HER2 no câncer gástrico e da junção gastroesofágica

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HER2 , também conhecido como ERBB2, é um gene que, quando hiperativo, impulsiona o crescimento de células cancerígenas. O HER2 é mais conhecido no câncer de mama, mas também é um dos biomarcadores mais importantes no câncer de estômago (câncer gástrico) e na junção gastroesofágica (a área onde o esôfago encontra o estômago). Um “biomarcador” é uma característica mensurável do câncer, como uma alteração em um gene ou proteína na superfície das células, que fornece aos médicos informações que não podem ser obtidas apenas pela observação das células ao microscópio. Quando um câncer gástrico ou da junção gastroesofágica é HER2-positivo, o tumor pode responder a um grupo de medicamentos que têm como alvo específico a proteína HER2.

Este artigo ajudará você a entender o que significa um resultado HER2 em um laudo anatomopatológico de câncer gástrico ou da junção gastroesofágica, por que o exame é realizado, como é feito e como o resultado pode orientar as decisões de tratamento. O teste HER2 agora é parte integrante da investigação diagnóstica desses cânceres em estágio avançado. A detecção de uma alteração no gene HER2 não altera o tipo de câncer que você tem, e não se trata de uma alteração hereditária transmitida em famílias. É uma alteração que ocorre dentro do próprio tumor, e sua principal importância reside no fato de que ela possibilita opções de tratamento específicas.

O que é HER2 e o que faz

O HER2 é um gene que fornece as instruções para a produção de uma proteína, o receptor HER2, que se localiza na superfície das células e ajuda a receber sinais que indicam à célula quando ela deve crescer e se dividir. Em uma célula saudável, a quantidade de proteína HER2 presente é normal e ajuda a regular o crescimento de forma controlada. Quando o gene HER2 é amplificado, ou seja, quando há cópias extras do gene, a célula produz proteína HER2 em excesso. Isso inunda a superfície celular com receptores que enviam sinais de crescimento continuamente, mesmo quando a célula deveria parar de se dividir. O resultado é um crescimento descontrolado que impulsiona o tumor.

Nos cânceres gástricos e da junção gastroesofágica, o HER2 torna-se hiperativo quase sempre devido a uma alteração somática, uma mudança que ocorre nas células cancerígenas durante a vida do indivíduo, e não por ser herdada de um dos pais. O mecanismo usual é a amplificação do gene HER2, que leva à superexpressão da proteína HER2 na superfície das células cancerígenas. Como essa proteína hiperativa pode ser bloqueada especificamente por medicamentos direcionados, identificá-la é uma etapa importante no planejamento do tratamento da doença avançada.

Qual a frequência da alteração do HER2 no câncer gástrico e da junção gastroesofágica?

A superexpressão ou amplificação de HER2 é encontrada em aproximadamente 10-15% dos cânceres gástricos e da junção gastroesofágica. A frequência não é a mesma em todos esses tumores, e alguns padrões merecem ser compreendidos, pois afetam a probabilidade de um resultado HER2-positivo.

Localização — A positividade para HER2 é um pouco mais comum em cânceres da junção gastroesofágica e da parte superior do estômago do que em cânceres da parte inferior do estômago.
Tipo microscópico — Os cânceres gástricos são frequentemente divididos em tipo intestinal e tipo difuso, com base na aparência e no crescimento das células ao microscópio. A positividade para HER2 é mais comum no tipo intestinal do que no tipo difuso.
Heterogeneidade tumoral — Os cânceres gástricos são conhecidos por serem “heterogêneos”, o que significa que a proteína HER2 pode estar presente em algumas áreas do tumor e ausente em outras. Isso é mais pronunciado do que no câncer de mama e é a principal razão pela qual as regras de teste para câncer gástrico foram elaboradas de forma diferente, conforme descrito abaixo.

Por que o teste é realizado?

O teste HER2 em câncer gástrico e da junção gastroesofágica é realizado principalmente para determinar se o tumor provavelmente responderá à terapia direcionada ao HER2. Um resultado positivo identifica pacientes que podem se beneficiar de medicamentos que bloqueiam a proteína HER2, e as diretrizes atuais recomendam o teste HER2 para todos os pacientes com câncer gástrico ou da junção gastroesofágica avançado (localmente avançado, recorrente ou metastático) como parte da avaliação padrão. Como os medicamentos direcionados ao HER2 só funcionam quando a proteína HER2 está hiperativa, o teste é usado para decidir se esses medicamentos são uma opção.

