Мутации TP53 при раке крови

Камран Мирза, MBBS PhD FCAP
4 апреля 2026

Распечатать эту статью

Если в результатах анализа крови, костного мозга или молекулярного исследования указана мутация гена TP53 или делеция 17p , то оба эти результата связаны с одним и тем же геном — TP53 , который производит один из важнейших белков в системе организма, предотвращающих развитие рака. При раке крови потеря функции этого гена связана с более агрессивным течением заболевания, большей устойчивостью к стандартным методам лечения и худшим прогнозом в большинстве случаев. Изменения в гене TP53 обнаруживаются при многих видах рака крови, включая хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластические синдромы (МДС), множественную миелому и лимфому из клеток мантийной зоны , и значение этих изменений для лечения в значительной степени зависит от конкретного заболевания. В этой статье объясняется, как работает ген TP53, почему потеря его функции важна, как проводится тест и что означает положительный результат при различных видах рака крови.

Что проверяет тест

Каждая клетка вашего организма содержит две копии гена TP53 — по одной от каждого родителя. Ген TP53 кодирует белок p53, который выполняет функцию защитника внутри клеток. Его задача — обнаруживать повреждения ДНК клетки — вызванные радиацией, токсичными химическими веществами, ошибками при делении клеток или любой другой причиной — и затем принимать решение о дальнейших действиях.

Когда белок p53 обнаруживает серьёзные повреждения ДНК, он делает одно из двух: либо приостанавливает рост клетки, чтобы дать ей время на восстановление повреждений перед повторным делением, либо, если повреждения слишком серьёзны, чтобы их можно было восстановить, запускает процесс саморазрушения клетки — контролируемый процесс, называемый запрограммированной клеточной смертью. Это делает p53 одним из важнейших защитных механизмов организма от рака. Без него повреждённые клетки, которые должны быть уничтожены, вместо этого могут свободно делиться, передавая свою повреждённую ДНК дочерним клеткам и накапливая ошибки, которые и приводят к развитию рака.

При раке крови инактивация TP53 может происходить двумя различными способами:

  • Мутация TP53. A мутация TP53 — это изменение в коде гена, которое либо препятствует синтезу белка p53, либо приводит к образованию дефектной версии, неспособной выполнять свою функцию. Большинство мутаций TP53, обнаруживаемых при раке крови, приводят к образованию дефектного белка, а не к его отсутствию вовсе — это означает, что дефектная версия p53 все еще присутствует в клетке, но она больше не может реагировать на повреждение ДНК.
  • Удаление 17p. TP53 Ген расположен на коротком плече 17-й хромосомы, в области, называемой 17p. Когда фрагмент 17-й хромосомы удаляется — полностью теряется из клетки — копия гена TP53 Ген, обитавший на этом участке, исчезает вместе с ним. Делеция 17p полностью удаляет одну из двух копий гена в клетке.

Оба эти изменения снижают или полностью устраняют функцию p53. Во многих случаях оба происходят одновременно в одной и той же раковой клетке — мутация инактивирует одну копию TP53 , а делеция удаляет другую. Когда обе копии утрачены, клетка не имеет функционального p53. Это называется биаллельной потерей — то есть обе копии (аллели) гена исчезают — и это связано с наиболее агрессивным течением заболевания и наибольшей устойчивостью к лечению.

Определение наличия у пациента мутации гена TP53, делеции 17p или обоих факторов, а также того, затронута ли одна или обе копии гена, в настоящее время является стандартной частью оценки риска при нескольких видах рака крови.

Зачем проводится этот тест?

Тестирование на TP53 проводится, поскольку его результат напрямую влияет на выбор лечения. При раке крови потеря функции TP53 не только делает заболевание более агрессивным, но и повышает его устойчивость ко многим методам лечения, которые хорошо работают у пациентов с интактным p53.

Многие стандартные химиотерапевтические препараты и некоторые таргетные методы лечения частично действуют за счет запуска процесса самоуничтожения поврежденных раковых клеток — той же запрограммированной клеточной смерти, которую обычно контролирует p53. Когда p53 отсутствует или поврежден, раковые клетки больше не могут реагировать на этот сигнал, даже если препарат повредил их ДНК. Препарат наносит удар, но без p53, который бы запускал процесс, клетка продолжает делиться. Именно поэтому кроветворные раки с мутацией TP53 или делецией 17p часто не реагируют должным образом на стандартное лечение, и именно поэтому выбор правильной терапии с самого начала имеет большое значение.

В частности, при ХЛЛ выявление делеции 17p или мутации TP53 коренным образом меняет подход к лечению — от схем на основе химиотерапии к таргетным препаратам, которые действуют по совершенно другому механизму, не зависящему от p53.

