Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)

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A síndrome de Li-Fraumeni é uma condição hereditária que aumenta o risco ao longo da vida de uma ampla gama de cânceres, frequentemente com início na infância ou no início da idade adulta. É causada por uma alteração em um único gene , o TP53 . Alguns centros agora utilizam o termo mais abrangente "síndrome do câncer hereditário relacionado ao TP53" , porque um número crescente de portadores é identificado sem se enquadrar no padrão originalmente descrito.

Essa é uma condição rara, que afeta entre 1 em 5,000 e 1 em 20,000 pessoas. Ela difere da maioria das síndromes de câncer hereditário em três aspectos que influenciam tudo o que será abordado a seguir. Os cânceres não se restringem a um ou dois órgãos, podendo surgir em praticamente qualquer lugar. Eles começam muito mais cedo do que o normal, inclusive em crianças pequenas. E os portadores são excepcionalmente sensíveis à radiação, o que altera a forma como seus cânceres são tratados.

Em contrapartida, há um desenvolvimento verdadeiramente encorajador. Um programa de exames de imagem regulares, desenvolvido ao longo das últimas duas décadas, demonstrou detectar esses cânceres em um estágio inicial e tratável, além de melhorar substancialmente a sobrevida. Esta é uma das poucas síndromes de câncer hereditário em que o acompanhamento alterou claramente os resultados.

Este artigo foi escrito tanto para pessoas diagnosticadas com câncer relacionado ao TP53 quanto para pessoas que possuem uma alteração genética sem terem tido câncer, incluindo pais que precisam tomar decisões em nome de um filho.

Qual a função do gene TP53?

O gene TP53 contém as instruções para a produção de uma proteína chamada p53 , por vezes descrita como a guardiã do genoma. É um dos genes de proteção mais importantes do organismo.

Quando o DNA de uma célula é danificado, a proteína p53 atua como um ponto de controle. Ela impede a divisão celular, dá tempo para que o mecanismo de reparo funcione e, se o dano for muito grave, instrui a célula a se desligar em vez de propagar o dano. Isso acontece constantemente em todos os tecidos.

O TP53 é um gene supressor de tumor , e todos possuem duas cópias. Uma pessoa com síndrome de Li-Fraumeni nasce com uma cópia funcional e uma defeituosa. Essa única cópia é suficiente para uma vida normal, mas o ponto de controle opera com uma margem cada vez menor em cada célula do corpo. Se a cópia restante for danificada em alguma célula, essa célula perde completamente o ponto de controle e pode começar a crescer sem controle.

Como a proteína p53 protege todos os tecidos, e não apenas um órgão, sua perda produz o padrão que define essa síndrome: cânceres em vários locais diferentes, surgindo muito mais cedo do que o normal e, frequentemente, mais de um ao longo da vida.

Cânceres associados à síndrome de Li-Fraumeni

Cinco tipos de câncer ocorrem com frequência suficiente para serem descritos como os cânceres principais dessa síndrome, embora muitos outros tenham sido relatados. Os números abaixo são aproximados e serão discutidos com mais detalhes na próxima seção.

Câncer de mama em mulheres

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum nessa síndrome e a principal razão pela qual o risco ao longo da vida é maior para mulheres do que para homens. O risco cumulativo aos 70 anos foi estimado em cerca de 54% em estudos com famílias afetadas, em comparação com cerca de 13% na população em geral. Ele geralmente ocorre antes da menopausa, frequentemente antes dos 45 anos e, às vezes, na faixa dos 20 anos. Esses cânceres apresentam a mutação HER2 com mais frequência do que os cânceres de mama na população em geral.

Sarcoma de tecidos moles e osteossarcoma

Os sarcomas são cânceres que se originam em tecidos conjuntivos, como músculos, gordura e ossos. O sarcoma de partes moles tem um risco cumulativo estimado em cerca de 15% aos 70 anos, e o osteossarcoma, um câncer ósseo, em torno de 5% . Ambos são raros na população em geral, razão pela qual seu aparecimento em idade jovem frequentemente leva à realização de testes genéticos. O rabdomiossarcoma, um sarcoma de partes moles da infância, está particularmente associado a essa síndrome.

