Мутации BRAF при раке легких

Мэтью Чеккини, доктор медицины, доктор философии, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
20 марта 2026

BRAF — это ген, кодирующий протеинкиназу — фермент, который действует как посредник в сигнальной цепи, называемой MAPK-путем, контролирующим рост и деление клеток. В нормальных клетках BRAF передает сигналы от активированных поверхностных рецепторов (включая белки RAS) вниз по течению к остальной части клетки строго регулируемым образом. Когда БРАФ ген несет мутацияЭтот релейный переключатель может стать постоянно активным, непрерывно стимулируя пролиферацию клеток без нормального контроля. Мутации BRAF обнаруживаются примерно у 2–4% пациентов. немелкоклеточный рак легкихВ отличие от меланомы, где подавляющее большинство случаев обусловлено одной мутацией BRAF (V600E), рак легких характеризуется более широким спектром мутаций BRAF, и не все из них имеют одинаковые последствия для лечения. Наиболее важная подгруппа, рак легких с мутацией BRAF V600E, может быть подвергнута воздействию комбинации препаратов, называемых ингибиторами BRAF и MEK, которые вместе обеспечивают высокую эффективность лечения и изменили результаты для пациентов с этой специфической мутацией.

Что проверяет тест

Белок BRAF находится в сигнальном каскаде RAS-RAF-MEK-ERK, также называемом путем MAPK. Этот путь является одним из основных механизмов клетки для преобразования внешних сигналов роста в клеточное деление. BRAF получает сигнал активации от вышестоящего белка (RAS), затем активирует MEK, который активирует ERK, который проникает в ядро ​​и включает гены, участвующие в росте клетки. В раковых заболеваниях с мутацией BRAF, BRAF остается активным даже без вышестоящей сигнализации RAS, поддерживая конститутивно активированным нижестоящий сигнальный путь.

Мутации гена BRAF при раке легких возникают в нескольких различных положениях в гене и подразделяются на функциональные классы с различными биологическими свойствами и терапевтическими последствиями:

  • BRAF V600E (класс I). Мутация в кодоне 600, при которой валин заменяется глутаминовой кислотой. Это наиболее распространенная мутация BRAF при раке легких, составляющая приблизительно 50% всех мутаций BRAF при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ). Изменение V600E приводит к образованию белка BRAF, который обладает высокой активностью в мономерной форме — независимо от RAS — и который запускает сильную, непрерывную передачу сигналов ERK. Это единственная мутация BRAF при раке легких, для которой в настоящее время одобрена комбинированная таргетная терапия. Рак легких с мутацией BRAF V600E чаще встречается у женщин, у некурящих или малокурящих, и почти исключительно представляет собой аденокарциному.
  • Мутации BRAF, отличные от V600 (классы II и III). Ряд других мутаций BRAF встречается в разных кодонах, включая G469A (класс II) и D594G (класс III), среди прочих. Эти мутации активируют сигнальный путь MAPK посредством механизмов, отличных от механизмов V600E. Некоторые из них передают сигналы в виде димеров, а не мономеров, а некоторые имеют сниженную или отсутствующую киназную активность, но активируют сигнальный путь альтернативными способами. Они не реагируют на те же препараты, которые используются для V600E, и в настоящее время, как правило, не являются мишенями для одобренных методов лечения, хотя клинические исследования изучают новые подходы. Мутации BRAF, отличные от V600, при раке легких сильнее связаны с историей курения табака, чем V600E.

Зачем проводится этот тест?

