作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 16 日
伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），也称为伴有MYC和BCL2基因重排的DLBCL，或俗称“双重打击淋巴瘤”，是一种起源于B细胞的侵袭性血液癌症。B细胞是帮助人体抵抗感染的白细胞。该疾病的名称源于两个特定的基因：MYC和BCL2，这两个基因均发生了重排。重排是一种基因改变，其中一段DNA从染色体上的正常位置断裂并重新连接到其他位置——有时会连接到另一个基因旁边，导致该基因异常激活。在这种疾病中，MYC和BCL2基因同时发生重排，正是这种组合使得该癌症比大多数其他淋巴瘤更具侵袭性。MYC基因驱动细胞快速分裂，而BCL2基因则阻止细胞在应该死亡时死亡。这些改变共同导致淋巴瘤细胞快速增殖并抵抗原本会清除它们的正常机制。
这种癌症需要及时诊断和治疗，且化疗方案比治疗标准弥漫性大B细胞淋巴瘤的方案更为强效。本文将帮助您理解病理报告中的各项发现，解释每个术语的含义及其对您的治疗的重要性。
有哪些症状？
伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤的症状与其他侵袭性淋巴瘤相似，但往往发展迅速且病情恶化。最常见的表现是快速生长的肿块或肿物——通常是肿胀的…… 淋巴结 淋巴瘤可发生于颈部、腋窝或腹股沟，但也可发生于腹部、胸部、骨髓或其他结外部位（淋巴结以外的组织）。
许多患者会出现一些被称为“B症状”的全身症状：不明原因的发热、盗汗以及六个月内体重无故下降超过10%。疲劳和食欲不振也很常见。由于这种淋巴瘤生长迅速，症状可能在数天至数周内迅速加重。乳酸脱氢酶（LDH）水平显著升高——这是细胞快速更新的标志——通常在诊断时出现，并往往需要紧急检查。与标准弥漫性大B细胞淋巴瘤相比，这种亚型中枢神经系统（CNS）受累更为常见，无论是在诊断时还是作为复发部位，因此，如果出现头痛、意识混乱或神经系统改变等症状，应立即告知您的医疗团队。
什么原因会导致伴有 MYC 和 BCL2 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤？
这种淋巴瘤是由两种同时发生的后天性基因重排引起的——这些改变发生在人的一生中，而非遗传而来。第一种重排涉及MYC基因，第二种重排涉及BCL2基因。了解每种重排的作用以及它们组合为何如此危险，有助于解释为什么这种淋巴瘤比大多数淋巴瘤更具侵袭性。
MYC基因通常作为细胞生长的“主开关”，它激活数十个其他基因，从而促进细胞分裂和增殖。在正常细胞中，MYC受到严格调控，仅在需要生长时才会激活。在高级别B细胞淋巴瘤中，MYC基因重排使其移至基因组中一个高度活跃的区域附近——最常见的是免疫球蛋白重链基因，该基因在B细胞中持续激活。结果，MYC被驱动进入持续、不受控制的活性状态，导致淋巴瘤细胞以极快的速度分裂。几乎所有与此疾病相关的MYC基因重排都涉及一种称为t(8;14)的易位，但也存在涉及2号或22号染色体的变异型易位。
BCL2 基因编码一种蛋白质，其作用是阻止细胞通过正常的程序性细胞死亡（凋亡）过程死亡。在健康组织中，当细胞受损或异常时，BCL2 活性降低，细胞死亡并被清除。在这种淋巴瘤中，一种重排——通常是 t(14;18)，与经典滤泡性淋巴瘤中发现的易位相同——使 BCL2 受控于驱动 MYC 的同一免疫球蛋白基因，导致 BCL2 持续高表达。淋巴瘤细胞即使在应该死亡的情况下也无法死亡。