Tumores cerebrais

O risco cumulativo estimado é de cerca de 6% aos 70 anos. Diversos tipos de tumores podem ocorrer, incluindo gliomas em várias idades e carcinoma do plexo coroide, um tumor raro da infância fortemente associado ao gene TP53 . Crianças diagnosticadas com carcinoma do plexo coroide são encaminhadas para testes genéticos, independentemente do histórico familiar.

Carcinoma adrenocortical

Este câncer da camada externa da glândula adrenal é muito raro na população em geral, mas é um dos cânceres característicos desta síndrome, ocorrendo principalmente em crianças pequenas. Entre metade e quatro quintos das crianças diagnosticadas com ele apresentam uma alteração germinativa no gene TP53 , portanto, um diagnóstico em qualquer idade da infância leva diretamente à realização de testes genéticos, com ou sem histórico familiar.

Leucemia e outros tipos de câncer

A leucemia ocorre em uma pequena porcentagem de portadores. Além dos cinco tipos principais, uma ampla gama de outros tipos de câncer tem sido relatada com frequência crescente, incluindo câncer de pulmão, cólon e reto, estômago, pâncreas, ovário e pele. O que os liga não é o órgão, mas a idade: eles tendem a aparecer uma década ou mais cedo do que o mesmo tipo de câncer apareceria na população em geral.

Mais de um tipo de câncer

Uma característica que diferencia essa síndrome é a frequência de segundos e terceiros cânceres. Aproximadamente metade dos portadores que desenvolvem um câncer acabam desenvolvendo outro. Isso se deve em parte à própria síndrome e em parte ao efeito do tratamento, principalmente da radioterapia, razão pela qual as decisões de tratamento são tomadas de forma diferente para os portadores.

Como o risco ao longo da vida é estimado e por que os números variam.

Os índices de risco para a síndrome de Li-Fraumeni estão entre os mais altos citados para qualquer síndrome de câncer hereditário, e também estão entre os que têm maior probabilidade de serem enganosos para um portador individual.

Os números amplamente citados, que se aproximam de 100% de risco ao longo da vida em mulheres e em torno de 70% a 75% em homens, provêm de estudos de famílias identificadas por apresentarem muitos casos de câncer ao longo de várias gerações. Essas famílias atendiam a critérios diagnósticos rigorosos justamente porque muitos de seus membros eram afetados. Os riscos calculados a partir delas descrevem famílias como essas, não todos os portadores.

Com a ampliação dos testes, alterações no gene TP53 foram encontradas em pessoas sem histórico familiar, em crianças com um único caso de câncer e em adultos testados em um amplo painel genético por outro motivo. A penetrância nesses grupos menos selecionados parece ser menor. Estudos recentes sugerem que a porcentagem de portadores identificados fora das famílias clássicas se aproxima de 80% aos 70 anos de idade , e é ainda menor para algumas variantes específicas. Esta é uma área ativa de pesquisa e as estimativas continuam a evoluir.

Diversos fatores alteram o risco de um indivíduo:

Histórico familiar — Um portador de uma família que preenche os critérios clássicos enfrenta um risco maior do que um identificado incidentalmente.
Sexo — O risco ao longo da vida é maior para as mulheres, quase inteiramente devido ao câncer de mama.
A variante específica — Alterações na região do gene que se liga ao DNA geralmente apresentam maior risco do que alterações em outras regiões. Uma variante comum no sul do Brasil, conhecida como R337H, apresenta um perfil de risco distintamente menor e diferente.
Se existe vigilância em vigor — Os riscos publicados descrevem o curso natural da doença. Eles não descrevem o que acontece com um portador sob um programa de vigilância eficaz.

Mesmo nos casos mais graves, esses números descrevem um grupo, e não uma pessoa. Uma proporção significativa de portadores chega à velhice sem câncer, e os portadores que desenvolvem a doença frequentemente são curados.

Quem deve ser testado?

O teste genético para TP53 é considerado em diversas situações, e os critérios foram consideravelmente ampliados, uma vez que ficou claro que muitos portadores não têm histórico familiar.

