Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 4 月 16 日
MYCおよびBCL2再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（MYCおよびBCL2再構成を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）とも呼ばれ、非公式には「ダブルヒットリンパ腫」とも呼ばれる）は、B細胞から発生する悪性度の高い血液がんである。これらの白血球は、体が感染症と戦うのを助ける。この名称は、それぞれ再構成を受けた2つの特定の遺伝子、MYCとBCL2を指している。再構成とは、DNAの断片が染色体上の正常な位置から切断され、別の場所に再結合する遺伝子変化の一種であり、場合によっては、不適切に活性化する別の遺伝子の隣に再結合する。この疾患では、MYCとBCL2の両方の再構成が同時に発生し、この組み合わせによって、がんが他のほとんどのリンパ腫よりも悪性度が高くなる。MYCは急速な細胞分裂を促進する遺伝子であり、BCL2は細胞が本来死ぬべきときに死滅するのを防ぐ遺伝子である。これらの変化が複合的に作用することで、リンパ腫細胞は急速に増殖し、本来であれば細胞を排除するはずの正常なメカニズムに抵抗するようになる。
この癌は、標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫よりも迅速な診断と、より強力な化学療法を必要とします。この記事では、病理報告書の所見、各用語の意味、そしてそれが治療においてなぜ重要なのかを理解するのに役立ちます。
症状は何ですか？
MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫の症状は、他の悪性リンパ腫の症状と類似していますが、急速に発症し悪化する傾向があります。最も一般的な所見は、急速に増大するしこりまたは腫瘤（通常は首、脇の下、または鼠径部のリンパ節の腫れ）ですが、リンパ腫は腹部、胸部、骨髄、またはその他の節外部位（リンパ節以外の組織）にも発生する可能性があります。
多くの人が、原因不明の発熱、寝汗、6か月間で体重の10%以上が意図せず減少するなど、B症状と呼ばれる一般的な症状を経験します。疲労感や食欲不振もよく見られます。このリンパ腫は急速に増殖するため、症状は数日から数週間で悪化することがあります。乳酸脱水素酵素（LDH）の血中濃度が著しく高い（細胞のターンオーバーが速いことを示す指標）ことが診断時によく見られ、緊急の検査が必要となる場合が多いです。中枢神経系（CNS）への浸潤は、診断時または再発部位として、標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫よりもこの亜型で多く見られるため、頭痛、錯乱、神経学的変化などの症状が現れた場合は、速やかに担当医療チームに報告する必要があります。
MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫の原因は何ですか？
このリンパ腫は、2つの遺伝子再編成が同時に起こることで発症します。これらの遺伝子再編成は、遺伝ではなく、生涯を通じてB細胞に生じる変化です。1つ目はMYC遺伝子、2つ目はBCL2遺伝子に関係しています。それぞれの遺伝子再編成がどのような作用を及ぼすのか、そしてなぜこれらの遺伝子の組み合わせが危険なのかを理解することで、このリンパ腫が他のリンパ腫よりも悪性度が高い理由を説明できます。
MYCは通常、細胞増殖のマスター スイッチとして機能する遺伝子であり、細胞分裂と増殖を促す他の数十個の遺伝子を活性化します。正常な細胞では、MYCは厳密に制御されており、増殖が必要な場合にのみ活性化されます。高悪性度B細胞リンパ腫では、MYCがゲノムの非常に活性の高い領域（最も一般的にはB細胞で常に活性化されている免疫グロブリン重鎖遺伝子）の隣に移動する再編成が起こります。その結果、MYCは制御不能な状態で継続的に活性化され、リンパ腫細胞が極めて速い速度で分裂します。この疾患におけるMYCの再編成はほぼすべてt(8;14)と呼ばれる転座を伴いますが、2番染色体または22番染色体を含む変異型転座も発生します。
BCL2は、細胞が正常なプログラム細胞死（アポトーシス）によって死滅するのを防ぐタンパク質を生成する遺伝子です。健康な組織では、細胞が損傷したり異常になったりすると、BCL2の活性が低下し、細胞が死滅して除去されます。このリンパ腫では、典型的な濾胞性リンパ腫に見られるのと同じt(14;18)転座という遺伝子再編成により、BCL2がMYCを駆動する免疫グロブリン遺伝子と同じ遺伝子の制御下に置かれ、BCL2の産生が恒常的に増加します。リンパ腫細胞は、本来死滅するはずの時でも死滅することができません。