Как проводится тест

Для оценки статуса TP53 используются два разных типа тестов, и каждый из них выявляет разные признаки. Часто оба теста проводятся одновременно, поскольку любой из них по отдельности может не дать полной картины.

FISH-тестирование на делецию 17p

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) использует небольшие фрагменты флуоресцентно меченой ДНК, предназначенные для связывания со специфическими участками хромосомы. Для тестирования TP53 в FISH используется зонд, который связывается с областью 17p, где расположен ген TP53 . В нормальной клетке появляются два сигнала — по одному для каждой копии хромосомы 17. В клетке с делецией 17p появляется только один сигнал, поскольку одна копия гена отсутствует.

Метод FISH позволяет обнаружить делеции, но не может выявить мутации — он показывает, отсутствует ли физически копия гена, но не то, функционирует ли оставшаяся копия должным образом. Именно поэтому результат FISH, показывающий отсутствие делеции 17p, не исключает дисфункцию TP53.

Секвенирование мутации TP53

Секвенирование нового поколения (NGS) детально считывает генетический код гена TP53 и позволяет выявлять мутации — изменения в коде, которые изменяют или разрушают функцию белка p53. Этот тест обнаруживает мутации, но не может обнаружить делеции. Раковая клетка может иметь нормальную последовательность гена TP53 в оставшейся копии, но при этом полностью потерять другую копию в результате делеции — именно поэтому секвенирование и FISH дополняют друг друга.

Во многих центрах оба теста теперь проводятся одновременно в рамках стандартного молекулярного профилирования при раке крови. Результат обоих тестов в совокупности, а не каждого из них по отдельности, дает полную картину статуса TP53.

Как представляются результаты

Результаты анализа TP53 могут отображаться в вашем отчете несколькими способами, в зависимости от того, какие тесты были проведены:

  • Делеция 17p обнаружена методом FISH. В отчете будет указан процент раковых клеток, в которых отсутствует одна копия области 17p. Обычно используется пороговое значение в 10% или более клеток, демонстрирующих делецию, что считается клинически значимым при ХЛЛ. Процент также может указывать на то, какая доля случаев рака имеет это изменение.
  • Обнаружена мутация TP53. В отчете будет указано конкретное название мутации — например, «TP53 p.R175H» или «TP53 c.817C>T» — и описан тип изменения. частота вариантного аллеля (VAF) — доля исследованных клеток, несущих мутацию, — обычно включается в расчет. Высокий показатель VAF означает, что большинство раковых клеток несут мутацию; низкий показатель VAF может указывать на меньшую субпопуляцию клеток, несущих ее, что все еще может иметь клиническое значение.
  • Биаллельная потеря TP53. При наличии как мутации, так и делеции в заключении может быть прямо указано, что обнаружена биаллельная потеря, или же гематолог интерпретирует объединенный результат именно таким образом. Этот вывод — потеря обеих рабочих копий гена — имеет наиболее серьезные последствия.
  • Мутация TP53 не обнаружена / Делеция 17p не обнаружена. Отрицательный результат означает, что в исследованных клетках не было обнаружено никаких изменений. В большинстве случаев рака крови это связано с лучшей реакцией на лечение.

Что означает результат

Последствия результата анализа TP53 зависят от того, какой именно вид рака крови у вас диагностирован. В разделах ниже рассматриваются наиболее распространенные ситуации.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

При ХЛЛ делеция 17p и мутация TP53 являются одними из наиболее важных прогностических факторов заболевания. Они обнаруживаются примерно у 5–10% пациентов на момент первого диагноза, но становятся более распространенными по мере прогрессирования заболевания, достигая примерно 30–40% пациентов к моменту рецидива. Эта закономерность отражает то, как потеря TP53 дает раковым клеткам преимущество в выживании, позволяя им со временем превосходить по росту клетки с интактным p53.

При ХЛЛ ключевое значение лечения очевидно: схемы химиотерапии, включая флударабин, циклофосфамид и хлорамбуцил, не всегда эффективны у пациентов с делецией 17p или мутацией TP53, и их следует избегать. Эти препараты действуют, повреждая ДНК раковых клеток, надеясь, что p53 затем вызовет гибель клеток. Без функционального p53 этот триггер не сработает.