O teste HER2 geralmente é realizado quando o câncer é diagnosticado em estágio avançado, frequentemente na biópsia inicial. O resultado é um dos vários biomarcadores, juntamente com PD-L1 e outros, que, em conjunto, definem a escolha do tratamento de primeira linha. O teste HER2 geralmente não é necessário para cânceres em estágio muito inicial que são removidos cirurgicamente sem evidência de disseminação, pois os medicamentos direcionados ao HER2 são usados no tratamento de cânceres avançados.

Como o teste é realizado

O teste HER2 em câncer gástrico e da junção gastroesofágica é realizado em tecido tumoral obtido por biópsia ou por peça cirúrgica. Dois testes são utilizados, frequentemente em sequência, e os critérios para considerar um resultado positivo foram adaptados especificamente para o câncer gástrico, pois esses tumores apresentam coloração diferente do câncer de mama e tendem a ser mais heterogêneos.

Imuno-histoquímica (IHC)

A imuno-histoquímica (IHQ) geralmente é a primeira etapa. Este exame utiliza anticorpos para corar o tecido em busca da proteína HER2, e um patologista avalia o padrão e a intensidade da coloração ao microscópio. Os resultados são relatados em uma escala de 0 a 3+.

0 (negativo) — Ausência de coloração ou coloração da membrana em menos de 10% das células tumorais (em uma ressecção) ou em menos de cinco células agrupadas (em uma biópsia). O tumor é HER2-negativo.
1+ (negativo) — Coloração tênue e quase imperceptível da membrana. O tumor é HER2-negativo.
2+ (equívoco) — Coloração fraca a moderada, completa, basolateral ou lateral da membrana. O resultado é incerto e requer testes adicionais com hibridização in situ para determinar se o gene HER2 está realmente amplificado.
3+ (positivo) — Coloração intensa e completa da membrana basolateral ou lateral. O tumor é HER2-positivo.

Duas características da pontuação HER2 gástrica diferem daquelas do câncer de mama. Primeiro, a coloração é frequentemente “basolateral” ou “lateral”, em vez de envolver completamente a célula, resultando em um padrão incompleto em forma de U que ainda é considerado positivo. Segundo, os limiares diferem entre uma pequena biópsia e uma peça cirúrgica maior: em uma biópsia, mesmo um pequeno aglomerado de células fortemente coradas (pelo menos cinco) pode ser suficiente para considerar o resultado positivo, porque o tumor pode ser heterogêneo e a biópsia amostra apenas uma pequena parte dele. Em uma peça de ressecção, a coloração deve estar presente em pelo menos 10% das células tumorais.

Hibridização in situ (ISH ou FISH)

A hibridização in situ (ISH), incluindo a forma fluorescente chamada FISH , quantifica diretamente o número de cópias do gene HER2 em células tumorais. Se houver um número significativamente maior de cópias do que o normal, o gene está amplificado e o resultado é positivo. A ISH geralmente é realizada quando o resultado da imuno-histoquímica (IHC) é 2+ (equívoco) para determinar se há amplificação verdadeira. Um resultado de IHC de 3+ é considerado positivo sem a necessidade de ISH, e um resultado de 0 ou 1+ é considerado negativo.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

O sequenciamento de nova geração (NGS) permite avaliar simultaneamente diversos genes e detectar a amplificação de HER2 juntamente com outros biomarcadores relevantes em um único teste. À medida que o perfil molecular abrangente se torna mais comum em casos avançados de câncer gástrico e da junção gastroesofágica, o NGS é cada vez mais utilizado para detectar a amplificação de HER2 em conjunto com marcadores como o status de MMR (reparo de erros de pareamento) e outros. A imuno-histoquímica (IHQ) permanece o ponto de partida padrão para a detecção específica de HER2.

Como os resultados são relatados

Os resultados do HER2 em câncer gástrico e da junção gastroesofágica aparecem na seção de biomarcadores ou testes moleculares do laudo anatomopatológico. As formas comuns de descrever o resultado incluem:

HER2-negativo (IHC 0 ou 1+) — O tumor não apresenta superexpressão significativa da proteína HER2. Com base nesse resultado, a terapia direcionada a HER2 não é indicada.
HER2 duvidoso (IHC 2+) — O resultado é incerto, sendo necessária hibridização in situ para determinar se o gene HER2 está amplificado. O laudo pode indicar que esse teste reflexo foi ou será solicitado.
HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+ com amplificação por ISH confirmada) — O tumor superexpressa a proteína HER2 e/ou apresenta amplificação do gene HER2. Esse resultado pode tornar o paciente elegível para terapia direcionada ao HER2.
Amplificação de HER2 por NGS — Se testado por sequenciamento de nova geração, o relatório pode descrever a amplificação de HER2 como um aumento no número de cópias do gene. A interpretação depende do grau de amplificação e do contexto geral do teste.