Padrão familiar clássico — Um sarcoma antes dos 45 anos, juntamente com um parente próximo com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos, e outro parente próximo com sarcoma em qualquer idade ou outro tipo de câncer antes dos 45 anos.
Um câncer no núcleo do tumor em idade jovem — Sarcoma, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical ou câncer de mama antes dos 46 anos, com um parente próximo afetado por um câncer primário antes dos 56 anos ou com mais de um tipo de câncer.
Mais de um tipo de câncer na mesma pessoa — Principalmente quando ocorrem dois tipos de câncer no núcleo da mama e o primeiro foi diagnosticado antes dos 46 anos de idade.
Certos tipos de câncer, independentemente do histórico familiar — O carcinoma adrenocortical em qualquer idade, o carcinoma do plexo coroide e o rabdomiossarcoma anaplásico na infância justificam a realização de exames complementares, pois muitos deles são causados por... TP53.
Câncer de mama em estágio muito inicial — O câncer de mama antes dos 31 anos geralmente indica a necessidade de exames, mesmo na ausência de outros antecedentes.

Não é necessário histórico familiar. Aproximadamente entre 7% e 20% das alterações no gene TP53 surgem espontaneamente na pessoa afetada, em vez de serem herdadas de um dos pais. Nessas famílias, o portador é o primeiro a apresentar a alteração, e não há um padrão a ser observado.

Como o teste é realizado

O teste de DNA germinativo é feito em uma amostra de sangue ou saliva e examina o DNA com o qual a pessoa nasceu. A análise utiliza sequenciamento de nova geração juntamente com um método que detecta grandes deleções e duplicações.

Uma complicação específica do TP53 pode produzir um resultado aparentemente positivo em alguém que não possui a síndrome. Com o envelhecimento, as células hematopoiéticas da medula óssea acumulam alterações, e um clone de células pode passar a constituir uma parcela significativa do sangue. Isso é chamado de hematopoiese clonal, é comum em adultos mais velhos e o TP53 é um dos genes envolvidos. Como os testes genéticos germinativos geralmente são realizados em amostras de sangue, uma alteração no TP53 que surge dessa forma pode parecer hereditária.

Diversos fatores levantam essa possibilidade: uma pessoa idosa sem histórico familiar que a sustente, uma alteração presente em uma proporção de células menor do que a esperada para uma variante hereditária ou histórico de quimioterapia. Quando há suspeita, o laboratório confirma o resultado em um tecido que não seja sangue, geralmente células cultivadas a partir de uma pequena amostra de pele. Essa distinção é extremamente importante, pois diferencia um diagnóstico que exige acompanhamento por toda a vida de uma descoberta com implicações bastante diferentes.

Como os resultados são relatados

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma alteração conhecida, ou fortemente esperada, que impede o funcionamento do gene. Este é um resultado positivo e confirma a síndrome.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas seu efeito é desconhecido. Isto é não Um resultado positivo. É tratado como se fosse negativo, com vigilância guiada pelo histórico familiar, e nunca serve de base para cirurgia preventiva ou para iniciar um programa intensivo de exames de imagem. Nosso artigo sobre variantes de significado incerto Explica esse resultado em detalhes.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva, geralmente não relatada.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Uma variante patogênica ou provavelmente patogênica confirma a síndrome de Li-Fraumeni. Isso significa elegibilidade para um programa de vigilância, mudanças na forma como qualquer câncer seria tratado e 50% de chance de que cada um dos filhos, irmãos e pais da pessoa apresente a mesma alteração.

Um resultado negativo significa duas coisas diferentes:

Negativo verdadeiro — Uma alteração genética específica já é conhecida na família e o seu teste para essa alteração exata deu negativo. Você não a herdou, seu risco volta ao da população em geral e seus filhos não podem herdá-la de você. Não é necessário acompanhamento intensivo.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração foi identificada em nenhum membro da família. Isso descarta os genes testados, mas não uma causa hereditária. Famílias que atendem aos critérios clássicos sem uma causa identificada. TP53 As alterações são descritas como sendo semelhantes à síndrome de Li-Fraumeni e geralmente é oferecida vigilância com base no padrão familiar.

Alterações germinativas versus somáticas do TP53

Essa distinção causa mais confusão para o TP53 do que para qualquer outro gene relacionado ao câncer, por um motivo simples: o TP53 é o gene que sofre mutações com maior frequência no câncer humano. Aproximadamente metade de todos os tipos de câncer apresentam uma alteração no TP53 dentro do tumor.

Uma alteração somática desse tipo surgiu dentro do tumor durante a vida da pessoa. Ela existe apenas nas células cancerígenas, não pode ser transmitida aos filhos e não tem implicações para os familiares. É um achado extremamente comum e não indica síndrome de Li-Fraumeni.

