Linfoma Linfocítico Pequeno (LLP): Entendendo seu Laudo Anatomopatológico

por Rosemarie Tremblay-LeMay MD FRCPC
16 de abril de 2026

Linfoma linfocítico pequeno (SLL) é um câncer de sangue de crescimento lento (indolente) que começa em Células B — os glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções. É definida pelo acúmulo de pequenas células B anormais nos linfonodos, baço, medula óssea e outros tecidos.

SLL é biologicamente idêntico a leucemia linfocítica crônica (CLL) — Ambas são causadas pelo mesmo tipo de célula B anormal e compartilham as mesmas características genéticas, prognóstico e abordagem de tratamento. A diferença reside na localização das células anormais: na LLC, elas são encontradas principalmente no tecido linfonodal e em órgãos sólidos, enquanto na LLC, circulam em grande número no sangue. Por isso, um laudo anatomopatológico de uma biópsia de linfonodo geralmente utiliza o termo LLC, enquanto um exame de sangue utiliza LLC. Sua equipe médica pode se referir à sua doença como LLC/LLC, o que reflete essa classificação unificada.

Este artigo ajudará você a entender os resultados do seu laudo anatomopatológico de LLC, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma linfocítico pequeno?

Muitas pessoas com linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) sentem-se completamente bem no momento do diagnóstico. O achado mais comum é um ou mais nódulos indolores que aumentam lentamente de tamanho, causados pelo inchaço dos gânglios linfáticos. gânglios linfáticosA dor geralmente se manifesta no pescoço, nas axilas ou na virilha. O aumento do baço — um órgão localizado na parte superior esquerda do abdômen e que faz parte do sistema imunológico — pode causar uma sensação de plenitude ou desconforto no lado esquerdo do abdômen. Algumas pessoas também apresentam aumento do fígado.

À medida que a doença progride, o acúmulo de células B anormais na medula óssea pode reduzir a produção de células sanguíneas normais, causando anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos), o que leva a fadiga, falta de ar e palidez; trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas), o que leva a hematomas ou sangramentos frequentes; ou maior suscetibilidade a infecções, porque as células B anormais não funcionam adequadamente como células imunológicas. Algumas pessoas desenvolvem complicações autoimunes — uma condição na qual o sistema imunológico produz proteínas que atacam as próprias células sanguíneas do corpo — causando anemia ou baixa contagem de plaquetas mesmo na ausência de comprometimento extenso da medula óssea.

Sintomas constitucionais gerais — fadiga persistente, febre, sudorese noturna intensa e perda de peso significativa e não intencional (mais de 10% do peso corporal em seis meses) — podem ocorrer em qualquer estágio. Quando esses sintomas aparecem ou pioram rapidamente, principalmente em conjunto com o aumento acelerado dos linfonodos, podem indicar progressão da doença ou transformação em um linfoma mais agressivo e devem motivar uma reavaliação.

Quais são as causas do linfoma linfocítico pequeno?

A causa exata da LLC (Língua Linfocítica Sistêmica) é desconhecida. Como todos os linfomas, ela surge de alterações genéticas adquiridas em uma única célula B, que a fazem sobreviver e se multiplicar de forma anormal, produzindo uma população de células anormais idênticas — um processo chamado expansão clonal. Essas alterações não são herdadas no sentido tradicional. No entanto, o histórico familiar é um fator de risco reconhecido: parentes de primeiro grau de pessoas com LLC/LLS têm um risco de 5 a 8 vezes maior de desenvolver a doença, e mais de 40 variantes genéticas comuns foram identificadas, contribuindo em conjunto para a suscetibilidade. Apesar dessa contribuição hereditária, a maioria dos casos ocorre sem histórico familiar. A LLC é mais comum em adultos mais velhos (a idade mediana ao diagnóstico em populações ocidentais é superior a 70 anos) e é mais comum em homens do que em mulheres. É substancialmente mais comum em populações brancas do que em populações asiáticas ou africanas, sugerindo que a predisposição genética influencia o risco.

Nenhum fator de risco ambiental, alimentar ou de estilo de vida específico foi consistentemente identificado como causa de LLC/SLL.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de LLS é feito através do exame do tecido linfonodal ao microscópio. Uma excisão biopsia — a remoção completa de um linfonodo — é a abordagem preferida, pois toda a arquitetura do linfonodo, incluindo os centros de proliferação característicos descritos abaixo, precisa ser avaliada. Uma biópsia por agulha grossa pode ser usada quando uma biópsia excisional não for possível, embora forneça menos tecido e dificulte a avaliação de algumas características.