O que significa o resultado

HER2-negativo

Um resultado negativo para HER2 significa que a terapia direcionada a HER2 não é indicada com base neste teste. Este é o resultado mais comum, pois a maioria dos cânceres gástricos e da junção gastroesofágica são HER2-negativos. Um resultado negativo para HER2 não afeta a elegibilidade para outros tratamentos; a equipe médica considerará opções com base em outros achados, incluindo o status de PD-L1, o status de reparo de erros de pareamento (MMR) e, no estômago, a Claudina 18.2, cada um dos quais é descrito em seu próprio artigo.

HER2 duvidoso (IHC 2+)

Um resultado inconclusivo significa que a coloração por IHC se encontra em uma faixa intermediária que, por si só, não confirma a presença de superexpressão significativa de HER2. Em seguida, realiza-se a hibridização in situ para verificar se o gene HER2 está amplificado. Se a amplificação for confirmada, o tumor é reclassificado como HER2-positivo; caso contrário, é reclassificado como HER2-negativo. Se o laudo indicar 2+, a equipe médica explicará se foram solicitados exames confirmatórios e quais os próximos passos.

HER2-positivo

Um resultado HER2-positivo, confirmado por coloração IHC 3+ ou por amplificação confirmada por ISH em um caso IHC 2+, é um achado acionável em câncer gástrico e da junção gastroesofágica avançado. Isso significa que o tumor é impulsionado, em parte, pela hiperatividade do receptor HER2, e a terapia direcionada ao HER2 pode ser eficaz. Como os cânceres gástricos podem ser heterogêneos, um resultado HER2-positivo reflete as áreas do tumor que foram testadas, o que explica por que os testes são realizados com cuidado e, às vezes, repetidos se um câncer for submetido a uma nova biópsia posteriormente.

Implicações do tratamento do câncer gástrico e da junção gastroesofágica HER2-positivo

O resultado do HER2 ajuda a equipe de tratamento a determinar se medicamentos direcionados ao HER2 devem ser incluídos no plano de tratamento. O laudo anatomopatológico não prescreve tratamento; em vez disso, um resultado positivo para HER2 identifica uma opção que a equipe de oncologia clínica discute com o paciente, considerando-a juntamente com o status do PD-L1, o estágio do câncer, tratamentos anteriores e o estado geral de saúde.

Trastuzumab com quimioterapia (primeira linha)

O trastuzumabe (Herceptin) é um anticorpo monoclonal, uma proteína produzida em laboratório que se liga ao receptor HER2 na superfície celular e bloqueia sua atividade. Para o câncer gástrico e da junção gastroesofágica HER2-positivo avançado, a adição de trastuzumabe à quimioterapia de primeira linha tem sido uma abordagem padrão desde que o estudo ToGA demonstrou que essa combinação melhorou a sobrevida em comparação com a quimioterapia isolada. Essa foi a primeira terapia-alvo aprovada para esses tipos de câncer e continua sendo um pilar do tratamento da doença HER2-positiva.

Adicionar imunoterapia (pembrolizumabe)

Mais recentemente, o inibidor de checkpoint imunológico pembrolizumabe (Keytruda) foi adicionado ao trastuzumabe em combinação com quimioterapia como opção de primeira linha para câncer gástrico e da junção gastroesofágica HER2-positivo, com base no estudo KEYNOTE-811. Este é um dos motivos pelos quais HER2 e PD-L1 são frequentemente considerados em conjunto: a combinação de um resultado HER2-positivo e o status de PD-L1 auxilia a equipe a decidir se deve adicionar imunoterapia ao tratamento direcionado a HER2. Seu oncologista explicará como seus resultados específicos se encaixam.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) é um conjugado anticorpo-fármaco. Ele liga o anticorpo trastuzumab, que tem como alvo o HER2, a uma carga útil de quimioterapia. O anticorpo atua como um veículo de entrega que encontra células que expressam o receptor HER2; uma vez que o fármaco se liga ao HER2 e é absorvido pela célula cancerígena, ele libera a quimioterapia em seu interior, matando a célula por dentro. O T-DXd é aprovado para câncer gástrico e da junção gastroesofágica HER2-positivo que progrediu após tratamento prévio direcionado ao HER2, com base nos estudos DESTINY-Gastric, e oferece uma opção em linhas de tratamento mais avançadas. O T-DXd apresenta uma preocupação específica de segurança, a doença pulmonar intersticial (inflamação do tecido pulmonar), que requer monitoramento e será discutida pela equipe de oncologia caso este medicamento seja considerado.