Uma alteração na linha germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasceu, existe em todas as células e pode ser herdada. Essa é a síndrome, e é rara.

Como o sequenciamento tumoral agora é rotina, muitas pessoas são informadas de que seu câncer apresenta uma mutação no gene TP53 . Na grande maioria dos casos, essa mutação é somática e esperada. O mesmo se aplica à coloração anormal do gene p53 na imuno-histoquímica , que aparece em muitos laudos anatomopatológicos e reflete uma alteração dentro do tumor. Nenhum desses achados significa que a alteração seja hereditária. A confirmação requer um teste germinativo separado, realizado em amostras de sangue ou saliva, interpretado levando-se em consideração a questão da hematopoiese clonal.

Vigilância e redução de riscos

A vigilância é mais importante nesta síndrome do que em quase qualquer outra, porque os cânceres podem surgir em praticamente qualquer lugar e nenhum órgão isolado pode ser removido para preveni-los.

Imagem de corpo inteiro

A abordagem que mudou a prática clínica consiste em uma ressonância magnética anual de corpo inteiro, combinada com exames de imagem específicos do cérebro e, para mulheres, exames de imagem das mamas. Ela foi desenvolvida em Toronto e geralmente recebe o nome do grupo que a criou.

As evidências que sustentam essa descoberta são incomuns para uma condição rara. Em um estudo prospectivo, os portadores que optaram pela vigilância ativa apresentaram sobrevida significativamente melhor do que aqueles que não optaram, porque os tumores foram detectados em um estágio inicial. Um acompanhamento mais longo corroborou essa descoberta. A ressonância magnética é utilizada em vez da tomografia computadorizada ou da tomografia por emissão de pósitrons (PET) justamente por não envolver radiação ionizante.

A vigilância também tem custos. Exames de rotina detectam algo que requer acompanhamento em aproximadamente um terço das pessoas, e a maioria desses achados acaba sendo inofensiva. Exames repetidos, incertezas constantes e, no caso de crianças pequenas, a necessidade de sedação são encargos reais e fazem parte da discussão, não sendo apenas uma nota de rodapé.

O que um programa típico inclui

Ressonância magnética de corpo inteiro — Anualmente, geralmente a partir do momento em que o diagnóstico é feito, inclusive na infância.
Ressonância magnética do cérebro — Anualmente.
Ressonância magnética das mamas para mulheres — Começando por volta dos 20 anos, consideravelmente mais cedo do que na maioria das outras condições hereditárias de câncer de mama.
Ultrassonografia abdominal em crianças — A cada poucos meses, durante a primeira infância, juntamente com exames de sangue e urina, para detectar o carcinoma adrenocortical em um estágio curável.
Colonoscopia — Geralmente a cada dois a cinco anos, a partir dos 25 anos de idade.
Exame clínico e da pele — Anualmente.

Os programas variam entre os centros, e o encaminhamento para um centro com experiência nessa condição é o mais comum, já que coordenar tantos exames de imagem não é uma tarefa simples.

Cirurgia de redução de risco

Como os cânceres podem surgir em diversos órgãos, a cirurgia preventiva tem um papel muito menor nesses casos do que em síndromes que afetam um ou dois locais. A exceção é a mama. A mastectomia profilática é discutida com mulheres portadoras de uma alteração no gene TP53 , e o argumento é mais forte do que o risco de câncer de mama isoladamente poderia sugerir, pois também evita a radioterapia no tórax que o tratamento de um câncer de mama normalmente envolveria. Continua sendo uma opção a ser considerada, e não uma recomendação, e o acompanhamento por ressonância magnética das mamas é uma alternativa legítima.

Radiação

Os portadores de câncer são excepcionalmente sensíveis à radiação ionizante, porque as células não possuem o ponto de controle que normalmente responderia aos danos no DNA induzidos pela radiação. A radioterapia administrada para um câncer acarreta um risco significativamente maior de causar um segundo câncer na área tratada anos depois.

As consequências práticas permeiam todo o cuidado do portador. Quando um câncer pode ser tratado eficazmente sem radiação, essa abordagem geralmente é preferida. No câncer de mama, isso frequentemente significa mastectomia em vez de lumpectomia com radioterapia. Quando a radiação não pode ser razoavelmente evitada, ela ainda é administrada, e a terapia com prótons pode ser considerada para reduzir a dose nos tecidos circundantes. Os exames de imagem seguem o mesmo princípio, razão pela qual a ressonância magnética e a ultrassonografia são usadas para o acompanhamento em vez da tomografia computadorizada.