これら2つの遺伝子再編成が組み合わさることで、非常に危険な状況が生み出されます。リンパ腫細胞はMYC遺伝子によって急速に分裂する一方で、BCL2遺伝子によって細胞死に抵抗するのです。この二重の効果により、どちらか一方の遺伝子再編成が単独で起こった場合よりも癌の悪性度が高まり、また、細胞死を誘導することで効果を発揮する一般的な化学療法薬に対する耐性も高まります。
この疾患の原因となる特定の環境要因や生活習慣要因は特定されていません。ほとんどの場合、遺伝子再編成はB細胞の正常な発達過程において偶然に発生します。B細胞は免疫グロブリン遺伝子を再編成する必要がありますが、この過程が時折うまくいかず、他の遺伝子がこれらの強力な制御領域の近くに移動してしまうのです。
診断はどのように行われますか？
診断には、顕微鏡下での組織検査と、専門的な遺伝子検査が必要です。組織は、生検（理想的には罹患リンパ節の切除生検）によって採取されます。病理医は細胞を検査し、免疫組織化学（IHC）検査を実施してリンパ腫細胞のタンパク質プロファイルを特定します。次に、 FISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）を用いて、この疾患を特徴づけるMYC遺伝子とBCL2遺伝子の再構成を検出します。これらの再構成は免疫組織化学検査だけでは検出できないため、FISH検査は不可欠です。両方の再構成がFISH検査で確認されない限り、診断は確定できません。
診断が確定したら、全身PET/CT画像検査、血液検査（LDHおよび全血球数を含む）、骨髄生検などを含む徹底的な病期分類評価が行われます。この疾患では、一般的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫よりも中枢神経系への浸潤がみられることが多いため、髄液中のリンパ腫細胞を調べるための腰椎穿刺（脊髄穿刺）が初期評価の一部として頻繁に行われます。
このリンパ腫は顕微鏡で見るとどのような状態ですか？
顕微鏡下では、MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫はびまん性増殖パターンを示す。リンパ腫細胞は密な塊を形成するのではなく、リンパ節や組織全体に平らなシート状に広がる。この浸潤性増殖により、正常な組織構造が置き換えられる。細胞は大きく、核が目立ち、核小体（核内の高密度構造）も大きい。
顕微鏡的所見は症例によって大きく異なり、他のいくつかの悪性リンパ腫と類似する可能性があるため、遺伝子検査が不可欠です。主な所見は以下の3つです。
- DLBCLに似た外観 — 最も一般的なパターン。大きな細胞に円形または楕円形の核、複数の小さな核小体、そして活発に分裂している細胞（有糸分裂像）が全体に見られる。 壊死 （死んだ細胞の領域）はよく見られます。場合によっては、散在する淡い マクロファージ （細胞の残骸を除去する免疫細胞）が暗いリンパ腫細胞の間に分布し、「星空」と呼ばれるパターンを形成している。この状況では、この外観は非常に高い細胞死と細胞回転率を反映している。
- バーキットリンパ腫のような外観 — 一部の症例では、中型から大型の細胞が見られ、 バーキットリンパ腫非常に高い増殖率と顕著な星空模様を特徴とする。これらの症例は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）とバーキットリンパ腫の中間的な形態を持つと表現されることがある。
- ブラストイドの外観 — 症例のごく一部では、未熟なB細胞に似た細胞が見られ、クロマチンがより微細である（核内の物質が、典型的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）よりも明るく、粗さが少ない）。この芽球様変異型は、特に攻撃的な挙動を示す。
病理医は、MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫と標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫を、顕微鏡所見のみで確実に区別することはできない。形態学的特徴が大きく重複するためである。診断を確定するにはFISH検査が必要である。
免疫組織化学検査結果
免疫組織化学（IHC）検査は、リンパ腫がB細胞由来であることを確認し、起源細胞のサブタイプを特定し、MYCおよびBCL2タンパク質の発現を同定する。典型的なプロファイルは以下に説明する。
- CD20 - ポジティブ ほとんどの場合。B細胞由来であることを確認し、治療に用いられるリツキシマブの標的となる。
- PAX5 - ポジティブ。 B細胞系統であることを確認する。
- CD10 - 陽性 約88～98%の症例でCD10発現率が高いことは、ほとんどの症例が胚中心由来であることを反映しており、大多数がGCB（胚中心B細胞様）サブタイプに分類される。 ハンスアルゴリズム.