O processo de patologista Examina o tecido ao microscópio e depois realiza imuno-histoquímica (IHC) para identificar o perfil proteico específico das células do linfoma, e frequentemente citometria de fluxo Para caracterizar detalhadamente as proteínas da superfície celular, são necessários dois testes: ambos essenciais para distinguir a LLC de outros linfomas de pequenas células B que podem apresentar características muito semelhantes ao microscópio. Testes moleculares e genéticos adicionais — incluindo FISH (hibridização fluorescente in situ) para alterações cromossômicas e sequenciamento do gene IGHV — são geralmente realizados no momento do diagnóstico ou antes do início do tratamento, pois fornecem informações prognósticas cruciais e orientam a escolha do tratamento. Exames de sangue, incluindo hemograma completo, também são realizados para avaliar a presença de linfócitos anormais circulantes e determinar se a doença preenche os critérios para LLC, além da LLC.

Como é o pequeno linfoma linfocítico ao microscópio?

Ao microscópio, a LLC apresenta uma aparência característica que o patologista utiliza para confirmar o diagnóstico. O linfonodo é tipicamente substituído — parcial ou totalmente — por uma população uniforme de pequenas células B. Essas células são ligeiramente maiores que os linfócitos normais em repouso e possuem núcleos arredondados com cromatina densamente aglomerada (o material que contém o DNA dentro do núcleo), conferindo ao núcleo uma aparência de “bola de futebol” ou “lama rachada”. As células têm muito pouco citoplasma (o material que envolve o núcleo). Mitoses — células flagradas em processo de divisão — são raras, refletindo a natureza de crescimento lento da doença.

Uma das características mais importantes e relevantes para o diagnóstico do linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) no tecido linfonodal é a presença de centros de proliferação — também chamados de pseudofolículos. São áreas arredondadas a ovais, de coloração pálida, dispersas por todo o tecido linfonodal, que de outra forma seria escuro. Ao microscópio, parecem mais claras do que as pequenas células circundantes, pois contêm uma mistura de células ligeiramente maiores, chamadas prolinfócitos e paraimunoblastos, que possuem cromatina mais aberta (DNA mais frouxo e menos condensado) e nucléolos visíveis (estruturas densas dentro do núcleo). Os centros de proliferação estão presentes na maioria dos casos de LLC e são uma das características microscópicas definidoras da doença — sua identificação pelo patologista reforça fortemente o diagnóstico. Quando são muito grandes ou confluentes (fundidos), isso pode indicar uma variante mais agressiva da doença.

Resultados de imuno-histoquímica e citometria de fluxo

Imunohistoquímica (IHC) e citometria de fluxo São essenciais para confirmar o diagnóstico e excluir outros linfomas de pequenas células B. O perfil proteico característico da LLC/LLP é descrito abaixo.

CD20 — Positivo mas caracteristicamente fraca. O CD20 é um marcador de superfície de células B expresso em quase todos os linfomas de células B, mas na LLC/LLP, a expressão é notavelmente mais fraca do que em células B normais e na maioria dos outros linfomas de células B. Essa baixa intensidade de sinal é uma característica útil para o diagnóstico.
CD19, CD79a, PAX5 — Positivo. Marcadores pan-B que confirmam a linhagem de células B.
CD5 — Positivo. CD5 é uma proteína normalmente encontrada em células T e em um subconjunto de células B. Sua coexpressão com marcadores de células B é o achado imuno-histoquímico mais importante na LLC/LLP, visto que a maioria dos outros linfomas de células B são CD5-negativos. A combinação de marcadores de células B com positividade para CD5 distingue a LLC/LLP do linfoma folicular, do linfoma da zona marginal e da maioria dos outros linfomas de pequenas células B. O principal linfoma de células B CD5-positivo a ser excluído é o linfoma de células do manto, que se distingue pela sua positividade para ciclina D1 (ver abaixo).
CD23 — Positivo. A coexpressão de CD5 e CD23 é o imunofenótipo clássico da LLC/LLP. O CD23 é tipicamente negativo no linfoma de células do manto, que é o diagnóstico diferencial mais importante quando o CD5 é positivo.
LEF1 — Positivo Em aproximadamente 95% dos casos, o LEF1 é um fator de transcrição (uma proteína que ativa ou desativa genes) raramente expresso em outros linfomas de pequenas células B, o que o torna um marcador altamente específico para LLC/LLP quando positivo.
CD43 — Positivo na maioria dos casos.
CD200 — Fortemente positivo. A expressão de CD200 é caracteristicamente forte na LLC/SLL e ajuda a diferenciá-la do linfoma de células do manto, que tipicamente apresenta expressão de CD200 baixa ou ausente.
CD10 — Negativo. O CD10 é um marcador de centro germinativo expresso no linfoma folicular e em alguns outros linfomas de células B, mas está ausente na LLC/LLP. Sua ausência ajuda a excluir o linfoma folicular.
Ciclina D1 — Negativo. A ciclina D1 é expressa no linfoma de células do manto (o principal linfoma de células B CD5-positivas que deve ser excluído), mas é consistentemente negativa na LLC/LLP. Confirmar a negatividade da ciclina D1 é uma das etapas mais importantes no diagnóstico.
CD38 — Variável. A expressão de CD38 em mais de 30% das células tumorais, avaliada por citometria de fluxo, está associada a um comportamento mais agressivo da doença e a um pior prognóstico.