这两种基因重排的结合造成了一种极其危险的局面：淋巴瘤细胞由于MYC基因的存在而快速分裂，同时又由于BCL2基因的存在而抵抗细胞死亡。这种双重效应使得癌症比单独发生任何一种基因重排时更具侵袭性，同时也使细胞对某些通常通过诱导程序性细胞死亡发挥作用的标准化疗药物产生耐药性。
目前尚未发现任何特定的环境或生活方式因素是导致这种疾病的原因。大多数情况下，基因重排是在B细胞正常发育过程中偶然发生的，B细胞必须重排其免疫球蛋白基因。这一过程偶尔会出现异常，导致其他基因移动到这些重要的调控区域附近。
如何作出诊断？
诊断需要进行显微镜下的组织检查，并结合专门的基因检测。 活检 理想情况下，应通过切除受累淋巴结进行活检来获取组织样本。 病理学家 检查细胞并执行 免疫组化 （IHC）用于鉴定淋巴瘤细胞的蛋白质谱。 鱼 然后使用荧光原位杂交（FISH）检测定义该疾病的MYC和BCL2基因重排。FISH至关重要，因为仅靠免疫组织化学无法识别这些重排。如果没有FISH对这两种重排的确认，就无法做出诊断。
一旦确诊，将进行全面的分期评估，包括全身PET/CT显像、血液检查（包括LDH和全血细胞计数）以及骨髓活检。由于该疾病中枢神经系统受累比标准弥漫性大B细胞淋巴瘤更为常见，因此腰椎穿刺（脊椎穿刺）以检查脑脊液中是否存在淋巴瘤细胞通常是初始评估的一部分。
这种淋巴瘤在显微镜下是什么样子的？
在显微镜下，伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤呈现弥漫性生长模式——淋巴瘤细胞呈片状铺展于淋巴结或组织中，而非形成致密的细胞团。这种浸润性生长取代了正常的组织结构。细胞体积较大，细胞核显著，核仁（细胞核内的致密结构）也较大。
显微镜下的形态在不同病例之间差异很大，可能与其他几种侵袭性淋巴瘤相似，因此基因检测至关重要。主要可见三种形态：
- 类似弥漫性大B细胞淋巴瘤的外观—— 最常见的模式。细胞体积大，细胞核呈圆形或椭圆形，有多个小核仁，细胞内可见活跃分裂的细胞（有丝分裂象）。 坏疽 （死细胞区域）很常见。在某些情况下，可见散在的苍白细胞。 巨噬细胞 （清除细胞碎片的免疫细胞）分布在深色淋巴瘤细胞之间，形成一种被称为“星空”的图案——这种外观在这种情况下反映了细胞死亡和更新的极高速率。
- 类似伯基特的外貌—— 有些病例中存在中等至大型细胞，与在……中看到的细胞非常相似。 伯基特淋巴瘤这些病例增殖速度极快，并具有明显的星空样纹理。有时，这些病例被描述为具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的“中间”形态。
- 类爆虫形态—— 少数病例中含有类似未成熟B细胞的细胞，其染色质更细（细胞核内的物质颜色较浅，质地比典型的弥漫性大B细胞淋巴瘤更细）。这种母细胞样变异型与特别具有侵袭性的行为相关。
病理学家仅凭显微镜观察无法可靠地区分伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤与标准的弥漫性大B细胞淋巴瘤——二者形态学特征高度重叠。确诊需要进行FISH检测。
免疫组织化学结果
免疫组化 免疫组化（IHC）可证实淋巴瘤的B细胞性质，确定其起源细胞亚型，并检测MYC和BCL2蛋白的表达。典型的免疫组化谱描述如下。
- CD20 - 积极的 大多数情况下，可证实其起源于B细胞，并且是利妥昔单抗治疗的作用靶点。
- PAX5 - 积极的。 确认B细胞谱系。
- CD10 — 阳性 约88%–98%的病例中，CD10高表达率反映了大多数病例的生发中心起源，并根据分类标准将大多数病例归类为GCB（生发中心B细胞样）亚型。 汉斯算法.
