Лимфома из клеток мантийной зоны: понимание результатов патологического исследования.

Розмари Тремблей-Лемэй, доктор медицины, магистр наук FRCPC
16 апреля 2026

Мантийно-клеточная лимфома Это разновидность рака крови, которая начинается в В-клетки — белые кровяные клетки, которые помогают организму бороться с инфекциями, вырабатывая антитела. Свое название они получили от мантийной зоны, кольца из B-клеток, которое обычно окружает зародышевый центр внутри лимфатического узла, и именно из этой зоны происходят аномальные клетки.

Лимфома из клеток мантийной зоны определяется специфическим генетическим изменением — хромосомным. перестановка В этом случае задействован ген CCND1, который заставляет клетки производить избыточное количество белка циклина D1, вызывая неконтролируемое деление клеток. В большинстве случаев заболевание протекает агрессивно и требует лечения, хотя в меньшинстве случаев оно развивается медленно (индолентно). Эта статья поможет вам понять результаты патологического исследования, значение каждого термина и почему это важно для вашего лечения.

Каковы симптомы лимфомы из клеток мантийной зоны?

У многих людей с лимфомой из клеток мантийной зоны диагноз ставится после того, как они замечают безболезненные, но постепенно увеличивающиеся в размерах уплотнения, вызванные отеком. лимфатический узелЧаще всего поражение локализуется в области шеи, подмышек или паха. Часто наблюдается увеличение селезенки, вызывающее чувство тяжести или дискомфорта в верхней левой части живота. Нередко поражается костный мозг, что может привести к снижению показателей крови, усталости и бледности вследствие анемии (низкий уровень эритроцитов), легкому образованию синяков или кровотечениям из-за тромбоцитопении (низкий уровень тромбоцитов) и повышенной восприимчивости к инфекциям.

Мантийноклеточная лимфома имеет особую тенденцию поражать желудочно-кишечный тракт — желудок, тонкую и толстую кишку, — что может вызывать дискомфорт в животе, кровотечение, диарею или появление множественных полипов (небольших новообразований на слизистой оболочке кишечника), обнаруживаемых во время колоноскопии. Когда многочисленные полипы обнаруживаются по всей толстой и тонкой кишке, это называется лимфоматозным полипозом и является характерным — хотя и не исключительным — паттерном поражения при мантийноклеточной лимфоме. Поражение печени и циркулирующих лимфомных клеток в крови (лейкемическая фаза) также часто встречается при запущенной стадии заболевания.

В частности, на поздних стадиях заболевания могут наблюдаться общие симптомы, включая лихорадку, обильное ночное потоотделение и значительную непреднамеренную потерю веса — так называемые симптомы В. Поскольку заболевание часто проявляется на поздней стадии, у многих пациентов к моменту обращения к врачу уже наблюдается обширное поражение органов.

Что вызывает лимфому из клеток мантийной зоны?

Лимфома из клеток мантийной зоны вызывается специфическим хромосомным дефектом. транслокация — это перестройка, при которой фрагмент хромосомы 11, несущий ген CCND1, отрывается и присоединяется к хромосоме 14, рядом с геном тяжелой цепи иммуноглобулина. Эта транслокация, обозначаемая как t(11;14), обнаруживается более чем в 95% случаев лимфомы из клеток мантийной зоны. Ген тяжелой цепи иммуноглобулина постоянно активен в B-клетках (он стимулирует выработку антител), поэтому, когда CCND1 оказывается рядом с ним, циклин D1 — белок, кодируемый CCND1, — постоянно вырабатывается в избытке. Циклин D1 обычно действует как «ускоритель» клеточного цикла, подталкивая клетки к делению. Когда он вырабатывается в больших количествах без нормальной регуляции, клетки обходят контрольные точки, которые обычно замедляют или останавливают деление, что приводит к неконтролируемой пролиферации.

