肺癌におけるROS1遺伝子再編成

マシュー・チェッキーニ医師（医学博士、カナダ王立内科医・外科医協会会員）
2026 年 3 月 20 日

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ROS1は、細胞の増殖と生存を制御するシグナル伝達経路に関与する受容体タンパク質をコードする遺伝子です。健康な成人の肺組織では、ROS1は基本的に不活性です。非小細胞肺がんの約1～2%では、染色体再編成によりROS1遺伝子がパートナー遺伝子と融合し、異常な融合タンパク質が生成されます。このタンパク質は恒久的に活性化され、がん細胞の増殖を継続的に促進します。ROS1の再編成は比較的まれですが、肺がんにおいて特定すべき最も重要な変化の1つです。なぜなら、ROS1の再編成を有する腫瘍を持つ患者は、ROS1標的薬に対して非常に効果的で持続的な反応を示すことができるからです。ROS1再編成を伴う肺がんを発症する患者の特徴（一般的に若年で、喫煙歴のない人が多く、肺腺がんであることが多い）から、正確な特定は特に重要です。これらの患者の多くは、これから長い人生を送ることができ、効果的で忍容性の高い標的療法から長期にわたって大きな恩恵を受けるからです。

この検査で調べられること

ROS1遺伝子は第6染色体上に位置する。肺がんのごく一部では、構造的再編成（染色体の切断によってROS1遺伝子が別の遺伝子と融合する現象）によってハイブリッド融合遺伝子が形成される。この融合タンパク質はROS1のシグナル伝達ドメインを保持するが、恒常的に活性化されるため、細胞が実際に分裂する必要があるかどうかに関わらず、増殖シグナルを継続的に伝達する。

肺がんにおいて、ROS1の20種類以上の融合パートナーが同定されており、 CD74、SLC34A2、EZR、TPM3、SDC4などが含まれる。特定の融合パートナーは、再構成の生物学的特性、特に脳転移の可能性にある程度影響を与えるが、すべてのROS1融合遺伝子は、構成的キナーゼ活性化という同じ基本的なメカニズムを共有しており、重要なことに、すべてROS1標的薬に対する感受性を予測する。

ROS1はALKと構造的にも機能的にも類似しており、この類似性は重要な実用的意義を持つ。例えば、一部のALK阻害剤（特にクリゾチニブとロルラチニブ）はROS1も阻害し、ROS1遺伝子再構成を伴う肺がんの治療薬として承認されている。この構造的な重複は、ALKとROS1の検査プラットフォームが概ね類似していることを意味する。

なぜ検査が行われるのか

  • ROS1標的療法への適格性を判断するため。 クリゾチニブ（ザルコリ）、エントレクチニブ（ロズリトレク）、およびロルラチニブ（ロルブレナ）は、ROS1遺伝子再構成を有する非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として承認されています。これらの薬剤は、この集団において高い奏効率と持続的な病勢コントロールを実現します。検査を行わなければ、これらの薬剤による治療効果が期待できる患者が、化学療法のみで誤って治療されてしまう可能性があります。
  • 効果の低い治療を避けるため。 他のドライバー遺伝子変異陽性肺がんと同様に、ROS1遺伝子再構成を有する患者は、初期治療として標準的な化学療法よりも標的療法の方がはるかに良好な反応を示す。遺伝子再構成を特定することで、最初から最も効果的な治療法を選択することが可能となる。
  • 薬剤選択の指針とするため。 現在、効力、中枢神経系（CNS）への浸透性、耐性プロファイルが異なる複数のROS1阻害剤が利用可能となっている。ROS1遺伝子の再編成が存在すること、そして場合によっては特定の融合変異型を特定することは、薬剤の選択と病状進行の管理戦略を決定する上で重要な指針となる。
  • 脳転移のリスクが高い患者を特定するため。 ROS1遺伝子再構成を有する肺がんは、診断時および治療過程において、中枢神経系への転移を起こしやすい。このため、初期病期分類、経過観察、および薬剤選択においては、脳への浸透性が高い薬剤を選択することが重要となる。
  • 臨床試験への参加資格を支援するため。 ROS1研究分野は進化を続けている。新たな阻害剤や併用療法が研究されており、ROS1の状態に関する知識は、臨床試験の選択肢を広げる可能性を秘めている。

