MLH1：定義

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 24 日

MLH1は、細胞のDNAの誤りを修復するタンパク質を生成する遺伝子です。これは、PMS2、MSH2、MSH6とともに、細胞分裂時にDNAが複製される際に発生する小さなエラーを見つけて修復するために協働する、4つの主要なミスマッチ修復（MMR）タンパク質の1つです。MLH1とPMS2はペアで機能しており、MLH1が失われると、ほぼ必ず同時にPMS2も失われます。

病理報告書にMLH1の記載がある場合、それは腫瘍組織にこのタンパク質が存在するかどうかが検査されたためです。この検査結果は、診断を理解する上で重要な意味を持ち、場合によっては、あなたやご家族が特定の癌を発症するリスクが高いかどうかを判断する上でも役立ちます。

私の腫瘍でMLH1が「消失」しているとしたら、それはどういう意味ですか？

病理報告書でMLH1の発現が消失または欠如していると記載されている場合、それは腫瘍細胞がMLH1タンパク質を産生していないことを意味します。このタンパク質がないと、細胞のDNA修復システムが正常に機能しません。これはミスマッチ修復欠損（dMMR）と呼ばれます。通常であれば検出され修復されるはずのDNAのエラーが蓄積され、がんの発生やがんの挙動に影響を与える可能性があります。

MLH1の欠損は、特に大腸がんや子宮内膜がんにおいて、ミスマッチ修復欠損の最も一般的な原因の一つである。

MLH1が腫瘍内に「保持」されているとはどういう意味ですか？

病理報告書でMLH1の発現が維持されている、または無傷であると記載されている場合、それは腫瘍細胞が正常量のMLH1タンパク質を産生していることを意味します。これはこの検査における正常な結果です。つまり、MLH1の喪失は腫瘍の発達に寄与しておらず、腫瘍はMMR機能が正常である可能性が高い（pMMR）ということです。ただし、これは4つのMMRタンパク質すべての結果をまとめて確認することで確定する必要があります。

病理学者はなぜ MLH1 を検査するのでしょうか?

MLH1検査は主に2つの理由で行われます。

• 治療の指針とするため。 MLH1を欠損した腫瘍（つまり、ミスマッチ修復機能が欠損した腫瘍）は、免疫療法、特に免疫チェックポイント阻害剤による治療によく反応することが多い。MLH1の状態を知ることで、担当の腫瘍医は、この種の治療があなたに適しているかどうかを判断するのに役立つ。
• リンチ症候群のリスクを評価するため。 MLH1の欠損は、遺伝性疾患によって引き起こされることがある。 リンチ症候群遺伝子の喪失が遺伝性か後天性かを特定することで、あなたやご家族がさらに遺伝子検査を受ける必要があるかどうかを判断するのに役立ちます。

MLH1の検査方法は何ですか？

病理医は、免疫組織化学（IHC）と呼ばれる検査法を用いてMLH1の発現を検査します。この検査では、MLH1タンパク質に結合する特殊な抗体を、スライドガラス上の腫瘍組織の薄切片に塗布します。MLH1タンパク質が存在する場合、細胞は染色されて顕微鏡で観察できます。タンパク質が存在しない場合、細胞は染色されません。

重要な点として、病理医は腫瘍細胞におけるMLH1染色を調べ、常に周囲の正常細胞（血管や免疫細胞など）と比較します。正常細胞は正常に染色され、内部対照として機能します。腫瘍細胞が染色されず、周囲の正常細胞が正常に染色された場合にのみ、真の欠損とみなされます。

MLH1は、他の3つのMMRタンパク質（PMS2、MSH2、MSH6）と合わせてパネル検査として常に検査されます。これは、これらのタンパク質がペアで機能し、欠損しているタンパク質の組み合わせが次のステップの指針となるためです。

腫瘍におけるMLH1の消失の原因は何ですか？

腫瘍においてMLH1が失われる主な理由は2つあります。

• 後天性（体細胞性）喪失 ― 最も一般的な原因。 MLH1の喪失の最も一般的な原因は、MLH1プロモーターの非遺伝的化学修飾であり、 MLH1プロモーターのメチル化この変化は、腫瘍細胞内のMLH1遺伝子のみを不活性化する。遺伝性ではなく、体内の他の細胞には影響を与えない。これは散発的な（遺伝性ではない）事象であるため、家族の癌リスクを高めることはない。
• 遺伝性（生殖細胞系列）突然変異 — リンチ症候群. まれに、MLH1の欠損は遺伝性疾患によって引き起こされる。 突然変異 リンチ症候群とは、出生時から体内のすべての細胞に存在するMLH1遺伝子に異常が生じる症候群です。リンチ症候群の人は、生涯にわたって大腸がん、子宮内膜がん、その他の癌を発症するリスクが著しく高くなります。この変異は遺伝性であるため、子供に受け継がれる可能性があり、また他の血縁者にも見られることがあります。

医師はどのようにして、MLH1遺伝子の欠損が遺伝性か後天性かを判断するのでしょうか？

免疫組織化学検査でMLH1の欠損が確認された場合、通常は腫瘍組織に対してMLH1プロモーターメチル化検査という追加検査が実施されます。この検査では、散発的かつ非遺伝的な方法でMLH1遺伝子の発現を抑制する化学的変化を検出します。

• If メチル化が発見されたMLH1の消失は、腫瘍における散発的な（後天的な）変化による可能性が最も高い。リンチ症候群の可能性は低いが、すべての症例で完全に除外できるわけではない。
• If メチル化は存在しないMLH1の欠損は遺伝性突然変異による可能性が高く、リンチ症候群の検査には、通常、生殖細胞系列遺伝子検査（血液または唾液検査）が推奨されます。

私の病理検査報告書には何と記載されるのでしょうか？

MLH1は、PMS2、MSH2、MSH6とともに、4種類のタンパク質からなるMMRパネルに必ず含まれます。各タンパク質の結果は、以下のいずれかの用語を用いて記述されます。

• 保持されている（または無傷） ―このタンパク質は腫瘍細胞内に存在します。これはこの検査における正常な結果です。
• 失われた（または欠如、または表現の喪失） ―腫瘍細胞から当該タンパク質が欠落している。これは異常な結果である。

総合的なMMRの結果は、以下のいずれかに要約されます。

• MMR機能保持者（pMMR） ―4種類のタンパク質はすべて保持されている。DNA修復システムは無傷である。
• MMR欠損（dMMR） ― 1つ以上のタンパク質が失われている。報告書には、どのタンパク質が失われているかが明記される。例えば、「MLH1とPMS2の欠損」など。

MLH1とPMS2はペアで機能するため、MLH1の欠損はほぼ必ずPMS2の欠損を伴います。この複合パターンは、dMMR大腸がんおよび子宮内膜がんにおいて最もよく見られる所見です。MLH1プロモーターメチル化検査も実施された場合、報告書にはメチル化が検出されたか否かも記載されます。これは、散発性の原因とリンチ症候群を区別する上で重要な結果です。

医師に尋ねるべき質問

• 私の検査結果ではMLH1の欠損が示されていますが、これは私の診断と治療にどのような意味を持つのでしょうか？
• MLH1プロモーターのメチル化検査は実施されましたか？また、その結果はどうでしたか？
• これらの結果に基づくと、リンチ症候群の遺伝子検査を受けるべきでしょうか？
• この結果は、私が免疫療法を受ける資格があるかどうかに影響しますか？
• 家族に知らせるべきでしょうか、それとも遺伝子検査を勧めるべきでしょうか？