Одной лишь этой транслокации, как правило, недостаточно для развития лимфомы из клеток мантийной зоны — со временем должны накапливаться дополнительные генетические изменения, включая мутации в генах, регулирующих репарацию ДНК и выживание клеток. Мутация TP53 (обнаруживается примерно в 20–30% случаев) и делеция гена CDKN2A являются одними из наиболее важных из этих вторичных изменений и связаны с более агрессивным течением заболевания. Не было выявлено каких-либо специфических факторов риска, связанных с окружающей средой, инфекциями или образом жизни. Лимфома из клеток мантийной зоны чаще встречается у пожилых людей (средний возраст постановки диагноза составляет примерно 65–70 лет) и значительно чаще у мужчин, чем у женщин (примерно в соотношении 3:1). Она редко встречается у молодых людей и нечасто в азиатских популяциях.

Как ставится диагноз?

Диагноз лимфомы из клеток мантийной зоны ставится на основании исследования ткани под микроскопом. биопсия Для диагностики требуется биопсия увеличенного лимфатического узла или другого пораженного участка. Предпочтительнее эксцизионная биопсия — удаление всего лимфатического узла — для получения достаточного количества ткани для полного исследования, хотя обычно используется пункционная биопсия, которой, как правило, достаточно. При поражении желудочно-кишечного тракта диагностический материал обеспечивают множественные биопсии слизистой оболочки кишечника. Биопсия костного мозга, анализы крови и проточной цитометрии Для оценки степени распространения заболевания также обычно проводят анализы крови или костного мозга.

патолог исследует ткань под микроскопом и проводит иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) позволяет определить белковый профиль лимфомных клеток, в частности циклин D1 и SOX11, которые, наряду с положительной реакцией на CD5, подтверждают диагноз. РЫБА В случаях, когда результаты ИГХ-исследования являются атипичными или неоднозначными, может быть проведена флуоресцентная гибридизация in situ (ИФГ). После подтверждения диагноза проводится оценка стадии заболевания, включающая ПЭТ/КТ, общий анализ крови, определение уровня ЛДГ и оценку специфических молекулярных маркеров, в том числе статуса мутации TP53 и индекса пролиферации Ki-67.

Как выглядит лимфома из клеток мантийной зоны под микроскопом?

Под микроскопом в большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны наблюдаются лимфоидные клетки малого и среднего размера, которые поразительно похожи друг на друга — эта однородность является важным диагностическим признаком. Клетки имеют слегка неровные контуры ядра (ядро, содержащее ДНК, имеет едва заметные вмятины или неровные очертания), а хроматин внутри ядра умеренно плотный. Цитоплазма (материал, окружающий ядро) скудна. Митотические фигуры — клетки, запечатленные в процессе деления, — присутствуют и, если их много, указывают на более быстрый рост опухоли.

Характер роста — то, как клетки располагаются в ткани — варьируется в зависимости от случая и имеет прогностическое значение. Выделяют три основных типа роста:

  • Схема мантийной зоны — Клетки лимфомы растут широкими кольцами вокруг остаточных герминативных центров, имитируя нормальную мантийную зону, но с увеличением количества аномальных клеток. Это связано с более вялым течением заболевания и лучшим прогнозом.
  • Узловатый рисунок — Клетки образуют округлые узловатые скопления без остаточных зародышевых центров — промежуточное поведение.
  • Рассеянный узор — Клетки равномерно распространяются по лимфатическому узлу, не образуя отдельных скоплений или мантийных зон — это наиболее распространенный вариант, связанный с более агрессивным течением заболевания.

Существуют два морфологических варианта — бластоидный и плеоморфный — которые указывают на более агрессивные формы заболевания и описаны ниже в разделе «Подтипы и варианты».

Подтипы и варианты лимфомы из клеток мантийной зоны

Лимфома из клеток мантийной зоны охватывает спектр заболеваний, от вялотекущих до крайне агрессивных. Подтип и вариант, указанные в вашем патологическом заключении, имеют важное значение для прогноза и выбора метода лечения.

Классическая мантийноклеточная лимфома

Классическая (также называемая обычной) лимфома из клеток мантийной зоны составляет большинство случаев. Это агрессивная лимфома, которая обычно требует лечения сразу после постановки диагноза. Клетки экспрессируют циклин D1 и SOX11 (описано ниже в разделе иммуногистохимии), а характер роста обычно диффузный или узловой.