  • Цель исследования — выявить мутацию BRAF V600E и определить возможность применения комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK. Комбинация дабрафениба (Тафинлар) и траметиниба (Мекинист) — ингибитор BRAF в паре с ингибитором MEK — одобрена для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E. В клинических исследованиях частота ответа превысила 60%, и была продемонстрирована значительная длительность эффекта. Определение конкретной мутации — единственный способ установить, кому показано это лечение.
  • Для различения мутаций BRAF, поддающихся лечению, от не поддающихся лечению. Поскольку мутации BRAF V600E и не-V600E имеют совершенно разные терапевтические последствия, крайне важно знать конкретную мутацию, а не просто то, что BRAF мутирован. Отчет, в котором указано только «обнаружена мутация BRAF» без указания варианта, недостаточен для планирования лечения.
  • Цель исследования — охарактеризовать полный молекулярный профиль опухоли. Комплексное молекулярное профилирование позволяет одновременно выявить все потенциально поддающиеся лечению изменения. Тестирование на мутацию BRAF является частью этой более широкой картины наряду с тестированием на мутации EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET и другие.
  • Для принятия решений в области иммунотерапии. Некоторые виды рака легких с мутацией BRAF демонстрируют значимую экспрессию PD-L1 и могут реагировать на ингибиторы иммунных контрольных точек, особенно опухоли без мутации V600 BRAF, для которых таргетная терапия недоступна. Тестирование на PD-L1 проводится одновременно с тестированием на BRAF в рамках стандартного обследования.
  • Для подтверждения соответствия критериям участия в клинических испытаниях. Продолжаются исследования ингибиторов BRAF для мутаций, отличных от V600, ингибиторов BRAF следующего поколения и комбинированных стратегий. Знание конкретной мутации BRAF открывает потенциальные возможности для клинических исследований.

Кого следует обследовать?

Согласно действующим рекомендациям, тестирование на мутацию BRAF рекомендуется в следующих случаях:

  • Все пациенты с запущенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких пройти комплексное молекулярное профилирование при постановке диагноза.
  • Пациенты с аденокарциномой легких, в частностиВ некоторых случаях мутации BRAF встречаются чаще всего, хотя рекомендации, как правило, предусматривают тестирование всех подтипов НМРЛ в рамках комплексной панели.

На практике тестирование на мутацию гена BRAF проводится одновременно со всеми другими основными тестами на биомаркеры рака легких в рамках комплексной панели NGS на момент постановки диагноза и не назначается изолированно.

Как проводится тест

Для тестирования мутаций гена BRAF при раке легких используются те же молекулярные платформы, что и для других генов, являющихся драйверами рака легких.

Секвенирование нового поколения (NGS)

Всесторонний секвенирование нового поколения (NGS) Предпочтительным подходом является исследование на опухолевой ткани. NGS-панели на основе ДНК секвенируют соответствующие экзоны БРАФ — особенно экзон 15, содержащий кодон V600, — и сообщать обо всех обнаруженных вариантах с указанием специфических изменений аминокислотной последовательности. Секвенирование нового поколения (NGS) предпочтительнее анализа отдельных генов, поскольку оно одновременно характеризует все другие соответствующие гены рака легких, выявляет сопутствующие мутации, которые могут повлиять на решения о лечении, и позволяет избежать необходимости последовательного тестирования. Необходимо сообщать о конкретном варианте (например, V600E, G469A, D594G), а не просто указывать на наличие мутации BRAF.

анализы на основе ПЦР

ПЦРАнализы на основе NGS позволяют с высокой чувствительностью выявлять специфические мутации BRAF, особенно V600E, и используются в некоторых центрах, где NGS недоступен или когда необходим быстрый результат. Однако они, как правило, оценивают лишь ограниченное количество мутаций и могут пропустить варианты, отличные от V600E. NGS обычно предпочтительнее, если имеется образец ткани.

Жидкая биопсия

Анализ внеклеточной циркулирующей опухолевой ДНК позволяет обнаружить мутацию BRAF V600E и другие точечные мутации BRAF в крови. Мутация BRAF V600E хорошо подходит для... жидкая биопсия Выявление в виде однонуклеотидного варианта. Жидкостная биопсия особенно полезна, когда ткань недоступна или ее недостаточно для секвенирования нового поколения (NGS), или для мониторинга заболевания во время лечения. Отрицательный результат жидкостной биопсии не исключает мутацию BRAF, и в этом случае следует провести исследование ткани, если клинический вопрос важен и ткань доступна.

Как представляются результаты

Результаты анализа BRAF сообщаются с использованием стандартной белковой номенклатуры, указывающей на точное изменение аминокислотной последовательности — например, «Обнаружен BRAF p.V600E (c.1799T>A)» or «Обнаружен мутантный белок BRAF p.G469A». Результат, подтверждающий отсутствие мутации, сообщается как «BRAF дикого типа» or «Патогенных вариантов BRAF не обнаружено».

