で、私が知っておくべきものはありますか？
- 私のHER2検査結果は、家族に何か影響を与えるのでしょうか？
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