Вялотекущая (лейкемическая ненодальная) лимфома из клеток мантийной зоны

В меньшинстве случаев — по оценкам, 10–15% — заболевание протекает в вялотекущем (медленно растущем) течении. Этот подтип, иногда называемый лейкемической ненодальной мантийноклеточной лимфомой, обычно проявляется наличием циркулирующих лимфомных клеток в крови и/или поражением костного мозга, при этом увеличение лимфатических узлов незначительно или отсутствует. Как правило, он SOX11-отрицателен (см. ИГХ ниже) и имеет мутацию IGHV (что означает, что ген иммуноглобулина демонстрирует признаки нормального созревания B-клеток), что является молекулярными признаками, коррелирующими с более медленным ростом и менее агрессивным поведением. Пациенты с этим подтипом часто находятся под активным наблюдением (выжидательная тактика), а не получают немедленного лечения, аналогично подходу, используемому при ХЛЛ/МЛЛ. В редких случаях может произойти трансформация в более агрессивное заболевание, особенно в случаях с мутациями TP53.

Бластоидный вариант

Бластоидный вариант содержит клетки, напоминающие незрелые B-клетки (взрывы) — они крупнее, чем при классической лимфоме из клеток мантийной зоны, с более открытым хроматином (ядерный материал выглядит более рыхлым и менее конденсированным) и более высокой скоростью деления клеток. Этот вариант связан со значительно более агрессивным течением, чем классическая лимфома из клеток мантийной зоны, и требует интенсивного лечения. Мутации TP53 чаще встречаются в бластоидном варианте.

Плеоморфный вариант

Плеоморфный вариант содержит клетки, значительно различающиеся по размеру и форме — некоторые могут быть очень крупными с ядрами неправильной формы. Как и бластоидный вариант, плеоморфный вариант ассоциируется с агрессивным течением и менее благоприятным прогнозом, чем классическая лимфома из клеток мантийной зоны.

Результаты иммуногистохимии

Иммуногистохимия Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) имеет важное значение для подтверждения диагноза и для дифференциации лимфомы из клеток мантийной зоны от других В-клеточных лимфом — особенно от ХЛЛ/МКЛ и фолликулярной лимфомы, — которые могут выглядеть одинаково под микроскопом. Характерный белковый профиль описан ниже.

  • CD20 — Положительный. Подтверждает принадлежность к линии В-клеток — также являющейся мишенью для ритуксимаба, антитела, используемого в лечении.
  • CD5 — Положительный. Совместная экспрессия CD5 с маркерами B-клеток является первым ключевым отличительным признаком лимфомы из клеток мантийной зоны. Как и в случае с ХЛЛ/МЛЛ, это отличает лимфому из клеток мантийной зоны от большинства других лимфом из B-клеток (фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны), которые являются CD5-отрицательными. На данном этапе основным дифференциальным диагнозом является ХЛЛ/МЛЛ, которая также является CD5-положительной, но отличается по другим маркерам.
  • Циклин D1 — Положительный Более чем в 95% случаев. Циклин D1 является белковым продуктом гена CCND1 и представляет собой наиболее важный диагностический маркер лимфомы из клеток мантийной зоны. Его сверхэкспрессия, обусловленная транслокацией t(11;14), присутствует практически во всех случаях и отсутствует при ХЛЛ/МЛЛ и фолликулярной лимфоме, что делает его высокоспецифичным. Патолог ищет интенсивное ядерное окрашивание в большинстве лимфомных клеток.
  • SOX11 — Положительный В подавляющем большинстве случаев классической лимфомы из клеток мантийной зоны SOX11 является транскрипционным фактором (белком, регулирующим активность генов), экспрессирующимся в лимфоме из клеток мантийной зоны, но не в нормальных B-клетках или большинстве других лимфом, что делает его ценным подтверждающим маркером — особенно для редких случаев с отрицательным результатом на циклин D1. Важно отметить, что SOX11 обычно отрицательный результат при вялотекущей (лейкемической, неузловой) лимфоме из клеток мантийной зоны.Это ключевая особенность, позволяющая идентифицировать данный подтип.
  • CD23 — отрицательный В большинстве случаев. CD23, как правило, положительно реагирует при ХЛЛ/МКЛ, а его отсутствие при лимфоме из клеток мантийной зоны является полезным отличительным признаком при рассмотрении обоих CD5-положительных типов заболеваний.
  • CD200 — отрицательный или слабоположительный результат. CD200 активно экспрессируется при ХЛЛ/МЛЛ, но его экспрессия низка или он отсутствует при лимфоме из клеток мантийной зоны, что является еще одним отличительным признаком при дифференциальной диагностике, включающей ХЛЛ.
  • CD10, BCL6, LEF1 — отрицательные. Эти маркеры помогают исключить фолликулярную лимфому (CD10, BCL6 положительные) и ХЛЛ/МЛЛ (LEF1 положительный).
  • Ки-67 — Изменчивый, клинически значимый. Показатель Ki-67 измеряет долю активно делящихся клеток. При лимфоме из клеток мантийной зоны индекс пролиферации Ki-67 является одним из наиболее важных прогностических маркеров: значения ниже 30% связаны с более вялым течением заболевания. В свою очередь, значения выше 30% — и особенно выше 50–60% — связаны с более агрессивным течением заболевания и более короткой продолжительностью жизни. Процентное содержание Ki-67 будет указано в вашем патологическом заключении и включено в прогностическую шкалу MIPI (описанную ниже).