Testes moleculares e genéticos

Os testes moleculares e genéticos são essenciais na investigação de LLC/LLC e fornecem informações cruciais sobre o prognóstico e a seleção do tratamento. Esses testes podem ser realizados no momento do diagnóstico inicial ou adiados até que o tratamento seja necessário. Seu laudo anatomopatológico ou correspondência clínica pode incluir os resultados desses testes, e sua equipe médica os utilizará, juntamente com o estágio clínico do paciente, para tomar as decisões de tratamento.

FISH para alterações cromossômicas

PEIXE A hibridização fluorescente in situ (FISH) utiliza sondas fluorescentes para detectar a presença de alterações cromossômicas específicas — ganhos ou deleções de DNA — nas células do linfoma. Na leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC), quatro alterações cromossômicas são rotineiramente testadas e estão entre os marcadores prognósticos mais importantes:

Deleção 13q — A deleção 13q é a alteração cromossômica mais comum na LLC/SLL, encontrada em aproximadamente 50-60% dos pacientes. Quando presente como a única alteração cromossômica, está associada a um curso indolente (de crescimento lento) da doença e ao prognóstico mais favorável entre as quatro principais alterações cromossômicas.
Trissomia 12 — Uma cópia extra do cromossomo 12, encontrada em aproximadamente 15 a 20% dos pacientes (e um pouco mais comum em pacientes com LLC do que em pacientes com LLC). Associada a um prognóstico intermediário.
Deleção 11q — Deleção de parte do cromossomo 11, afetando um gene chamado ATM (que ajuda a reparar danos no DNA), encontrada em aproximadamente 10 a 20% dos pacientes e associada a um envolvimento mais extenso dos linfonodos e a um prognóstico menos favorável.
Exclusão de 17p — Deleção de parte do cromossomo 17, que remove um gene chamado TP53 (principal defesa da célula contra o crescimento descontrolado), encontrada em aproximadamente 5 a 10% dos pacientes. Essa é a alteração cromossômica clinicamente mais significativa, pois prediz resistência à quimioterapia padrão. Pacientes com deleção 17p necessitam de tratamento com agentes direcionados (inibidores de BTK ou venetoclax) em vez de quimioimunoterapia.

É importante notar que a deleção 17p e a mutação TP53 podem surgir ou se tornar mais proeminentes com o tempo, principalmente após o tratamento. Por esse motivo, os testes são frequentemente repetidos durante a progressão da doença ou antes de cada novo ciclo de tratamento.

Teste de mutação TP53

Além da deleção 17p, o próprio gene TP53 pode sofrer mutações (alterações) sem que haja deleção da região cromossômica adjacente. Aproximadamente 60% dos pacientes com disfunção do TP53 apresentam tanto a deleção quanto uma mutação, enquanto cerca de 30% apresentam uma mutação sem deleção detectável. Como ambos os mecanismos comprometem a função do TP53 e predizem resistência à quimioterapia, a avaliação completa requer FISH para detecção da deleção 17p e sequenciamento do TP53.

Estado da mutação IGHV

IGHV significa região variável da cadeia pesada da imunoglobulina — parte do gene que as células B usam para produzir anticorpos. Na LLC/SLL, o estado de mutação do gene IGHV é um dos marcadores prognósticos mais importantes. Quando o gene IGHV apresenta evidências de hipermutação somática (edição normal que as células B sofrem à medida que amadurecem), a doença é chamada de LLC. LLC/SLL com mutação IGHV. É associada a um curso mais indolente, um tempo mais lento até o primeiro tratamento e uma melhor resposta a certas terapias. Quando o gene IGHV é essencialmente idêntico à sequência da linha germinativa não editada (com menos de 2% de diferença), a doença é chamada de LLC/SLL sem mutação IGHV. É Associado a um curso mais agressivo e a um tempo mais curto até o início do tratamento. Como o status da mutação IGHV não se altera com o tempo, este teste precisa ser realizado apenas uma vez por paciente.