Вместо этого, пациенты с делецией 17p или мутацией TP53 лечатся таргетными препаратами, которые полностью обходят p53:

  • Ингибиторы БТК Ибрутиниб (Имбрувика), акалабрутиниб (Калквенс) и занубрутиниб (Брукинса) действуют, блокируя сигнальный белок, называемый тирозин-киназой Брутона (BTK), от которого зависят клетки ХЛЛ для выживания. Для действия этих препаратов не требуется p53. Они эффективны при ХЛЛ с дефицитом TP53 и в настоящее время являются стандартным методом лечения первой линии для пациентов с этим заболеванием.
  • Венетоклакс (Венкликсто/Венклеста)В сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом венетоклакс блокирует белок BCL-2, который клетки ХЛЛ используют для предотвращения запрограммированной клеточной смерти. Это также обходит p53 — венетоклакс открывает другой путь к клеточной смерти, не зависящий от пути p53. Он высокоэффективен при ХЛЛ с дефицитом TP53, как в качестве начального лечения, так и при рецидиве.

Благодаря этим таргетным методам лечения результаты лечения ХЛЛ с дефицитом TP53 значительно улучшились по сравнению с эпохой химиотерапии. Однако длительность ответа и долгосрочные результаты остаются несколько короче, чем у пациентов без потери TP53, и может развиться резистентность. Ваш гематолог обсудит с вами, какой таргетный метод лечения наиболее подходит в вашей ситуации и как будет организовано долгосрочное наблюдение.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластические синдромы (МДС)

При ОМЛ и МДС мутации TP53 обнаруживаются примерно в 5–10% случаев ОМЛ в целом, но в гораздо большей доле — до 30–40% — пациентов, у которых ОМЛ развилась после предшествующего лечения химиотерапией или лучевой терапией (так называемая ОМЛ, связанная с терапией). Мутации TP53 при ОМЛ и МДС тесно связаны со сложным кариотипом — паттерном, при котором раковые клетки имеют множество одновременных хромосомных аномалий, а не только изменение TP53. Эта комбинация является одной из наиболее рискованных форм ОМЛ и МДС.

Мутации TP53 в ОЛМ и МДС устойчивы ко многим стандартным схемам химиотерапии. Стандартная интенсивная индукционная химиотерапия обеспечивает ремиссию у меньшей доли пациентов с мутацией TP53, чем у пациентов без этой мутации, и достигнутые ремиссии, как правило, короче.

В данной области применяются или изучаются несколько подходов к лечению:

  • Гипометилирующие агенты — Азацитидин и децитабин — это препараты меньшей интенсивности, которые действуют, изменяя способ считывания генов внутри раковых клеток, а не напрямую повреждая ДНК. Их эффект в меньшей степени зависит от p53, и они являются наиболее часто используемыми методами лечения МДС с мутацией TP53, а также у пожилых или ослабленных пациентов с ОЛМ с мутацией TP53.
  • Венетоклакс в сочетании с азацитидином Этот препарат стал стандартным вариантом лечения для пожилых пациентов с ОЛМ. Его активность при ОЛМ с мутацией TP53 более ограничена, чем при ОЛМ с интактным TP53, но он по-прежнему используется у многих пациентов.
  • Трансплантация стволовых клеток Остается единственным методом лечения, способным обеспечить длительную ремиссию при ОЛМ и МДС с мутацией TP53, однако достижение достаточно глубокой ремиссии для безопасного проведения трансплантации может быть затруднительным, а результаты после трансплантации также менее благоприятны, чем при заболеваниях с более низким риском.
  • Эпренетапопт (APR-246) Это экспериментальный препарат, разработанный специально для лечения рака с мутацией гена TP53. Он действует, возвращая деформированный белок p53 в функциональную форму. Ранние результаты клинических испытаний при миелодиспластическом синдроме с мутацией гена TP53 показали многообещающие показатели ответа при сочетании с азацитидином. Однако данные за более длительный период все еще собираются. Этот препарат еще не получил широкого одобрения, но представляет собой важную область активных исследований.

Если у вас ОЛМ или МДС с мутацией TP53, ваш гематолог обсудит с вами, какой подход к лечению будет наиболее подходящим, учитывая ваше общее состояние здоровья, вашу готовность к интенсивному лечению и целесообразность трансплантации стволовых клеток.

Множественная миелома

При множественной миеломе делеция 17p — удаление одной копии гена TP53 — обнаруживается примерно у 7–10% пациентов с впервые диагностированной миеломой и является одним из признаков, используемых для классификации миеломы как высокорисковой. Ее наличие, особенно в сочетании с другими хромосомными изменениями высокого риска, связано с более короткими периодами ремиссии после лечения и более короткой общей выживаемостью по сравнению со стандартной миеломой.

Мутации TP53 встречаются реже, чем делеция 17p при миеломе на момент постановки диагноза, но становятся более частыми по мере прогрессирования заболевания и рецидивов, что предполагает — как и в случае ХЛЛ — что потеря TP53 со временем дает раковым клеткам преимущество в росте.