FISH-анализ и молекулярные исследования

РЫБА Тестирование на транслокацию t(11;14) — хромосомную перестройку, которая перемещает ген CCND1 рядом с геном тяжелой цепи иммуноглобулина — подтверждает диагноз лимфомы из клеток мантийной зоны в случаях, когда иммуногистохимическое исследование (ИГХ) дает атипичные результаты или когда окрашивание циклином D1 неоднозначно. В случаях с выраженной, типичной положительной реакцией на циклин D1 при ИГХ, FISH может не потребоваться, хотя во многих центрах она проводится в качестве стандартной практики. При отрицательном результате на циклин D1 (5% случаев) диагноз может быть установлен с помощью тестирования на SOX11 и FISH на t(11;14) и другие перестройки генов CCND (CCND2, CCND3).

Помимо определяющей транслокации t(11;14), дополнительные молекулярные исследования предоставляют важную прогностическую информацию:

  • Мутация TP53 и делеция 17p — Мутации гена TP53 обнаруживаются примерно в 20–30% случаев лимфомы из клеток мантийной зоны и являются одним из наиболее значимых неблагоприятных прогностических факторов. Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны с мутацией TP53 плохо реагируют на стандартную химиоиммунотерапию и нуждаются в иных подходах к лечению, включая ингибиторы BTK или интенсивные схемы лечения с последующей трансплантацией. Перед началом терапии рекомендуется провести тестирование на мутацию TP53 (методом секвенирования) и делецию 17p (методом FISH).
  • Статус мутации IGHV — Как и при ХЛЛ/МЛЛ, мутационный статус гена вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV) коррелирует с течением заболевания при лимфоме из клеток мантийной зоны. Случаи с мутацией IGHV — особенно при индолентном лейкемическом ненодальном подтипе — имеют более благоприятный прогноз. Этот тест может быть выполнен в рамках молекулярного обследования.
  • Сложный кариотип — Наличие множественных хромосомных аномалий, помимо транслокации t(11;14) — так называемый сложный кариотип — связано с более агрессивным течением заболевания и более короткой продолжительностью жизни.

Инсценировка

Лимфома из клеток мантийной зоны стадируется с использованием Луганской классификации (модификация системы Энн-Арбор) на основе ПЭТ/КТ-изображений и биопсии костного мозга. Поскольку заболевание почти всегда распространено на момент диагностики — с поражением костного мозга, крови и часто желудочно-кишечного тракта — у большинства пациентов (приблизительно 70–80%) заболевание выявляется на поздней стадии (III или IV стадия). Однако, в отличие от многих агрессивных лимфом, степень анатомического распространения при лимфоме из клеток мантийной зоны не является основным определяющим фактором при принятии решений о лечении — большее значение имеют молекулярные характеристики (в частности, статус TP53 и Ki-67) и клиническая оценка риска (MIPI).

