マシュー・チェッキーニ医師（医学博士、カナダ王立内科医・外科医協会会員）
2026 年 3 月 20 日
MET（c-METまたはHGFR（肝細胞増殖因子受容体）とも呼ばれる）は、細胞表面に存在するタンパク質で、肝細胞増殖因子（HGF）と呼ばれる分子からシグナルを受け取ります。HGFがMETに結合すると、細胞の増殖、生存、移動を促進するシグナル伝達経路が活性化されます。これらのプロセスは正常組織では厳密に制御されていますが、癌では危険なほど制御不能になることがあります。非小細胞肺癌では、 MET 遺伝子はいくつかの異なる方法で変化させることができ、それぞれ治療に異なる影響を与える。治療上最も重要なのは、特定の変化である。 METエクソン14スキッピング約3～4％の 非小細胞肺がんこれにより、患者は標的MET阻害剤療法を受ける資格を得ます。MET遺伝子増幅とは、MET遺伝子の余分なコピーのことです。 MET MET遺伝子は、肺がんのごく一部における主要な原因遺伝子として、またEGFR変異肺がんがEGFR阻害剤に対する耐性を獲得する最も一般的なメカニズムの一つとして、臨床的にも重要な意義を持つ。MET遺伝子の変異の種類を理解することは不可欠である。なぜなら、特定された変異の種類によって治療への影響が大きく異なるからである。
この検査で調べられること
その MET 肺がんにおいて遺伝子が変化するメカニズムは3つあり、これらは互換性がないことを理解することが重要です。それぞれ原因、臨床的意義、治療上の意味合いが異なります。
METエクソン14スキッピング変異
これは肺がんにおいて治療上最も重要なMET変異である。 MET この遺伝子は、METタンパク質が活性化された後に分解されるように標識する調節部位（膜近傍ドメイン）を含むタンパク質の領域をコードしています。 突然変異 エクソン14を挟むスプライス部位（遺伝子メッセージが処理中に編集される境界）で変異が発生すると、メッセンジャーRNAの生成時にエクソン14がスキップされます。結果として生じるMETタンパク質は膜近傍分解シグナルを欠いているため、活性化後に分解される代わりに、通常よりもはるかに長く存在し活性状態を維持し、成長シグナルを継続的に促進します。METエクソン14スキッピングは、単一の場所での単純な点突然変異ではなく、スプライス部位における複数の根本的なDNA変化によって生じる可能性があり、それらはすべて同じ効果をもたらします。
METエクソン14スキッピングは、肺腺癌の約3～4%に見られ、非小細胞肺癌の中でも稀で悪性度の高い肺肉腫様癌と呼ばれる特定の亜型では、20～30%とより高い割合で認められます。高齢患者に多く見られ、EGFR変異やALK再構成とは異なり、非喫煙者に特に多く見られるわけではありません。
MET遺伝子増幅
MET増幅とは、 MET がん細胞における遺伝子増幅は、正常な2コピーから多数のコピーに増加し、METタンパク質の過剰産生とMETシグナル伝達の亢進につながる。肺がんにおけるMET増幅は、2つの異なる臨床状況で発生する。
- 一次（新規）MET 増幅。 治療開始前の原発腫瘍に存在していた。他のドライバー変異がない状態での高レベルの一次MET増幅（多数の余分な遺伝子コピー）は、MET阻害剤への反応を予測する可能性のある治療標的となる変異と考えられている。ただし、そのエビデンスはMETエクソン14スキッピングの場合ほど確固たるものではない。低レベルの増幅の意義は不明である。
- 後天性MET遺伝子増幅。 EGFR変異肺癌がオシメルチニブを含むEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する耐性を獲得する最も一般的なメカニズムの一つがMET遺伝子増幅です。EGFR阻害剤によって当初制御されていた癌が進行すると、使用する特定のEGFR TKIの種類にもよりますが、約15～25%の症例でMET遺伝子増幅が認められます。この場合、MET遺伝子増幅は代替経路を介して下流シグナル伝達を活性化することで、EGFR阻害を回避します。
METタンパク質の過剰発現
肺がんの中には、遺伝子レベルの変化を伴わずにMETタンパク質を異常に大量に産生するものがあり、これは免疫組織化学検査によって検出されます。METの過剰発現は肺がん全般によく見られますが、それ自体はMET標的療法の予測バイオマーカーとして確立された臨床的意義を現在持っていません。病理報告書に記載される可能性があるためここで言及していますが、METエクソン14スキッピングや高レベルの遺伝子増幅と混同しないように注意が必要です。
なぜ検査が行われるのか