Знание о том, что миелома сопровождается делецией 17p или мутацией TP53, влияет на несколько аспектов лечения:

  • Пациенты классифицируются как группа высокого риска и, как правило, получают более интенсивное начальное лечение, часто включающее трансплантацию стволовых клеток, если они соответствуют критериям, с последующей поддерживающей терапией такими препаратами, как леналидомид или даратумаб.
  • Регулярный мониторинг требуется чаще, поскольку риск раннего рецидива выше.
  • При рецидиве заболевания при принятии решений о лечении учитывается статус TP53 наряду с другими факторами, и участие в клинических исследованиях часто рекомендуется, учитывая ограниченную эффективность стандартных подходов при миеломе с выраженными изменениями TP53.

Мантийно-клеточная лимфома

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) — это агрессивный тип рака крови, который начинается в В-лимфоцитах — клетках, которые обычно вырабатывают антитела. В большинстве специализированных центров тестирование на TP53 считается стандартной практикой при диагностике МКЛ, поскольку его результат напрямую и существенно влияет на рекомендуемое лечение с самого начала.

Мутации TP53 обнаруживаются примерно в 10–20% случаев впервые диагностированной мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). Как и при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), клетки МКЛ с мутациями TP53 устойчивы к стандартным схемам химиотерапии. Это происходит не просто потому, что МКЛ с мутацией TP53 более агрессивна, а потому, что химиоиммунотерапия зависит от p53, который запускает процесс гибели раковых клеток после повреждения ДНК. Без работающего p53 этот запуск невозможен. Исследования последовательно показывают, что у пациентов с МКЛ с мутацией TP53, получающих стандартную химиотерапию, периоды без прогрессирования заболевания и общая выживаемость значительно короче по сравнению с пациентами без мутации. В крупном исследовании, проведенном в реальных условиях с участием 645 пациентов с МКЛ, медиана общей выживаемости составила приблизительно 8.3 года у пациентов с мутацией TP53 по сравнению с приблизительно 14.2 годами у пациентов без мутации TP53.

Предпочтительный подход к лечению МКЛ с мутацией TP53 заключается в отказе от химиотерапии и вместо этого в сочетании препаратов, действующих через p53-независимые механизмы. Наиболее изученная комбинация называется BOVen — занубрутиниб (ингибитор BTK), обинутузумаб (антитело, воздействующее на B-клетки) и венетоклакс (ингибитор BCL-2). В исследовании фазы 2 с участием 25 ранее нелеченных пациентов с МКЛ с мутацией TP53 эта комбинация без химиотерапии достигла общей частоты ответа 96% и частоты полного ответа 88%. Через два года у 72% пациентов по-прежнему отсутствовало прогрессирование заболевания — результат, который очень выгодно отличается от исторических результатов лечения на основе химиотерапии в этой группе. В этом исследовании лечение было прекращено после 24 циклов у пациентов, достигших полного ответа без обнаруживаемых остаточных очагов заболевания; этот подход называется прекращением лечения под контролем минимальной остаточной болезни.

Ингибиторы BTK, включая ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, эффективны при МКЛ с мутацией TP53 и являются краеугольным камнем лечения в этом случае. Венетоклакс дополняет это, блокируя BCL-2, белок, который раковые клетки используют для предотвращения запрограммированной клеточной смерти, путем, не требующим p53. При сочетании этих двух подходов получается лечение, воздействующее на клетки МКЛ с двух независимых направлений, ни одно из которых не зависит от p53.

Для пациентов с МКЛ с мутацией TP53, у которых произошел рецидив или прекратилась реакция на первоначальное лечение, терапия CAR-T-клетками — метод лечения, при котором собственные иммунные клетки пациента генетически модифицируются для распознавания и атаки раковых клеток — показала значительную эффективность. В систематических обзорах терапия CAR-T-клетками достигла полной ремиссии примерно в 85% случаев при рецидиве МКЛ с мутацией TP53. Однако двухлетняя выживаемость составляет около 44%, что свидетельствует о том, что долгосрочный контроль заболевания в этой группе остается сложной задачей.

Несмотря на эти достижения, лимфома из клеток мантийной зоны с мутацией TP53 остается одной из наиболее сложных подгрупп лимфомы, и клинические исследования продолжаются в поисках лучших долгосрочных результатов. Если у вас лимфома из клеток мантийной зоны с мутацией TP53, ваш гематолог обсудит с вами, какой подход к лечению наиболее подходит, учитывая ваше общее состояние здоровья, и есть ли возможность участия в клиническом исследовании, которое может вам помочь.

