肝内胆管癌：解读您的病理报告

作者：Stephanie Reid，医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 22 日

肝内胆管癌是一种起源于肝脏内胆管的癌症。胆管是将胆汁（一种帮助消化脂肪的液体）从肝脏输送到肠道的管道。肝内胆管癌不同于起源于肝细胞本身的肝细胞癌，也不同于起源于肝外胆管的肝外胆管癌。肝内胆管癌是继肝细胞癌之后第二常见的原发性肝癌，约占全球原发性肝癌的10%至15%。在过去的几十年里，其在北美和欧洲的发病率呈上升趋势。

本文将帮助您了解病理报告中的发现——每个术语的含义以及它对您的治疗的重要性。

肝内胆管癌的病因是什么？

肝内胆管癌是由于肝脏内胆管内壁细胞随着时间推移积累遗传损伤而发生的。已知的危险因素大致可分为两大类，与该疾病的两种主要亚型相对应。

与肝细胞癌共有的风险因素（尤其与小导管亚型最为相关）包括：

• 慢性病毒性肝炎—— 长期感染乙型肝炎或丙型肝炎。
• 肝硬化 - 任何原因引起的长期肝脏瘢痕。
• 代谢性肝病—— 与肥胖、2型糖尿病或饮酒相关的脂肪肝疾病。

与肝外胆管癌共有的风险因素（尤其与大胆管亚型最为相关）包括：

• 原发性硬化性胆管炎 - 一种导致胆管瘢痕形成和狭窄的慢性疾病。
• 肝吸虫感染—— 寄生虫感染 维氏梭菌 or 华支睾吸虫在东南亚部分地区最为常见。
• 胆管囊肿和先天性异常—— 先天性胆管结构差异。
• 其他条件—— 慢性胆管炎症或感染，以及罕见的职业性化学物质接触。

许多患者没有可识别的危险因素。肝内胆管癌的发病率因地区而异；在东南亚部分地区尤为常见，在欧洲和北美相对少见，尽管西方国家的发病率呈上升趋势。

肝内胆管癌有哪些症状？

早期肝内胆管癌通常无症状。由于肿瘤生长于肝脏内部而非阻塞胆管主干，许多肿瘤在生长过程中悄无声息，直至体积相对较大。即使出现症状，也往往不典型，包括疲倦、右上腹不适或疼痛、食欲不振以及体重无故下降。

肝内胆管附近发生的肿瘤可阻塞胆汁流动，导致黄疸（皮肤和眼睛发黄）、瘙痒、尿色深、大便颜色浅，以及偶发的胆管感染（胆管炎）。由于早期症状通常不明显或症状轻微，许多肝内胆管癌是在因其他原因进行影像学检查时偶然发现的。

肝内胆管癌的类型

病理学家根据肿瘤在肝脏内的起源位置和生长方式，将肝内胆管癌分为两大类。这种区分至关重要，因为这两类肿瘤在风险因素、显微镜下形态、分子特征和预后方面均存在差异。

• 小风管型—— 起源于肝脏外周较小胆管，通常在肝组织内形成明显的肿块。这种类型的肿瘤更易发生于慢性病毒性肝炎、肝硬化或代谢性肝病患者。在显微镜下，肿瘤细胞常逐渐取代正常肝细胞。小胆管肿瘤更易携带IDH1或IDH2突变以及FGFR2融合基因，这些突变和融合基因均可使用特定药物进行靶向治疗。某些特定亚型，例如胆管癌，也属于此类。小胆管肿瘤的预后通常优于大胆管肿瘤。
• 大型风管类型—— 这种肿瘤起源于靠近肝门（肝脏主要导管和血管出入的区域）的较大胆管。它倾向于沿胆管生长并扩散至周围肝组织。其危险因素与肝外胆管癌相似，包括原发性硬化性胆管炎和肝吸虫感染。在显微镜下，它与肝外胆管癌非常相似，并且常常产生黏液。大胆管肿瘤更容易携带 KRAS, TP53和 SMAD4 导管癌的病变预后比小导管癌更差。