  • Этап I — Поражен один лимфатический узел или один внеузловой участок.
  • Этап II — Поражены два или более лимфатических узла на одной и той же стороне диафрагмы.
  • Этап III — В поражение вовлечены лимфатические узлы по обеим сторонам диафрагмы.
  • Четвертая стадия — Лимфома распространилась на один или несколько внеузловых органов, таких как костный мозг, печень или желудочно-кишечный тракт.

Стратификация риска: показатель MIPI

Прогноз при лимфоме из клеток мантийной зоны оценивается с использованием Международного прогностического индекса лимфомы из клеток мантийной зоны (MIPI), который объединяет четыре фактора, присутствующие на момент постановки диагноза: возраст, функциональный статус (способность выполнять повседневные действия), уровень ЛДГ (белок крови, отражающий клеточный обмен) и количество лейкоцитов. Усовершенствованная версия, называемая MIPI-c (комбинированный MIPI), также включает индекс пролиферации Ki-67, полученный из биопсии, что значительно повышает точность прогнозирования.

MIPI делит пациентов на три группы риска:

  • Низкий риск — Медианная общая выживаемость при стандартном лечении превышает 5 лет; у некоторых пациентов достигается длительная ремиссия.
  • Средний риск — Средняя общая выживаемость составляет приблизительно 3–5 лет.
  • Высокий риск — Средняя общая выживаемость при стандартном лечении составляет приблизительно 1.5–3 года, хотя новые таргетные методы лечения улучшают эти показатели.

Статус мутации TP53 формально не включен в MIPI. Тем не менее, он все чаще признается наиболее важным прогностическим фактором резистентности к лечению и исхода заболевания и рассматривается отдельно при планировании лечения.

Каков прогноз?

Прогноз при лимфоме из клеток мантийной зоны существенно различается в зависимости от подтипа, молекулярных характеристик и эпохи лечения. Классическая лимфома из клеток мантийной зоны обычно считается агрессивным заболеванием, которое трудно вылечить стандартной химиоиммунотерапией, хотя лечение позволяет достичь длительных ремиссий у многих пациентов. Медиана общей выживаемости при современном лечении составляет приблизительно 5–7 лет, со значительными различиями в зависимости от группы риска и молекулярных характеристик. Внедрение ингибиторов BTK и других таргетных препаратов существенно улучшило результаты лечения, особенно при рецидивирующем или рефрактерном заболевании, а продолжающиеся клинические исследования изучают схемы лечения первой линии на основе ингибиторов BTK, которые могут еще больше улучшить долгосрочные результаты.

У пациентов с индолентной (лейкемической ненодальной) мантийноклеточной лимфомой прогноз значительно более благоприятный — многие из них годами обходятся без лечения, а медиана выживаемости в опубликованных сериях превышает 7–10 лет. У пациентов с бластоидными или плеоморфными вариантами, а также с мутацией TP53, прогноз значительно хуже, чем у пациентов с классической мантийноклеточной лимфомой и благоприятными молекулярными характеристиками, при этом медиана выживаемости составляет менее 2–3 лет при стандартных подходах. Эти пациенты могут получить наибольшую пользу от участия в клинических исследованиях и интенсивных стратегий лечения.

Достижение отрицательного результата теста на минимальную остаточную болезнь (МОБ) — то есть отсутствие обнаруживаемых лимфомных клеток с помощью высокочувствительных методов тестирования после лечения — все чаще признается важным прогностическим фактором длительной ремиссии при лимфоме из клеток мантийной зоны, особенно после интенсивной индукционной терапии с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток.

Что происходит после постановки диагноза?