Uma configuração específica do gene IGHV, subconjunto nº 2 (usando segmentos gênicos específicos, IGHV3-21 e IGLV3-21), está associada a um curso clínico agressivo, mesmo quando o gene IGHV seria classificado como mutado, e é tratado de forma semelhante à LLC/SLL não mutada em termos de prognóstico.

Centros de proliferação e o que eles significam

Os centros de proliferação são uma característica microscópica da LLC em biópsias de linfonodos e outros tecidos. Eles aparecem como áreas de coloração pálida em meio à densa população de pequenos linfócitos e representam locais onde as células da LLC/LLS estão se dividindo ativamente. O patologista observará se os centros de proliferação estão presentes e, quando relevante, se são excepcionalmente grandes ou confluentes (fundidos).

O tamanho e a atividade dos centros de proliferação podem ter significado prognóstico. Casos com centros de proliferação muito grandes ou confluentes — às vezes chamados de LLC/SLL histologicamente agressiva — podem apresentar comportamento mais agressivo do que a SLL típica e frequentemente estão associados a anormalidades no gene TP53 e alterações cromossômicas complexas. Essa característica pode justificar testes genéticos mais abrangentes e um acompanhamento clínico mais rigoroso. Se o seu laudo mencionar centros de proliferação grandes ou proeminentes, pergunte à sua equipe médica o que isso significa para o seu acompanhamento e planejamento do tratamento.

O que é transformação de Richter?

Uma das considerações mais importantes a longo prazo na LLC/LLS é Transformação Richter — o processo no qual o linfoma de crescimento lento adquire alterações genéticas adicionais e se torna mais agressivo. Isso ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes ao longo da doença. Na maioria dos casos, a transformação produz um linfoma difuso de grandes células BEm casos raros (menos de 1%), a transformação produz um padrão clássico de linfoma de Hodgkin.

A transformação de Richter deve ser suspeitada quando há um aumento repentino e rápido no tamanho de um ou mais linfonodos (particularmente se o crescimento for assimétrico — um lado crescendo muito mais rápido que os outros), novos sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso), um aumento acentuado de LDH (um marcador sanguíneo de renovação celular) ou um exame PET/CT mostrando uma área de atividade metabólica inesperadamente alta. Uma nova biópsia excisional do local de crescimento mais rápido ou metabolicamente ativo é necessária para confirmar a transformação. O PET/CT é útil para identificar o melhor alvo para a biópsia.

As alterações genéticas subjacentes à transformação incluem mais comumente mutações ou deleções no gene TP53, mutações no gene NOTCH1, rearranjos ou amplificação do gene MYC e deleções no gene CDKN2A — alterações que, em conjunto, são encontradas em aproximadamente 90% dos casos transformados. A LLC/LLS transformada é tratada com quimioimunoterapia intensiva apropriada para linfomas agressivos e apresenta um prognóstico menos favorável do que o linfoma agressivo de novo. No entanto, os resultados dependem muito das especificidades das alterações genéticas e do histórico de tratamento prévio.

Staging

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é estadiada utilizando a classificação de Lugano (uma modificação do sistema de estadiamento de Ann Arbor), que descreve a extensão da disseminação do linfoma. O estadiamento é baseado em exames de tomografia computadorizada (TC) ou PET/TC e biópsia da medula óssea.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglios linfáticos ou um único local extranodal.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma estão envolvidas.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos extranodais, como a medula óssea, o fígado ou o baço.

Vale ressaltar que o estadiamento clínico da LLC (a forma sanguínea da mesma doença) utiliza sistemas diferentes — o sistema de estadiamento de Rai (usado principalmente na América do Norte) e o sistema de estadiamento de Binet (usado principalmente na Europa) — ambos baseados em hemograma, comprometimento dos linfonodos e presença de baço e fígado aumentados. Como a LLS é diagnosticada por biópsia de linfonodo em vez de exames de sangue, o sistema de Lugano é utilizado para a LLS, embora sua equipe médica também possa recorrer ao estadiamento de Rai ou Binet se houver comprometimento sanguíneo. O estadiamento na LLC/LLS é particularmente importante para decidir quando iniciar o tratamento, visto que muitos pacientes com doença em estágio inicial são acompanhados com vigilância ativa (observação e espera) em vez de terapia imediata.

Qual é o prognóstico?