- BCL6——阳性 约占75%至89%的病例。
- BCL2 蛋白质——阳性 约90-95%的病例中会出现BCL2蛋白表达增强。这是由于BCL2基因重排导致其过度表达所致。与典型的非重排型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相比，此处BCL2阳性表达更为均匀且强度更高。
- 我的C 蛋白质——阳性 约78%至86%的病例中存在这种情况。由于MYC和BCL2蛋白均有表达，大多数病例通过免疫组化检测呈双表达。然而，需要注意的是，免疫组化检测到的蛋白表达与荧光原位杂交（FISH）检测到的基因重排并不相同——有些肿瘤表达这两种蛋白但无基因重排（这些是双表达型弥漫性大B细胞淋巴瘤，而非双重打击淋巴瘤），反之，一些已确诊基因重排的肿瘤可能蛋白表达低于预期。因此，诊断需要FISH检测，而不能仅凭蛋白表达。
- 基-67 - 高的， 通常为 70-100%。这种极高的增殖指数反映了 MYC 驱动的细胞无休止的分裂，也是淋巴瘤中观察到的最高 Ki-67 值之一。
- CD34——阴性。TdT——阴性。 缺乏这些未成熟标志有助于排除 B 淋巴母细胞淋巴瘤，后者有时可能看起来类似。
FISH检测及基因重排的作用
鱼 是确诊的最终检测方法。它能检测MYC和BCL2基因是否已从染色体上的正常位置物理转移到新的位置。诊断伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤需要通过FISH检测证实这两种重排。
首先检测MYC基因重排。如果MYC基因重排，则检测BCL2基因。如果BCL2基因也重排，则确诊。有些病例除了MYC和BCL2基因重排外，还存在BCL6基因重排——这些病例有时被称为三重打击淋巴瘤，且往往具有较强的侵袭性。BCL6基因重排而BCL2基因重排（即MYC+BCL6，但无BCL2）不符合此诊断标准。这种情况应归类为伴有MYC和BCL6基因重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤——一种相关但不同的疾病。
技术说明：位于不寻常染色体断点或涉及小片段DNA插入的MYC重排有时可能被标准FISH探针漏检。如果临床高度怀疑MYC重排，但标准FISH检测结果为阴性，则可能需要使用不同类型的探针（融合探针）或进行全面的基因组分析。您的病理学家将在报告中注明所使用的探针类型以及是否存在任何技术限制。
这种疾病与标准的弥漫性大B细胞淋巴瘤有何不同？
伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤与标准B细胞淋巴瘤的分类不同。 弥漫性大B细胞淋巴瘤 因为它的侵袭性更强，而且对弥漫性大B细胞淋巴瘤的标准治疗方案——R-CHOP方案——的反应较差。以下几个关键区别值得我们了解：
在标准型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，约60-70%的患者使用R-CHOP方案可获得长期缓解。而在伴有MYC和BCL2基因重排的高级别B细胞淋巴瘤中，R-CHOP方案的长期缓解率显著降低——在大多数已发表的研究中约为25-40%。因此，通常建议采用更强效的治疗方案。
还需注意的是，不要将此疾病与双表达型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）混淆。在双表达型DLBCL中，MYC和BCL2蛋白均通过免疫组化表达，但并无潜在的基因重排。双表达型DLBCL的预后比标准DLBCL更差，但仍被归类为DLBCL，可采用标准R-CHOP方案或改良方案进行治疗。伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤（通过FISH检测证实基因重排）是一种不同的、更具侵袭性的疾病。您的病理报告将明确指出诊断是基于基因重排（FISH）还是蛋白表达（IHC）——这一区别对于治疗方案的制定至关重要。
分期
分期遵循卢加诺分期法，基于PET/CT成像和骨髓活检，采用与其他淋巴瘤相同的I-IV期框架。大多数患者在确诊时已处于晚期（III-IV期），常伴有多发性淋巴结和结外部位受累，且乳酸脱氢酶（LDH）水平升高。中枢神经系统受累——包括软脑膜受累（扩散至脑和脊髓周围的脑膜和脑脊液）或脑实质受累——比标准弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）更为常见，约10-15%的患者在确诊时或复发时出现中枢神经系统受累，因此通常在分期时进行腰椎穿刺以评估中枢神经系统情况。