Планирование лечения лимфомы из клеток мантийной зоны зависит от множества факторов: подтипа (классический или индолентный), варианта (бластоидный или плеоморфный), индекса риска MIPI, индекса Ki-67, статуса мутации TP53, а также возраста пациента, его состояния здоровья и способности переносить интенсивное лечение.

Для пакетов индолентная (лейкемическая, неузловая) лимфома из клеток мантийной зоны У пациентов без симптомов, с костномозговой недостаточностью или быстрым прогрессированием заболевания целесообразно и является стандартом лечения активное наблюдение (выжидательная тактика). Лечение откладывается до тех пор, пока заболевание не вызовет симптомы или не появятся признаки прогрессирования.

Для пакетов классическая мантийноклеточная лимфома у молодых, здоровых пациентовСтандартным методом лечения первой линии является интенсивная химиоиммунотерапия с последующей консолидацией путем аутологичной трансплантации стволовых клеток (забор собственных стволовых клеток пациента и их последующее возвращение после интенсивной подготовительной химиотерапии). Индукционные схемы обычно включают ритуксимаб в сочетании с чередующимися или последовательными схемами CHOP и DHAP или химиотерапией на основе цитарабина (например, R-CHOP, чередующийся с R-DHAP, или скандинавский протокол). Поддерживающая терапия ритуксимабом после трансплантации продлевает ремиссию у многих пациентов. Ингибиторы BTK (ибрутиниб, акалабрутиниб, занубрутиниб) все чаще включаются в лечение первой линии в клинических исследованиях и уже являются стандартными для пациентов, которым трансплантация противопоказана.

Для пакетов пожилые или менее физически крепкие пациенты с классической лимфомой из клеток мантийной зоныДля индукционной терапии используются менее интенсивные схемы, такие как бендамустин плюс ритуксимаб (BR) или VR-CAP (бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Поддерживающая терапия ритуксимабом после индукционной терапии является стандартной. Ингибиторы BTK (акалабрутиниб, ибрутиниб, занубрутиниб) используются в качестве терапии первой линии у пациентов с мутацией TP53, а также при рецидивирующем или рефрактерном заболевании в любом возрасте.

Для пакетов рецидивирующая или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоныИнгибиторы BTK являются наиболее широко используемыми препаратами, обеспечивая частоту ответа 65–80% у пациентов, ранее получавших лечение. Венетоклакс (ингибитор BCL2) — еще один эффективный вариант, особенно в комбинации с ингибиторами BTK. CAR T-клеточная терапия (брексукабтаген аутолеуцел) одобрена для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы после как минимум одной предшествующей линии терапии, включая ингибитор BTK.

Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) — с использованием высокочувствительной проточной цитометрии или ПЦР-тестирования крови или костного мозга — все чаще применяется для принятия решений о лечении после терапии, при этом целью лечения является достижение отрицательного результата по МОБ.

Вопросы к врачу

  • Какой у меня подтип лимфомы из клеток мантийной зоны — классический или индолентный — и каков характер её роста (мантийная зона, узловая или диффузная)?
  • У меня бластоидный или плеоморфный вариант, и что это значит для моего лечения?
  • Каков мой индекс пролиферации Ki-67, и он выше или ниже 30%?
  • Было ли проведено тестирование на мутацию гена TP53 и делецию хромосомы 17p, и каковы были результаты?
  • Какой у меня балл по шкале MIPI, и к какой группе риска он меня относит?
  • Распространилась ли лимфома на мой костный мозг, кровь или желудочно-кишечный тракт?
  • Если у меня вялотекущая форма заболевания, подходит ли мне тактика выжидательной тактики, и как будет осуществляться наблюдение за моим состоянием?
  • Подхожу ли я для интенсивного лечения и аутологичной трансплантации стволовых клеток, и почему да или почему нет?
  • Будет ли ингибитор BTK частью моего плана лечения?
  • Будет ли мониторинг минимальной остаточной болезни использоваться для оценки моей реакции на лечение?
  • Что произойдет, если лимфома вернется? Возможна ли терапия CAR T-клетками?
  • Существуют ли клинические испытания, которые мне следует рассмотреть?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?