- BCL6 — 陽性 約75～89％のケースで。
- BCL2 タンパク質 — 陽性 約90～95%の症例で認められます。BCL2遺伝子再構成によりBCL2タンパク質の過剰産生が促進されるため、強いBCL2タンパク質発現が予想されます。この場合のBCL2陽性度は、典型的な再構成のないびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）よりも均一で強いです。
- MYC タンパク質 — 陽性 約78～86%の症例で、MYCとBCL2の両方のタンパク質が発現しているため、免疫組織化学検査ではほとんどの症例が二重発現型となります。ただし、免疫組織化学検査で検出されるタンパク質発現は、FISH法で検出される遺伝子再構成とは異なることを理解しておくことが重要です。一部の腫瘍は遺伝子再構成を伴わずに両方のタンパク質を発現しており（これらは二重発現型DLBCLであり、二重ヒットリンパ腫ではありません）、逆に、遺伝子再構成が確認された腫瘍でも、予想よりもタンパク質発現が低い場合があります。診断には、タンパク質発現のみではなく、FISH法が必要です。
- KI-67 - 高い、 通常70～100%。この極めて高い増殖指数は、MYCによって駆動される絶え間ない細胞分裂を反映しており、あらゆるリンパ腫で見られるKi-67値の中で最も高いものの1つである。
- CD34 ― 陰性。TdT ― 陰性。 これらの未熟性を示すマーカーがないことは、時に類似した症状を示すことがあるBリンパ芽球性リンパ腫を除外するのに役立つ。
FISH検査と遺伝子再編成の役割
FISH法は診断を確定するための決定的な検査法です。MYC遺伝子とBCL2遺伝子が染色体上の正常な位置から新しい位置に物理的に移動しているかどうかを検出します。MYC遺伝子とBCL2遺伝子の再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫の診断には、両方の再構成がFISH法によって確認される必要があります。
MYC遺伝子再構成が最初に検出されます。MYC遺伝子再構成が認められた場合、次にBCL2遺伝子が検査されます。BCL2遺伝子再構成も認められた場合、診断が確定します。MYCおよびBCL2遺伝子再構成に加えてBCL6遺伝子再構成も認められる症例もあり、これらはトリプルヒットリンパ腫と呼ばれることもあり、特に悪性度が高い傾向があります。BCL2遺伝子再構成を伴わないBCL6遺伝子再構成（すなわち、MYC + BCL6だがBCL2なし）は、この診断基準を満たしません。代わりに、MYCおよびBCL6遺伝子再構成を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫として分類されます。これは関連性はあるものの、異なる疾患です。
技術的な注記：染色体異常部位におけるMYC遺伝子再構成や、小さなDNA挿入を伴うMYC遺伝子再構成は、標準的なFISHプローブでは見逃されることがあります。臨床的にMYC遺伝子再構成が疑われる場合で、標準的なFISH検査が陰性であれば、異なるプローブ（融合プローブ）を用いた追加検査や、包括的なゲノムプロファイリングが必要となる場合があります。担当病理医は、使用したプローブの種類と、技術的な制約の有無を報告書に記載します。
この病気は、一般的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）とどのように異なるのですか？
MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ DLBCL）とは別に分類されます。これは、高悪性度B細胞リンパ腫がDLBCLよりもはるかに悪性度が高く、DLBCLの標準治療であるR-CHOP療法への反応性が低いためです。いくつかの重要な違いを理解しておくことが重要です。
標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）では、R-CHOP療法により約60～70%の患者が長期寛解を達成します。一方、MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫では、R-CHOP療法による長期寛解率は著しく低く、ほとんどの報告では約25～40%となっています。そのため、より強力な治療法が一般的に推奨されます。
また、この疾患を、MYCとBCL2タンパク質の両方が免疫組織化学で発現しているものの、根本的な遺伝子再構成がない二重発現型DLBCLと混同しないことも重要です。二重発現型DLBCLは、標準的なDLBCLよりも予後が悪いものの、DLBCLに分類され、標準的なR-CHOP療法または修正レジメンで治療される場合があります。MYCとBCL2の再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（FISH法で遺伝子再構成が確認されたもの）は、より悪性度の高い別の疾患です。病理報告書には、診断が遺伝子再構成（FISH法）に基づくものか、タンパク質発現（IHC法）に基づくものかが明記されます。この区別は治療計画において重要です。
上演
病期分類は、PET/CT画像と骨髄生検に基づくルガノ分類に従い、他のリンパ腫と同じステージI～IVの枠組みを使用します。ほとんどの患者は診断時に進行期（ステージIII～IV）の疾患を呈し、多くの場合、複数のリンパ節および節外病変部位が侵され、LDH値が上昇しています。中枢神経系への浸潤（髄膜疾患（脳と脊髄の周囲の膜と体液への浸潤）または脳実質への浸潤）は、標準的なDLBCLよりも一般的で、患者の約10～15%で診断時または再発時に発生するため、病期分類時には通常、腰椎穿刺による中枢神経系評価が行われます。
予後とは何ですか？
MYCおよびBCL2遺伝子再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫は、標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に比べて予後が悪く、特に標準的なR-CHOP療法を受けた場合はその傾向が顕著です。強力な導入化学療法（後述）により、約40～60%の患者が完全寛解を達成し、強力な導入療法後に地固め療法を受けた患者の長期寛解率は、発表されている臨床研究シリーズでは約40～55%となっています。治療法の進歩に伴い、これらの数値は改善し続けています。
予後不良に関連する因子としては、診断時の進行期、高いIPI（国際予後指標）スコア、中枢神経系への浸潤、および初回治療後の完全寛解の不達成などが挙げられる。MYCおよびBCL2に加えてBCL6の再構成（トリプルヒット）が存在する場合、さらに予後不良となる可能性もあるが、データは限られている。治療後にPET/CTで完全な代謝反応が得られることが、長期寛解の最も強力な予測因子である。
集中的な一次治療後に再発した患者の予後は一般的に不良であり、標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の再発例に比べて、救済療法に対する奏効率は低い。このような状況では、経験豊富なリンパ腫専門センターへの紹介と臨床試験への参加が特に重要となる。
診断後はどうなるのでしょうか?