誰が検査を受けるべきか

現在のガイドラインでは、以下の対象者に対してROS1遺伝子再構成検査を推奨しています。

  • 進行性または転移性非小細胞肺癌のすべての患者診断時の包括的な分子プロファイリングの一環として、組織学的サブタイプに関係なく実施されるが、ROS1再構成は腺癌で最も一般的である。
  • 非喫煙者または軽喫煙者の非小細胞肺がん患者ROS1遺伝子の再編成が相対的に多く見られるのは、これらの人々である。
  • 喫煙歴が明らかな非小細胞肺癌の若年患者 ROS1などのドライバー遺伝子の再配列を起こしやすいのは、高齢のヘビースモーカーよりも可能性が高い。

実際には、ROS1検査は、診断時に包括的なNGSパネルの一部として、他の主要な肺がんバイオマーカー検査すべてと同時に実施されます。ほとんどの主要ながんセンターでは、ROS1検査のみで実施されることはありません。

検査の実施方法

ROS1遺伝子再構成検査は複数の方法で実施可能であり、どの方法を選択するかは検査機関の設備や利用可能な組織の量によって決まる。

次世代シーケンス (NGS)

RNAベースの次世代シーケンシング（NGS）は、現在、ほとんどの主要ながんセンターでROS1融合遺伝子の検出に最も推奨されている方法です。腫瘍細胞が産生するメッセンジャーRNAをシーケンスすることで、RNAベースのNGSは融合転写産物を直接同定し、どのパートナー遺伝子が関与しているかを確認し、特定のブレークポイントを特徴づけることができます。これは最も包括的かつ高感度なアプローチであり、同時に他の臨床的に関連のある肺がん関連遺伝子もすべて同じランで評価できます。DNAベースのNGSパネルでもROS1再構成を検出できますが、一般的に融合遺伝子の検出においてはRNAベースのパネルの方が高感度です。

蛍光insituハイブリダイゼーション（FISH）

蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）は、従来ROS1検査に最も一般的に使用されてきた方法であり、現在もこの状況におけるクリゾチニブのFDA承認コンパニオン診断法です。FISHはROS1遺伝子を挟む蛍光プローブを使用し、プローブシグナルの分離（「スプリットシグナル」）は遺伝子再編成が起こったことを示します。FISHは特異性が高いものの、手間がかかり、融合パートナーを特定することはできません。また、ROS1遺伝子座は5'プローブの単独欠失など複雑なパターンを示すことがあるため、病理医の専門知識が必要となるため、慎重な解釈が求められます。

免疫組織化学（IHC）

ROS1タンパク質に対する抗体（最も一般的にはD4D6クローン）を用いた免疫組織化学（IHC）により、腫瘍細胞におけるROS1タンパク質の異常発現を検出できます。正常な肺組織ではROS1の発現がほとんど、あるいは全くないため、強い陽性染色は遺伝子再構成を疑わせる所見となります。IHCは迅速、安価で広く利用可能であり、高感度なスクリーニングツールとして優れた性能を発揮します。しかし、その特異性はFISHやNGSよりも低く、IHC陽性例の中には分子検査で遺伝子再構成が確認されないケースもあるため、治療開始前にIHC陽性結果を分子検査で確認することが理想的です。IHCは、特に組織量が限られている場合に、迅速なスクリーニングステップとして最も有用です。

液体生検

血液中の無細胞循環腫瘍DNAを用いてROS1遺伝子再構成を検査することができます。ALK融合遺伝子と同様に、無細胞DNA中の構造的再構成は点変異よりも確実に検出することが難しいため、組織ベースの検査法よりも感度が低くなります。リキッドバイオプシーは、組織が入手できない場合や不十分な場合、あるいは治療中や病状進行時のモニタリングに用いることができます。リキッドバイオプシーが陰性であってもROS1遺伝子再構成を除外することはできないため、結果が陰性であっても臨床的に疑いがある場合は、組織検査を行うべきです。

結果の報告方法

ROS1の結果は、陽性（再構成が検出された）または陰性（再構成が検出されなかった）として報告され、検査方法、およびNGSの結果の場合は特定の融合パートナーと変異が注記されます。典型的な陽性NGSレポートには、「ROS1-CD74融合が検出された」または「ROS1-EZR融合、エクソン34ブレークポイントが確認された」と記載されます。FISHレポートには、分裂シグナルを示す細胞の割合と、結果が検査室の陽性閾値（通常は分裂シグナルを示す細胞が15%以上）を超えているかどうかが記載されます。