В исчерпывающих отчетах NGS также будет указано следующее: Частота вариантных аллелей (VAF) — Доля копий ДНК, несущих мутацию, — и будет содержать список любых сопутствующих мутаций в других генах, которые могут иметь клиническое значение для планирования лечения.

В некоторых отчетах указывается функциональный класс мутации (класс I, II или III) или предполагается ли, что мутация является вариантом, повышающим чувствительность к ингибиторам BRAF. Если эта информация отсутствует, ваш онколог или молекулярный онкологический консилиум могут интерпретировать конкретный вариант в контексте имеющихся данных.

Что означает каждый результат

  • Обнаружен BRAF V600E. Наиболее эффективный вариант лечения рака легких, связанный с мутацией BRAF. Рак имеет мутацию V600E, которая приводит к конститутивно гиперактивному белку BRAF, запускающему непрерывную передачу сигналов MAPK независимо от вышестоящего RAS. Комбинация дабрафениба (Tafinlar) и траметиниба (Mekinist) одобрена для лечения распространенного немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E. Дабрафениб напрямую ингибирует мутантный BRAF, в то время как траметиниб ингибирует MEK — следующий белок ниже по сигнальному пути — обеспечивая двойную блокаду сигнального пути. Комбинация обоих препаратов более эффективна, чем каждый из них по отдельности, и снижает риск развития специфического механизма резистентности (парадоксальная реактивация сигнального пути MAPK), который может возникнуть при монотерапии ингибиторами BRAF. В ключевом клиническом исследовании частота ответа превысила 60%, а выживаемость без прогрессирования составила приблизительно 10 месяцев у ранее леченных пациентов, при этом у некоторых пациентов наблюдались более длительные ответы. Комбинация доступна в виде двух пероральных препаратов, принимаемых ежедневно. Ваш онколог обсудит с вами, следует ли использовать эту комбинацию в качестве терапии первой линии или же, учитывая вашу общую клиническую ситуацию и экспрессию PD-L1, более целесообразной будет иммунотерапия (с химиотерапией или без нее).
  • Обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E (класс II или класс III). Мутация BRAF присутствует, но это не вариант V600E, для которого одобрена таргетная комбинированная терапия. Эти мутации активируют путь MAPK через менее эффективные механизмы — а в некоторых случаях и вовсе неэффективные — по сравнению с комбинацией дабрафениба/траметиниба, используемой для лечения варианта V600E. В настоящее время не существует одобренной таргетной терапии, специально предназначенной для лечения рака легких с мутациями BRAF, отличными от V600E. Лечение будет определяться экспрессией PD-L1 и может включать иммунотерапию с химиотерапией или без нее. Стоит обсудить участие в клинических исследованиях с вашим онкологом, поскольку несколько исследований изучают подходы, направленные на мутации BRAF, отличные от V600E. Конкретная выявленная мутация будет указана в отчете и может иметь значение для определения возможности участия в будущих исследованиях.
  • Мутация BRAF не обнаружена (дикий тип). В исследованных регионах мутации BRAF обнаружены не были. Таргетная терапия BRAF не показана. Полное молекулярное профилирование, включая анализ других драйверных мутаций и экспрессии PD-L1, определит тактику лечения.

Рак легких с мутацией BRAF V600E и иммунотерапия

Иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек произвела революцию в лечении рака легких, и для пациентов с немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600E возникает вопрос о том, следует ли использовать иммунотерапию, таргетную терапию BRAF/MEK или оба метода одновременно. Эти два подхода к лечению обычно не комбинируются, поскольку одновременное применение ингибиторов BRAF/MEK с ингибиторами контрольных точек сопряжено с повышенным риском серьезной токсичности, особенно воспаления печени. Стандартный подход, как правило, заключается в использовании одной стратегии за раз, при этом последовательность определяется индивидуальными факторами пациента, включая уровень экспрессии PD-L1, функциональный статус, опухолевую нагрузку и срочность ответа.