- METエクソン14スキッピングを特定し、MET阻害剤療法の適格性を判断する。 カプマチニブ（タブレクタ）とテポチニブ（テプメトコ）は、いずれもMETエクソン14スキッピング変異を有する進行非小細胞肺がん（NSCLC）の治療薬として承認されており、一次治療にも適用されます。これらの薬剤は、特に治療歴のない患者において、臨床的に意義のある奏効率を示しており、どの患者が適格であるかを特定するには検査が唯一の方法です。
- EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法中の病勢進行時に、後天的に獲得されたMET遺伝子増幅を検出するため。 EGFR変異肺がん患者において、EGFR阻害剤による治療中に病状が進行した場合、MET増幅が耐性メカニズムであることが判明すれば、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）とMET阻害剤を併用することで耐性を克服できる可能性が開かれる。これは現在活発に研究されている分野であり、いくつかの臨床試験では、このような併用療法による顕著な効果が実証されている。
- 腫瘍の分子構造全体を特徴づけるため。 包括的な分子プロファイリングにより、MET、EGFR、ALK、KRASなど、治療標的となりうるすべての遺伝子変異を同時に特定できるため、標的となる可能性のある所見を見落とすことなく、治療計画に必要な生物学的全体像を把握することができます。
- 予後に関する背景情報を提供するため。 METエクソン14スキッピング陽性の肺がんは、従来、他のドライバー遺伝子変異陽性のサブタイプに比べて予後が不良とされてきた。これは、高齢患者に多く見られること、そして最近まで効果的な標的療法が利用できなかったことが一因である。しかし、MET阻害剤が承認されたことで、予後は改善しつつある。
誰が検査を受けるべきか
現在のガイドラインでは、MET遺伝子検査（特にMETエクソン14スキッピング）を以下の対象者に推奨しています。
- 進行性または転移性非小細胞肺癌のすべての患者 診断時に包括的な分子プロファイリングを受ける。
- 肺肉腫様癌の患者、 特に、このサブタイプではMETエクソン14スキッピングの発生率が著しく高い。
- EGFR TKI療法中に病勢進行したEGFR変異肺癌患者MET増幅検査は、耐性メカニズムの解明において不可欠な部分である。
診断時のMET遺伝子増幅検査は、主要な原因遺伝子として、包括的なNGSパネルの一部として実施されることが増えているが、エクソン14スキッピングを伴わない主要なMET遺伝子増幅の治療上の意義は十分に解明されておらず、臨床的な文脈で解釈する必要がある。
検査の実施方法
METエクソン14スキッピングはRNAプロセシングに影響を与えるスプライス部位の変異によって引き起こされるため、最も感度の高い検査方法は使用するプラットフォームによって異なります。
次世代シーケンス (NGS)
包括的な 次世代シーケンス (NGS) が推奨される検査方法です。RNAベースのNGSは、メッセンジャーRNAを直接シーケンスし、転写産物からエクソン14が欠落していることを確認できるため、METエクソン14スキッピングの検出に特に適しています。これは、変異の決定的な証拠となります。DNAベースのNGSも、エクソン14スキッピングを引き起こすスプライス部位変異を検出できます。ただし、原因となる変異がシーケンス領域外にある場合や、パネル設計で十分に捕捉されていない場合は、見逃す可能性があります。DNAベースのNGSのみを使用する検査機関は、RNAベースまたは組み合わせたアプローチを使用する検査機関よりも、METエクソン14スキッピングに対する感度が低い可能性があります。
MET遺伝子増幅は、DNAベースのNGSパネルでコピー数を測定することによって評価されます。 MET 参照標準に対する遺伝子の増幅度。増幅の程度（低、中、高）は、通常、エクソン14スキッピングの結果とともに報告される。
蛍光insituハイブリダイゼーション（FISH）
魚 は、MET遺伝子コピー数と増幅を評価するための標準的な方法です。これは、 MET 細胞あたりの遺伝子コピー数を計算し、METシグナルと染色体7セントロメアシグナルの比率を計算します（ MET （染色体7に存在する）。高レベルの増幅（MET/CEP7比≧2、または細胞あたりの平均METコピー数≧6）は、一般的に臨床的に重要な可能性があると考えられています。FISHはエクソン14スキッピングを検出できません。遺伝子コピー数のみを評価します。
液体生検