一部の報告では、 ROS1と未解明または新規のパートナー遺伝子との融合が指摘されている場合があります。ほとんどのROS1融合は（パートナー遺伝子の種類に関わらず）ROS1標的薬への感受性を予測するため、臨床的意義については胸部腫瘍専門医と相談すべきですが、確認が必要な場合もあります。

結果が意味するもの

  • ROS1遺伝子再構成陽性。 がん細胞にはROS1融合遺伝子が存在します。腫瘍は少なくとも部分的には恒常的に活性化されたROS1融合タンパク質によって増殖しており、ROS1阻害剤療法に反応すると予想されます。これは非常に有用な知見です。進行性ROS1再構成非小細胞肺がんに対する現在承認されている治療選択肢には、クリゾチニブ（ザルコリ）、エントレクチニブ（ロズリトレク）、ロルラチニブ（ロルブレナ）があります。これらの選択は、中枢神経系への浸潤、過去の治療歴、および地域での薬剤の入手可能性と承認状況など、いくつかの要因によって決まります。エントレクチニブとロルラチニブは強力な中枢神経系活性を示しており、脳転移が存在する場合、または脳転移のリスクが高い場合に一般的に優先されます。ROS1阻害剤に対する奏効率は、肺がんに対するあらゆる標的療法の中で最も高く、臨床試験では常に70%を超えており、奏効した患者では無増悪生存期間が数年に及ぶことがあります。
  • ROS1遺伝子再構成陰性。 評価した領域ではROS1融合遺伝子は検出されませんでした。ROS1阻害剤療法は適応外です。その他の分子学的所見、PD-L1発現、および病期が治療方針の決定に役立ちます。すべてのドライバー変異が認められない場合（EGFR野生型、ALK陰性、ROS1陰性など）、治療は通常、PD-L1発現に基づいて、化学療法併用または非併用の免疫療法を中心に行われます。
  • 曖昧な結果、または境界線上の結果。 これは、免疫組織化学（IHC）（染色が弱い、または不均一）やFISH（スプリットシグナル細胞の割合が境界域）で発生する可能性があります。治療方針を決定する前に、別の方法（できればRNAベースのNGS）による確認検査を実施する必要があります。結果が曖昧だからといって、がんがROS1遺伝子再構成を起こしているとは限りません。それは、まだ明確な答えが出ていないことを意味します。

ROS1阻害剤と耐性

ROS1遺伝子再構成を伴う肺がんの治療は、2016年にクリゾチニブが初めて承認されて以来、大きく進歩しており、特に中枢神経系疾患や予測される耐性パターンを考慮した上で、適切な薬剤を選択することは、現在では臨床意思決定における重要な分野となっている。

  • クリゾチニブ（ザルコリ） 最初に承認されたROS1阻害剤であるクリゾチニブは、ROS1遺伝子再構成を有する非小細胞肺癌（NSCLC）において、その有効性が確立されている。しかしながら、クリゾチニブは中枢神経系への浸透性が限られており、脳転移は病勢進行の一般的な部位である。そのため、エントレクチニブやロルラチニブが利用可能な施設では、特に脳転移を有する患者に対して、クリゾチニブを第一選択薬として推奨することは少ない。
  • エントレクチニブ（ロズリトレック）。 中枢神経系への浸透性と脳転移に対する活性が認められる第2世代阻害剤。NTRK融合遺伝子（肺がんなど他の種類のがんにも関連）およびALKも標的とする。臨床試験データでは、持続的な奏効と頭蓋内活性が示されており、脳転移のある患者、または中枢神経系への転移リスクのある患者にとって、第一選択薬として推奨される。
  • ロルラチニブ（ロルブレナ）。 もともと第3世代ALK阻害剤として開発されたロルラチニブは、強力なROS1阻害活性と優れた中枢神経系浸透性も有しています。クリゾチニブやエントレクチニブ投与後に出現する複数の耐性変異に対しても有効であるため、中枢神経系リスクの高い患者に対する第一選択薬として、また病勢進行後の後期治療薬としても有用です。ロルラチニブは、その幅広い耐性耐性への対応力と脳浸透性の高さから、この分野で経験豊富な施設において、ROS1遺伝子再構成を有する非小細胞肺癌の第一選択薬としてますます広く用いられるようになっています。