预后是什么？
伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤预后较标准弥漫性大B细胞淋巴瘤差，尤其是在接受标准R-CHOP方案治疗时。采用强化诱导化疗（详见下文）后，约40%～60%的患者可达到完全缓解；已发表的临床系列研究表明，接受强化治疗后进行巩固治疗的患者，长期缓解率约为40%～55%。随着治疗方法的不断发展，这些数据仍在持续改善。
预后不良的相关因素包括诊断时已处于晚期、国际预后指数（IPI）评分高、中枢神经系统受累以及初始治疗后未能达到完全缓解。除MYC和BCL2基因重排外，BCL6基因重排（三重打击）可能与更差的预后相关，但相关数据有限。治疗后PET/CT显示代谢完全缓解是长期缓解的最强预测指标。
对于接受一线强化治疗后复发的患者，预后通常较差，其对挽救性治疗方案的反应率低于复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗。在这种情况下，转诊至经验丰富的淋巴瘤中心和参与临床试验尤为重要。
诊断后会发生什么？
由于这种疾病的侵袭性很强，治疗通常会在确诊后迅速开始——几天到一两周内。标准的R-CHOP化疗通常被认为不足以治疗这种疾病。目前最常用的强化治疗方案是 DA-EPOCH-R DA-EPOCH-R方案（剂量调整的依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星，加利妥昔单抗）允许根据治疗周期间血细胞计数的恢复情况实时调整剂量。在多项临床系列研究和回顾性研究中，DA-EPOCH-R方案在该疾病中的完全缓解率高于R-CHOP方案，并且是北美地区最常推荐给身体状况良好的患者的方案。一些中心使用的其他强化诱导方案包括R-HyperCVAD/MA方案（利妥昔单抗加超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松，与甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用）或R-CODOX-M/IVAC方案。
中枢神经系统预防——即预防或早期发现癌细胞扩散至中枢神经系统的治疗——是标准治疗方案的一部分。这通常包括鞘内化疗（通过腰椎穿刺将药物注入脊髓液）或大剂量全身性甲氨蝶呤治疗，后者可穿透血脑屏障。具体治疗方案因医疗中心和临床风险因素而异。
对于诱导治疗后达到完全缓解的患者，一些中心已对高危患者采用自体干细胞移植巩固治疗（在强化预处理化疗后采集并回输患者自身的干细胞）。然而，其在该疾病中的获益，特别是与完全缓解患者的继续观察相比，仍存在争议。
对于复发或难治性疾病，治疗选择包括挽救性化疗免疫疗法、CAR-T细胞疗法（axicabtagene ciloleucel或lisocabtagene maraleucel）、双特异性抗体（epcoritamab、glofitamab）或临床试验。挽救性治疗的有效率通常低于复发性标准DLBCL，因此，如果条件允许，参与临床试验尤为重要。
问你的医生的问题
- FISH检测是否证实了MYC和BCL2基因重排？BCL6基因也进行了检测吗？
- 我的淋巴瘤是三重打击型（MYC、BCL2 和 BCL6 都发生了重排），这会改变我的治疗方案吗？
- 确诊时我的乳酸脱氢酶（LDH）水平是否升高？我的国际预后指数（IPI）评分是多少？
- 是否评估过淋巴瘤是否累及中枢神经系统？是否进行过腰椎穿刺？
- 您推荐哪种治疗方案——DA-EPOCH-R 方案还是其他强化治疗方案——以及为什么？
- 我是否会接受中枢神经系统预防性治疗？如果会，将以何种形式进行？
- 我需要接受多少个疗程的治疗？如何评估治疗效果？
- 自体干细胞移植是否被视为缓解期后的巩固治疗手段？
- 治疗期间出现哪些症状需要我立即与您联系？
- 如果淋巴瘤对治疗没有反应或治疗后复发怎么办？
- 是否有适合我情况的临床试验可以考虑？
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