Como as opções se encaixam

Para a maioria das pacientes com doença HER2-positiva avançada, o tratamento inicial consiste na combinação de trastuzumabe com quimioterapia (com adição de pembrolizumabe em casos apropriados), e o T-DXd é considerado posteriormente, caso haja progressão da doença. A sequência exata depende do status do PD-L1, dos tratamentos prévios, do estado geral de saúde e das características específicas do câncer. Como o status do HER2 pode ocasionalmente mudar ao longo do tempo ou diferir entre o tumor original e os locais de disseminação, a repetição do teste é, por vezes, considerada quando uma nova biópsia é realizada.

O status HER2 tem implicações hereditárias?

No câncer gástrico e da junção gastroesofágica, a amplificação do HER2 é quase sempre somática, ou seja, surge nas células cancerígenas durante a vida do indivíduo e não é hereditária. Portanto, um resultado positivo para HER2 não indica risco hereditário de câncer para familiares e, por si só, não justifica aconselhamento genético ou testes genéticos familiares. O risco hereditário de câncer gástrico é avaliado por outras vias, como testes relacionados ao status de reparo de erros de pareamento (MMR) e a certas síndromes hereditárias, e não pelo status do HER2. O resultado do HER2 no laudo anatomopatológico tem como objetivo orientar o tratamento do câncer já presente.

O que acontece depois

Após a conclusão do teste HER2, o resultado passa a fazer parte das informações que a equipe de tratamento utiliza para planejar o cuidado. Os próximos passos dependem do resultado:

Se o resultado for HER2-negativo (IHC 0 ou 1+), A terapia direcionada ao HER2 não é indicada, e o plano de tratamento prossegue com base em outros biomarcadores (como PD-L1, status de MMR e Claudina 18.2 no estômago) e no estágio do câncer.
Se o resultado for HER2 inconclusivo (IHC 2+), A hibridização in situ é realizada para determinar se o gene HER2 está amplificado, e a equipe médica explica os próximos passos assim que essa confirmação for concluída.
Se o resultado for HER2-positivo, A equipe de oncologia discute o tratamento direcionado ao HER2, normalmente trastuzumabe com quimioterapia como terapia de primeira linha (com pembrolizumabe adicionado em casos apropriados), e T-DXd em linhas de tratamento posteriores, levando em consideração o status de PD-L1, tratamentos anteriores e saúde geral.

O tratamento desses tipos de câncer geralmente envolve uma equipe multidisciplinar que pode incluir um oncologista clínico, um cirurgião, um radiooncologista, um gastroenterologista e um patologista. O oncologista clínico geralmente lidera as decisões sobre a terapia sistêmica. Se a terapia direcionada ao HER2 for iniciada, os pacientes são monitorados quanto à resposta e aos efeitos colaterais, e exames de imagem e consultas de acompanhamento regulares são utilizados para monitorar a resposta do câncer.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu câncer gástrico ou da junção gastroesofágica foi testado para HER2? Qual foi o resultado?
Se meu resultado foi IHC 2+ (equívoco), foi solicitada hibridização in situ para confirmar ou descartar a amplificação de HER2?
Se meu tumor for HER2-positivo, sou candidata ao tratamento com trastuzumabe e quimioterapia?
Devo adicionar imunoterapia com pembrolizumabe ao meu tratamento, e como o resultado do meu PD-L1 afeta essa decisão?
Caso meu câncer progrida, o trastuzumabe deruxtecano (T-DXd) seria uma opção para mim?
Quais efeitos colaterais devo observar com a terapia direcionada ao HER2, incluindo os riscos pulmonares associados ao T-DXd?
Meu resultado de HER2 pode ser diferente entre o tumor original e outros locais, e eu poderia precisar repetir o exame?
Como meus outros resultados de biomarcadores, como PD-L1, status MMR e Claudina 18.2, se relacionam com meu resultado de HER2?
Se meu tumor for HER2-negativo, quais opções de tratamento estão disponíveis para mim?
O resultado do meu teste HER2 tem alguma implicação para os meus familiares?