Для пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 некоторые онкологи могут сначала выбрать иммунотерапию, а комбинированную терапию BRAF/MEK оставить на последующие линии лечения. Для пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием или низким уровнем экспрессии PD-L1 предпочтительнее начинать лечение с дабрафениба в сочетании с траметинибом. Это решение следует принимать после консультации со специалистом по торакальной онкологии.

Мутации BRAF при раке легких по сравнению с другими видами рака

Пациенты с раком легких, у которых обнаружена мутация BRAF V600E, могут столкнуться с информацией о таргетной терапии BRAF в контексте меланома или рак щитовидной железы, где мутация BRAF V600E также распространена и где используются ингибиторы BRAF. Одни и те же препараты — дабрафениб и траметиниб — одобрены для лечения этих типов рака, что может внушать оптимизм. Однако существуют важные различия в поведении мутации BRAF V600E в зависимости от типа рака, и подход к лечению не одинаков для всех типов рака. Пациентам следует обсудить свою конкретную ситуацию — рак легких с мутацией BRAF V600E — а не предполагать, что результаты исследований меланомы или рака щитовидной железы применимы напрямую.

БРАФ В подавляющем большинстве случаев рака легких мутации являются соматическими — они возникают внутри раковых клеток и не передаются по наследству. Герминальные мутации BRAF связаны с редкими синдромами развития (такими как кардио-фацио-кожный синдром), но совершенно не связаны с соматическими мутациями BRAF, обнаруживаемыми при раке легких. Пациентам не нужно беспокоиться о том, что их мутация BRAF может передаться детям, и членам семьи не требуется скрининг на BRAF по этой причине.

Что будет дальше

  • Если обнаружен BRAF V600E: Ваш онколог обсудит варианты лечения, которые включают комбинацию дабрафениба и траметиниба, а также, возможно, иммунотерапию в зависимости от экспрессии PD-L1 и других клинических факторов. И дабрафениб, и траметиниб являются пероральными препаратами. Ваш онколог расскажет об ожидаемых побочных эффектах, таких как лихорадка, усталость, изменения кожи и другие, а также о графике мониторинга. В связи со склонностью рака легких с мутацией BRAF V600E к метастазированию в головной мозг у некоторых пациентов может быть рекомендовано проведение визуализации головного мозга.
  • Если обнаружена мутация BRAF, отличная от V600E: Для вашей конкретной мутации одобренной терапии, направленной на BRAF, не существует. Лечение будет определяться экспрессией PD-L1 и общим молекулярным профилем. Спросите своего онколога, есть ли какие-либо клинические исследования, изучающие мутации BRAF, отличные от V600.
  • Если мутация BRAF не обнаружена, Полное молекулярное исследование определит тактику лечения. Таргетная терапия BRAF не показана.
  • При прогрессировании на комбинации дабрафениба и траметиниба: Для выявления механизмов резистентности рекомендуется повторное молекулярное тестирование. В зависимости от истории предыдущего лечения и результатов молекулярного анализа при прогрессировании заболевания могут быть предложены различные варианты лечения, включая участие в клиническом исследовании, иммунотерапию или химиотерапию.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли тестирование моей опухоли на мутации BRAF, и какая именно мутация выявлена ​​— V600E или какая-то другая?
  • Если у меня BRAF V600E, рекомендуется ли мне комбинация дабрафениба и траметиниба?
  • Учитывая мой уровень экспрессии PD-L1, следует ли мне начать с таргетной терапии BRAF/MEK или с иммунотерапии?
  • Можно ли безопасно сочетать ингибиторы BRAF/MEK и иммунотерапию?
  • Какие побочные эффекты следует ожидать от дабрафениба и траметиниба, и как с ними справляться?
  • Если у меня мутация BRAF, отличная от V600E, стоит ли мне рассматривать участие в клинических исследованиях?
  • Если мой рак прогрессирует на фоне терапии ингибиторами BRAF/MEK, какие есть варианты лечения?
  • Какие еще биомаркеры были исследованы в моей опухоли, и были ли обнаружены какие-либо другие изменения, требующие принятия мер?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?