細胞を含まない循環腫瘍DNA検査では、METエクソン14スキッピング変異を検出でき、また、より限定的ではあるがMET増幅も検出できる。 液体生検 この方法は、EGFR-TKI療法を受けている患者のモニタリングや、病勢進行時に新たに発生するMET遺伝子増幅の検出に特に有用です。このような場合、組織生検を繰り返すことが必ずしも可能とは限りません。液体生検によるエクソン14スキッピングの検出感度は中程度であり、陰性結果でも変異を完全に否定することはできません。液体生検が陰性の場合は、組織検査を実施する必要があります。この変異を除外することは臨床的に重要です。
結果の報告方法
包括的なNGSレポートにおけるMETの結果には、いくつかの構成要素が含まれる場合があり、それらは個別に報告されます。
- METエクソン14のスキッピング： 検出されたか検出されなかったかが報告され、特定された特定の基礎となるスプライス部位バリアントが表記されます（例： 「METスプライス部位変異c.3028+1G>Tによりエクソン14のスキッピングが引き起こされる」）または、RNAベースのパネルでは、転写産物にエクソン14が存在しないことが確認される。
- METコピー数/増幅： 推定コピー数または増幅率として報告され、多くの場合、低レベル（ベースラインより2～4コピー上回る）、中レベル、または高レベルの増幅に分類される。
- METタンパク質の過剰発現（免疫組織化学）： 免疫組織化学検査が実施された場合、染色強度と染色範囲が記録されますが、前述のとおり、現時点ではこの所見だけでは治療の適格性を判断することはできません。
その 変異アレル頻度（VAF） 検出された変異についても報告され、その変異を持つ腫瘍細胞の割合がわかる。
各結果の意味
- MET遺伝子のエクソン14のスキッピングが検出されました。 これは、最も治療に有用なMET遺伝子変異の結果です。この癌は、METタンパク質から調節エクソン14を除去するスプライス部位変異を有しており、METが恒常的に活性化されています。カプマチニブ（タブレクタ）とテポチニブ（テプメトコ）は、進行非小細胞肺癌におけるこの変異に対して承認されています。これらの薬剤は一次治療として使用できるため、多くの他の分子標的薬が承認前に前治療を必要とすることを考えると、大きな進歩と言えます。臨床試験では、治療歴のない患者における奏効率は約65～70%であり、かなりの割合の患者で1年以上持続する奏効が認められています。担当の腫瘍医が、あなたの状況に適した薬剤と予想される副作用について説明します。
- 高レベルの一次MET増幅（エクソン14スキッピングなし）。 エクソン14スキッピング変異を伴わない高レベルのMET遺伝子増幅は、治療標的となり得ると考えられていますが、エビデンスはエクソン14スキッピング変異の場合ほど成熟していません。臨床試験データの中には、このような状況でのMET阻害剤の使用を支持するものもあり、現在進行中の複数の試験では、高レベルのMET増幅を伴う非小細胞肺癌（NSCLC）を具体的に研究しています。担当の腫瘍医は、他の治療標的となり得る遺伝子変異の有無や、これまでに受けた治療内容に応じて、MET阻害剤療法や臨床試験への参加を選択肢として検討する場合があります。
- 低レベルのMET増幅。 MET遺伝子コピー数の低レベル増加は肺癌でよく見られる所見であり、単独では臨床的に治療介入の対象となることは一般的にありません。また、MET阻害剤療法による治療効果を予測する指標にもなりません。低レベルの増幅は、包括的なNGSパネル検査において偶発的に発見されることがありますが、治療上重要な高レベルの増幅と混同すべきではありません。
- EGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療中に病勢進行し、MET遺伝子増幅が認められた。 EGFR変異肺がんを患っており、EGFR阻害剤による治療中にがんが進行している場合、再検査でMET増幅が検出されると、バイパス耐性メカニズムが特定されます。この発見は、MET阻害剤とEGFR阻害剤の併用療法によって病勢コントロールを回復させるという戦略を裏付けるものです。いくつかの臨床試験では、EGFR阻害剤とMET阻害剤の併用療法で有意な奏効率が実証されています。例えば、MARIPOSA試験では、EGFRとMETの両方を標的とするアミバンタマブとラゼルチニブの併用療法が用いられました。これは、臨床現場において活発に研究が進められている分野です。併用療法や臨床試験が適切かどうかについては、担当の腫瘍医にご相談ください。