Isso não significa que a radioterapia seja proibida. Significa que a balança é ponderada de forma diferente, e qualquer radiooncologista que trate um portador levará o diagnóstico em consideração.

Testando membros da família

A síndrome de Li-Fraumeni é herdada de forma autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada do gene é a causa. Cada filho, irmão e pai de um portador tem 50% de chance de carregar a mesma alteração, e ela é transmitida pelos pais exatamente da mesma forma que pelas mães.

Uma vez identificada uma alteração específica, os familiares podem ser testados para essa mesma alteração por meio de testes em cascata, um método mais simples que fornece um resultado claro.

O teste em crianças é conduzido de forma diferente aqui do que na maioria das síndromes de câncer hereditário. Para condições em que o acompanhamento começa na idade adulta, o teste geralmente é adiado até que o jovem possa decidir por si mesmo. Na síndrome de Li-Fraumeni, o acompanhamento começa na primeira infância, porque o carcinoma adrenocortical, o carcinoma do plexo coroide e os sarcomas infantis ocorrem nos primeiros anos de vida e são muito mais curáveis quando detectados precocemente. Portanto, o teste para filhos de portadores geralmente é oferecido, muitas vezes logo após o nascimento. Essa é uma decisão difícil para as famílias, e serviços de genética e psicólogos com experiência nessa condição estão envolvidos nesse processo.

Quando uma alteração no gene TP53 surge espontaneamente em uma pessoa, em vez de ser herdada, seus pais e irmãos geralmente não são afetados, embora o teste ainda possa ser oferecido, pois ocasionalmente um dos pais pode apresentar a alteração apenas em algumas de suas células.

Portadores que planejam ter filhos às vezes perguntam se a alteração pode ser evitada em seus filhos. O teste genético pré-implantacional, no qual os embriões criados por fertilização in vitro são testados antes da transferência, e o teste pré-natal estão disponíveis em muitos lugares. Um serviço de genética e um especialista em fertilidade podem analisar essas opções em conjunto.

O que acontece depois

Para alguém recém-diagnosticado com câncer , o resultado do teste TP53 pode alterar o tratamento imediatamente, principalmente as decisões sobre radioterapia e extensão da cirurgia. Por isso, o teste geralmente é agendado prontamente, em vez de ser adiado, e também desencadeia o planejamento do acompanhamento e a realização de testes na família.

Para um portador que não teve câncer , o trabalho consiste em estabelecer um programa de vigilância, organizar testes em cascata para familiares e decidir sobre a realização de testes em crianças. O encaminhamento para um centro especializado nessa síndrome é padrão.

Viver com esse diagnóstico traz um peso que vai além dos cuidados médicos. Os portadores precisam lidar com uma rotina de exames ao longo da vida, muitas vezes com um histórico familiar de perdas, e frequentemente tomam decisões em nome dos filhos. O apoio psicológico é parte integrante do atendimento em centros especializados nessa condição, e as organizações de pacientes com síndrome de Li-Fraumeni conectam famílias que enfrentam as mesmas dificuldades.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu resultado foi confirmado como sendo de linhagem germinativa e não originário das minhas células sanguíneas?
Qual variante específica foi encontrada e sabe-se algo sobre o risco que ela representa?
Considerando meu histórico familiar, qual é o meu risco estimado?
O que envolve um programa de vigilância e com que frequência eu faria exames?
Como é feito o acompanhamento de achados anormais em uma ressonância magnética de corpo inteiro?
Devo procurar atendimento em um centro especializado nesse tipo de condição?
Se eu precisar de tratamento para um câncer, como meu diagnóstico afetará as decisões sobre a radioterapia?
Se eu for mulher, quando devo começar a fazer ressonância magnética das mamas e devo considerar a mastectomia redutora de risco?
Meus filhos devem fazer o teste? E com que idade?
Que tipo de vigilância meus filhos precisariam e quando ela começaria?
Quais dos meus familiares devem ser submetidos ao teste e vocês podem fornecer uma carta para eles?
Quais são as opções reprodutivas disponíveis se eu quiser evitar transmitir isso?
Existe algum apoio psicológico ou organização de pacientes disponível para minha família?