Другие виды рака крови

Мутации TP53 также обнаруживаются при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме и при трансформации Рихтера — изменении, которое может произойти, когда ХЛЛ переходит в более агрессивную лимфому. В обоих случаях потеря TP53 свидетельствует о более агрессивном течении заболевания и снижении чувствительности к лечению. Конкретные последствия лечения зависят от диагноза и будут обсуждены вашим гематологом или онкологом.

Мутации гена TP53 не передаются по наследству при большинстве видов рака крови.

Вполне естественно задаться вопросом, когда вы слышите о мутации гена, называемого «супрессором опухолей», означает ли это, что изменение было унаследовано и может повлиять на ваших детей или родственников.

При раке крови мутации TP53 почти всегда являются соматическими — это означает, что они развились внутри кроветворной клетки в течение вашей жизни и отсутствуют в остальных клетках вашего организма. Они не передаются по наследству, не могут передаваться вашим детям и не имеют наследственных последствий для вашей семьи.

Это отличается от герминальных мутаций TP53, которые передаются по наследству с рождения, присутствуют в каждой клетке организма и вызывают редкое наследственное заболевание, называемое синдромом Ли-Фраумени, связанное с широким спектром онкологических заболеваний, начиная с детского возраста. Герминальные мутации TP53 выявляются с помощью анализа крови или слюны, который отражает ДНК во всех клетках, а не только в раковых. Это отдельная и гораздо более редкая ситуация, чем соматические мутации TP53, обнаруживаемые в клетках рака крови. Если есть какие-либо опасения по поводу возможного наследственного риска, ваша медицинская команда может уточнить это и, при необходимости, направить вас к генетическому консультанту.

Что будет дальше

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны мутация гена TP53 означает, что стандартное лечение на основе химиотерапии, скорее всего, не будет рекомендовано, и ваш гематолог обсудит с вами комбинированный подход без химиотерапии — скорее всего, с включением ингибитора BTK и венетоклакса — или участие в клиническом исследовании. Если у вас произошел рецидив лимфомы из клеток мантийной зоны, будут обсуждаться варианты лечения с помощью CAR-T-клеточной терапии или другие варианты.

У пациентов с ХЛЛ положительный результат анализа на делецию 17p или мутацию TP53 означает, что химиотерапию следует избегать с самого начала, и ваш гематолог порекомендует вместо этого схему лечения на основе ингибитора BTK или венетоклакса. Эти рекомендации применимы независимо от того, потребуется ли вам лечение сейчас или в будущем — результат документируется и будет влиять на решения о лечении на протяжении всего вашего лечения.

Для пациентов с ОМЛ или МДС статус TP53 является одним из нескольких факторов, используемых для определения интенсивности лечения и оценки целесообразности трансплантации стволовых клеток. Ваш гематолог обсудит с вами, как этот результат вписывается в общую картину вашего заболевания и каким будет план лечения.

У пациентов с множественной миеломой наличие делеции 17p относит их к группе высокого риска. Ваш гематолог объяснит, что это означает для интенсивности и продолжительности лечения, частоты мониторинга и на что следует обращать внимание.

При любом раке крови, при котором тестирование на TP53 еще не проводилось, стоит проконсультироваться с гематологом, показано ли оно и когда ожидается результат. Результат может существенно повлиять на выбор лечения, и важно знать его до принятия первого решения о лечении.

Вопросы к врачу

  • Есть ли у меня мутация гена TP53, делеция 17p или и то, и другое — и были ли проведены оба типа анализов?
  • Если у меня есть и мутация, и делеция, означает ли это, что поражены обе копии гена TP53?
  • Как результат анализа TP53 повлияет на мои варианты лечения по сравнению с теми, которые были бы без этого открытия?
  • Для пациентов с ХЛЛ: означает ли это, что следует избегать химиотерапии, и какая таргетная терапия рекомендуется?
  • Для пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: означает ли мутация TP53, что мне следует избегать химиотерапии, и рекомендуется ли комбинация ингибитора BTK и венетоклакса или участие в клиническом исследовании?
  • Пациентам с ОЛМ/МДС: подхожу ли я для трансплантации стволовых клеток, и есть ли какое-либо клиническое исследование, в котором мне следует принять участие?
  • Для пациентов с миеломой: как классификация по высокому риску повлияет на мой план лечения или график мониторинга?
  • Есть ли вероятность того, что эта мутация TP53 передается по наследству, и следует ли мне обратиться к генетическому консультанту?
  • Будет ли проведен повторный анализ моего гена TP53, если мое заболевание прогрессирует или вернется?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?