- MET遺伝子の変異は検出されませんでした。 METエクソン14のスキッピングや有意な増幅は認められませんでした。この結果に基づき、MET標的療法は適応外です。治療方針は、分子プロファイル全体に基づいて決定されます。
MET遺伝子変異およびその他の肺がんバイオマーカー
METエクソン14スキッピング変異は、他の主要なドライバー変異とはほぼ独立して発生する。治療歴のない患者において、EGFR変異、ALK再構成、またはKRAS変異と同時に見られることは稀である。この相互排他性は、METエクソン14スキッピングが二次的な変化ではなく、がんの増殖における主要なドライバー変異であるという結論を裏付けている。
一方、後天性MET増幅は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による前治療歴がある場合に特異的に発生し、元のEGFR変異と共存する。これは治療による選択圧の下で生じる二次的な変化である。したがって、原発性MET変異と後天性MET変異の区別は、生物学的な違いだけでなく、治療方針にも直接影響を与える。
PD-L1の発現は、すべての非小細胞肺癌患者で検査され、別途報告される。METエクソン14スキッピング陽性の肺癌では、初期治療として免疫療法よりも標的MET阻害剤療法が一般的に好まれる。しかし、METの状態と免疫療法の効果との相互作用は、現在も活発に研究されている分野である。
MET遺伝子変異：生殖細胞系列変異 vs. 体細胞変異
肺がんに見られるMET遺伝子変異（エクソン14のスキッピングや増幅など）は体細胞変異であり、患者の生涯中にがん細胞内で発生するもので、遺伝するものではありません。生殖細胞系列のMET遺伝子変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌と呼ばれるまれな遺伝性疾患に関連していますが、これは肺がんに見られる体細胞MET遺伝子変異とは全く異なります。肺腫瘍に体細胞MET遺伝子変異がある患者は、それを子供に遺伝させることを心配する必要はなく、家族もこのことを理由にMET遺伝子スクリーニングを受ける必要はありません。
次は何が起こる
- METエクソン14のスキッピングが検出された場合： 担当の腫瘍医は、進行期疾患の第一選択治療として、MET阻害剤療法（カプマチニブまたはテポチニブ）について説明します。どちらも経口錠剤として毎日服用します。担当の腫瘍医は、予想される副作用、モニタリングの必要性、および注意すべき点について説明します。METエクソン14スキッピング陽性の非小細胞肺癌患者のかなりの割合で脳転移が発生するため、脳画像検査が推奨される場合があります。
- 高レベルの一次MET増幅が認められた場合： 担当の腫瘍医は、あなたの分子プロファイルと治療歴全体に基づいて、MET阻害剤療法または臨床試験への参加が適切かどうかを評価します。
- EGFR TKI治療中にMET増幅が後天的に確認された場合、 EGFRとMETの両方を標的とする併用療法戦略について議論する。臨床試験の選択肢を検討すべきである。なぜなら、これは現在複数の臨床試験が被験者を募集している活発な薬剤開発分野だからである。
- MET遺伝子変異が見つからない場合、 分子パネル検査の全結果に基づいて治療方針が決定されます。標的となる遺伝子変異が特定されない場合は、PD-L1の発現に基づいて治療が行われ、免疫療法、化学療法、または両方の併用療法が含まれる可能性があります。
医師に尋ねるべき質問
- 私の腫瘍はMETエクソン14スキッピングの検査を受けましたか？また、どのような検査方法が用いられましたか？
- 私の腫瘍にはMET遺伝子の増幅が見られますか？もし見られる場合、その増幅レベルは高レベルですか、それとも低レベルですか？
- METエクソン14スキッピングの場合、カプマチニブとテポチニブのどちらの薬剤が推奨されますか？また、その理由は？
- 私は脳転移を起こしているのでしょうか？また、それは私の治療計画にどのような影響を与えますか？
- 以前EGFR阻害剤による治療中に癌が進行した場合、耐性メカニズムとしてMET遺伝子増幅の検査は行われましたか？
- 私が参加できる可能性のある、METを標的とした治療法を研究する臨床試験はありますか？
- 他にどのようなバイオマーカーが検査されましたか？また、他に治療に役立つような変化は見つかりましたか？
- MET阻害剤による治療中に癌が進行した場合、耐性メカニズムを特定するために再検査は行われますか？
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