この疾患は進行が速いため、治療は通常、診断後数日から1週間または2週間以内に速やかに開始されます。標準的なR-CHOP化学療法は、一般的にこの疾患には不十分であると考えられています。最も広く用いられている強化療法はDA-EPOCH-R（用量調整エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびリツキシマブ）であり、サイクル間の血球数回復に基づいてリアルタイムで用量調整が可能です。いくつかの臨床シリーズおよび後向き研究において、DA-EPOCH-Rはこの疾患においてR-CHOPよりも高い完全奏効率を示しており、北米では全身状態の良い患者に対して最も一般的に推奨されている治療法です。一部の施設で使用されているその他の強力な導入療法には、R-HyperCVAD/MA（リツキシマブと高分割投与シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾンをメトトレキサートとシタラビンと交互に投与する療法）またはR-CODOX-M/IVACなどがあります。
中枢神経系予防療法（中枢神経系への転移を予防または早期発見するための治療）は、標準的な治療手順の一つです。通常、髄腔内化学療法（腰椎穿刺によって脊髄液中に薬剤を投与する）または血液脳関門を通過する高用量メトトレキサート全身投与が行われます。具体的な治療法は、施設や臨床上のリスク因子によって異なります。
導入療法後に完全寛解を達成した患者に対しては、一部の施設で高リスク患者を対象に、自家幹細胞移植（強力な前処置化学療法後に患者自身の幹細胞を採取し、再注入する）による地固め療法が実施されている。しかし、この疾患における自家幹細胞移植の有効性、特に完全寛解患者における経過観察との比較における有効性については、依然として議論の余地がある。
再発または難治性の疾患の場合、治療選択肢としては、サルベージ化学免疫療法、CAR T細胞療法（アキシカブタゲン・シロロイセルまたはリソカブタゲン・マラロイセル）、二重特異性抗体（エプコリタマブ、グロフィタマブ）、または臨床試験などがあります。サルベージ療法の奏効率は、再発した標準的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の場合よりも一般的に低いため、臨床試験への参加は、可能な場合には特に有益です。
医師に尋ねるべき質問
- FISH検査でMYCとBCL2の両方の遺伝子再構成が確認されましたか？また、BCL6も検査されましたか？
- 私のリンパ腫はトリプルヒット（MYC、BCL2、BCL6の遺伝子再構成がすべて起こっている）なのでしょうか？また、その場合、治療計画は変わりますか？
- 診断時に私のLDH値は高かったのでしょうか？また、私のIPIスコアはいくつですか？
- リンパ腫の中枢神経系への浸潤の有無は評価されましたか？腰椎穿刺は実施されましたか？
- どのような治療法（DA-EPOCH-R療法、あるいは他の集中的な治療法）を推奨されますか？また、その理由は何ですか？
- 中枢神経系予防療法を受けることになりますか？また、どのような形で受けることになりますか？
- 治療は何回必要ですか？また、治療効果はどのように評価されますか？
- 自家幹細胞移植は、寛解後の維持療法として検討されていますか？
- 治療中にどのような症状が現れたら、緊急に連絡すべきでしょうか？
- リンパ腫が治療に反応しない場合、または治療後に再発した場合はどうなるのでしょうか？
- 私の状況に適した臨床試験はありますか？もしあれば、検討してみると良いでしょう。
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