ROS1遺伝子再構成を有する癌がROS1阻害剤療法中に進行した場合、ROS1キナーゼドメイン自体の変異（G2032R変異などの標的特異的耐性）またはバイパスシグナル伝達経路の活性化によって耐性が生じる可能性があります。耐性が標的特異的か標的非特異的かによってその後の治療法が異なるため、耐性メカニズムを特定するために、進行時に分子検査（通常は液体生検と組織生検の両方）を繰り返すことが推奨されます。

ROS1遺伝子再構成と脳転移

ROS1遺伝子再構成を有する肺がんは、脳転移の発生率が高く、これは他のほとんどの非小細胞肺がん（NSCLC）サブタイプよりも高く、初診時および治療中の病勢進行部位の両方において顕著である。これは、この分子サブタイプの決定的な臨床的特徴の一つである。ある研究シリーズでは、ROS1遺伝子再構成を有するNSCLC患者の約35%が初診時に脳転移を有しており、累積発生率は疾患の経過とともに大幅に増加した。

中枢神経系転移率が高いことから、ROS1阻害剤の選択は特に重要となる。脳転移がある場合や、患者が高リスクである場合は、一般的にクリゾチニブよりも中枢神経系への浸透性が高いエントレクチニブやロルラチニブが好まれる。ROS1遺伝子再構成を有する肺がん患者では、通常、初期病期診断および継続的なモニタリングにおいて脳MRI検査が実施される。

ROS1遺伝子再構成：生殖細胞系列 vs. 体細胞系列

肺がんに見られるROS1遺伝子再構成は体細胞性であり、患者の生涯においてがん細胞内で発生するもので、遺伝するものではありません。生殖細胞系列のROS1遺伝子変異に関連する既知の遺伝性癌症候群はありません。患者はROS1遺伝子再構成が子供に遺伝する心配をする必要はなく、家族もこのことを理由にROS1遺伝子スクリーニングを受ける必要はありません。

次は何が起こる

  • ROS1の再編成が見つかった場合、 担当の腫瘍医はROS1阻害剤療法を推奨します。治療開始前または開始時に、中枢神経系転移の有無を評価するために脳画像検査（通常はMRI）が実施されます。これは薬剤選択に影響するためです。担当の腫瘍医が、あなたの状況に最も適した薬剤について説明します。治療は1日1回経口錠剤を服用します。副作用は薬剤によって異なるため、治療開始前に説明があります。
  • 結果が陰性の場合、 ROS1阻害剤療法は適応外です。治療方針は、他の標的可能な遺伝子変異やPD-L1発現の評価を含めた、分子プロファイル全体に基づいて決定されます。
  • 結果が曖昧な場合は、 別の検査プラットフォームを用いた確認検査を実施します。確定的な結果が得られ次第、治療計画を進めます。
  • ROS1阻害剤療法で病状が進行した場合、 耐性メカニズムを特定するためには、液体生検と組織生検の両方を用いた分子検査を繰り返すことが推奨される。その後の治療法の選択は、標的遺伝子であるROS1の変異、バイパス経路、あるいは異なる組織型への形質転換のいずれが耐性を引き起こしているかによって決まる。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍はROS1遺伝子再構成の検査を受けましたか？また、どのような検査方法が用いられましたか？
  • ROS1検査が陽性だった場合、どのROS1阻害剤が推奨されますか？また、その理由は？
  • 私は脳転移を起こしているのでしょうか？また、脳転移はROS1阻害剤の選択にどのように影響しますか？
  • 初期段階の診断の一環として、脳のMRI検査が必要になりますか？
  • ROS1阻害剤療法ではどのような副作用が予想されますか？また、それらの副作用はどのように対処されますか？
  • ROS1阻害剤による治療中に癌が進行した場合、耐性メカニズムを特定するために再検査は行われますか？
  • 私が参加資格を満たす可能性のある、ROS1を標的とした新しい治療法を研究する臨床試験はありますか？
  • 私の腫瘍では他にどのようなバイオマーカーが検査されましたか？また、他に治療に役立つような変化は見つかりましたか？

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