如何作出诊断？

肝内胆管癌的诊断通常结合影像学检查、病理学家在显微镜下检查的组织样本，以及在许多情况下进行的分子检测。超声、CT、MRI 和 PET 扫描等影像学检查用于定位肿瘤、测量其大小并观察其是否扩散。小胆管肿瘤通常表现为肝脏内的肿块，而大胆管肿瘤可能表现为胆管增厚和狭窄，以及上游胆管扩张。由于该肿瘤的影像学表现可能与肝细胞癌或从其他部位转移至肝脏的癌症相似，因此仅凭影像学特征很少能确诊。

通常情况下，组织样本是通过在超声或CT引导下经皮穿刺活检获得的。在某些情况下，也可以通过细针穿刺或在内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）过程中对胆管进行刷检来获取细胞样本。如果肿瘤通过手术切除，则需对完整的切除标本进行检查。

在显微镜下，肝内胆管癌几乎总是腺癌，这意味着它会形成异常的腺样结构。这些腺体可以是圆形、管状或索状，并且通常被致密的瘢痕样组织（称为促纤维增生性间质）包围。肿瘤细胞经常侵犯附近的门脉区，并可沿神经生长，侵入小血管和淋巴管。大胆管肿瘤常产生黏液，而小胆管肿瘤通常不产生黏液。由于肝内胆管癌在活检中可能与其他癌症非常相似，病理学家通常使用称为免疫组织化学的特殊染色方法来确诊，并排除肝细胞癌或来自其他部位（例如胰腺、结肠、胃或乳腺）的腺癌。病理学家还会检查附近胆管的癌前病变，包括胆管上皮内瘤变，这支持了癌症是逐渐发展的观点。

组织学分级

组织学分级描述的是肿瘤细胞在显微镜下与正常胆管细胞的相似程度，主要取决于肿瘤中形成结构良好的腺体的比例。分级有助于预测癌症的可能行为模式，也是指导治疗的几个因素之一。

• 差异化程度高—— 这种肿瘤主要形成结构良好的腺体，类似于正常的胆管。这类肿瘤生长速度往往较慢，侵袭性也通常较低。
• 中等程度分化—— 肿瘤显示出腺体形成区域和结构较为松散区域的混合分布。这是最常见的级别。
• 区分度差—— 腺体形成很少，肿瘤细胞形态异常。这类肿瘤侵袭性更强，更容易扩散。

淋巴管（血管）侵犯

淋巴血管侵犯（在肝内胆管癌中常被称为血管侵犯）是指肿瘤细胞侵入肿瘤内部或附近的血管或淋巴管。在肝内胆管癌中，血管侵犯尤为重要，因为肿瘤优先通过血管扩散至肝脏其他部位，并最终扩散至更远处的器官。

• 微血管侵犯—— 在显微镜下可以看到小血管内有肿瘤细胞。当仅存在单个肿瘤时，这一发现会将病理肿瘤分期从pT1期提升至pT2期，并且与术后复发风险增加相关。
• 大血管侵犯—— 肿瘤已侵入较大的血管，例如门静脉分支或肝静脉，通常可通过影像学检查发现。大血管侵犯通常意味着手术切除无法根治。

淋巴侵犯——肿瘤细胞进入细小的淋巴管——不会直接改变肿瘤的病​​理分期，但会增加扩散到区域淋巴结的风险。

神经周围浸润

神经周围侵犯是指癌细胞在神经周围或沿神经生长。神经可作为肿瘤细胞扩散的途径，使其超出肿瘤的可见边缘。神经周围侵犯在肝内胆管癌的胆管型亚型中更为常见，该亚型肿瘤沿胆管生长，且与更高的局部扩散和复发风险相关。

手术切缘

切缘是指手术过程中切除的组织边缘。对于肝内胆管癌，病理学家主要检查两个切缘：肝组织切缘（肝实质的切缘）以及（当部分胆管也被切除时）胆管切缘。

• 负利润率—— 切缘未见癌细胞。这表明肿瘤已完全切除，也是患者长期生存的最佳保障。
• 差距很小—— 肿瘤细胞距离切缘仅几毫米，但尚未到达切缘。切缘接近的临床意义因情况而异，您的外科医生会结合肿瘤的其他特征来考虑这一因素。
• 正利润率—— 切缘可见肿瘤细胞。阳性切缘会增加剩余肝脏复发的风险，并可能促使考虑进一步治疗。