A LLC/LLS é uma doença indolente, e o prognóstico geralmente é favorável em comparação com muitos outros linfomas. Muitas pessoas vivem de 10 a 20 anos ou mais após o diagnóstico, e alguns pacientes — particularmente aqueles com doença em estágio inicial e características genéticas favoráveis — podem nunca precisar de tratamento durante a vida.

O prognóstico na LLC/SLL é determinado principalmente por características genéticas e moleculares, e não apenas pelo estágio da doença. Os marcadores prognósticos mais importantes são o status da mutação IGHV e o status do TP53/17p. Pacientes com LLC/SLL com mutação IGHV e características cromossômicas favoráveis (particularmente deleção isolada do 13q) apresentam os melhores resultados, com tempo mediano até o primeiro tratamento frequentemente superior a 10 anos e excelentes respostas às terapias-alvo modernas quando o tratamento é necessário. Pacientes com LLC/SLL sem mutação IGHV ou com disrupção do TP53 tendem a necessitar de tratamento mais precocemente e podem requerer abordagens terapêuticas mais intensivas ou diferentes.

O Índice Prognóstico Internacional da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC-IPI) combina cinco fatores — status da mutação IGHV, status do TP53, idade, estágio e beta-2 microglobulina (uma proteína do sangue) — para dividir os pacientes em grupos de baixo, intermediário, alto e muito alto risco. Sua equipe médica calculará sua pontuação no CLL-IPI para fornecer uma estimativa mais individualizada do prognóstico.

É importante saber que o panorama do tratamento da LLC/SLL foi transformado pelo desenvolvimento de terapias orais direcionadas — particularmente inibidores de BTK, como ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe, e o inibidor de BCL2 venetoclax — que melhoraram drasticamente os resultados, mesmo para pacientes com características genéticas adversas, como deleção 17p ou mutação TP53, que anteriormente apresentavam respostas ruins à quimioterapia padrão.

O que acontece depois do diagnóstico?

Como a LLC/LLS geralmente tem crescimento lento, muitos pacientes não necessitam de tratamento imediato após o diagnóstico. A vigilância ativa — também chamada de observação e espera — é a abordagem inicial padrão para pacientes com doença em estágio inicial que não apresentam sintomas, sinais de progressão da doença ou evidências de falência da medula óssea. Durante a vigilância ativa, os pacientes são monitorados regularmente com exames de sangue e avaliações clínicas, e o tratamento é adiado até que a doença atinja os critérios estabelecidos para a necessidade de terapia.

Quando o tratamento é necessário, a escolha do regime depende da idade do paciente, do seu estado geral de saúde, das características genéticas (particularmente o estado de IGHV e TP53) e se já foi administrado tratamento prévio. As opções modernas de primeira linha incluem inibidores de BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe), a combinação de venetoclax com obinutuzumabe (um regime com duração limitada) ou quimioimunoterapia com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) em pacientes mais jovens e em boas condições clínicas com doença com mutação em IGHV. Pacientes com deleção 17p ou mutação em TP53 são tratados com inibidores de BTK ou combinações à base de venetoclax, em vez de quimioimunoterapia, que é amplamente ineficaz nesse contexto.

Para pacientes com transformação de Richter, o tratamento segue os protocolos para o tipo de linfoma transformado, e não para LLC/SLL.

Para obter mais informações sobre os aspectos sanguíneos desta doença — incluindo os critérios de teste sanguíneo para LLC, o estadiamento de Rai e Binet e as complicações relacionadas à contagem sanguínea — consulte o artigo complementar: Leucemia Linfocítica Crônica (LLC): Entendendo seu Laudo de Patologia.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu laudo indica linfoma linfocítico pequeno — isso significa que também tenho leucemia linfocítica crônica (LLC) no sangue, ou a doença está atualmente restrita aos linfonodos?
Foi realizado o teste FISH? Quais alterações cromossômicas foram encontradas? Em particular, foi detectada deleção 17p?
Foi realizado o teste de mutação do gene TP53? Qual foi o resultado?
Qual é o meu estado de mutação do gene IGHV — mutado ou não mutado — e o que isso significa para o meu prognóstico?
Foram observados centros de proliferação na minha biópsia? Eles foram descritos como grandes ou proeminentes?
Em que estágio estou? Preciso de tratamento agora ou posso ser monitorado?
Qual é a minha pontuação CLL-IPI e em qual grupo de risco me enquadro?
Caso eu precise de tratamento, você recomendaria um inibidor de BTK, terapia à base de venetoclax ou outra abordagem?
Como você vai me monitorar para detectar a transformação de Richter, e a que sinais devo ficar atento?
Que sintomas, entre as consultas, devem me levar a entrar em contato com você com urgência?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?