淋巴结

淋巴结是遍布全身的小型免疫器官。癌细胞扩散至区域淋巴结（位于肝脏附近和胆总管沿线的淋巴结）是肝内胆管癌的重要预后因素，且预后显著不良。手术时，外科医生会切除区域淋巴结，以便在显微镜下进行检查。病理报告会注明检查的淋巴结总数以及含有癌细胞的淋巴结数量。目前的指南建议至少检查六个区域淋巴结，以便准确进行疾病分期。

生物标志物和分子检测

生物标志物和分子检测在肝内胆管癌的诊疗中发挥着核心作用，尤其对于晚期或复发性疾病。小管型肝内胆管癌尤其如此，相当一部分病例存在可靶向的基因改变，目前的指南建议对所有晚期患者进行全面的分子谱分析——通常采用二代测序技术。下文将介绍与肝内胆管癌最相关的生物标志物。

IDH1 和 IDH2 突变

IDH1 和 IDH2 是参与细胞能量产生的酶。约 15% 至 20% 的肝内胆管癌存在这些基因的突变，几乎都发生于小管型胆管癌。这种突变可通过对肿瘤组织进行分子检测来发现。携带 IDH1 突变的肿瘤可使用靶向药物 ivosidenib 进行治疗，该药物已被证实可延长既往接受过治疗患者的无进展生存期。

FGFR2 融合

FGFR2 是一种有助于控制细胞生长的基因。在某些肝内胆管癌中——几乎仅限于小管型——FGFR2基因的一部分与其他基因融合，形成异常融合基因，从而驱动癌症的发生发展。FGFR2 融合基因存在于大约 10% 至 15% 的肝内胆管癌中，可通过二代测序技术检测到。携带 FGFR2 融合基因的肿瘤可使用 FGFR 抑制剂进行治疗，例如培米替尼和夫替巴替尼。

KRAS突变

KRAS基因有助于控制细胞生长；当发生突变时，其编码蛋白会持续处于“激活”状态，不断发出信号促进癌细胞生长。KRAS突变见于约10%至20%的肝内胆管癌，主要见于大胆管癌亚型，且几乎不会与IDH1突变或FGFR2融合同时出现。具体的突变类型对治疗至关重要：携带KRAS G12C突变的肿瘤（约占1%至2%）可使用靶向药物索托拉西布或阿达格拉西布进行治疗，而针对更常见的G12D变异体和泛RAS抑制剂的药物目前正在进行临床试验。携带任何KRAS突变的患者通常都是这些临床试验的良好候选者。

宝马V600E

BRAF基因发生突变后会导致细胞不受控制地生长。BRAF V600E突变在肝内胆管癌中并不常见（约占3%至5%），但意义重大，因为携带这种突变的肿瘤可以使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗，该联合疗法已获得跨肿瘤类型的批准。

NTRK融合

NTRK 融合在肝内胆管癌中非常罕见，但如果存在，则该肿瘤符合使用高效靶向药物（称为 TRK 抑制剂，如拉罗替尼或恩曲替尼）的条件，而这些药物的批准与肿瘤类型无关。

赫2

肝内胆管癌中HER2扩增或过表达的发生率低于肝外胆管癌，但偶有发现，尤其是在大胆管肿瘤中。如果存在HER2扩增或过表达，可考虑使用HER2靶向治疗，例如扎尼达单抗或曲妥珠单抗联合方案。

错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）

错配修复系统是一组蛋白质，负责修复细胞复制DNA时产生的微小错误。当该系统功能异常时，肿瘤中会积累许多微小突变，这种情况被称为错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）。MMR缺陷在肝内胆管癌中并不常见，但如果存在，则该肿瘤符合帕博利珠单抗治疗的条件，无需考虑肿瘤类型即可获得批准。dMMR或MSI-H结果也可能提示林奇综合征，这是一种遗传性疾病，会增加多种癌症的风险，应建议患者进行遗传咨询。

其他基因变化

分子检测通常还能发现TP53、ARID1A和BAP1等基因的突变。这些突变目前尚无获批的靶向治疗方法，但可能有助于对肿瘤进行分类、提供预后信息或确定临床试验的入组资格。

有关这些及其他生物标志物的更多信息，请访问生物标志物部分。

病理分期 (pTNM)

肝内胆管癌的分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第八版TNM分期系统，该系统综合考虑了肿瘤（T）、区域淋巴结（N）和远处转移（M）的信息。M分期几乎总是通过影像学检查而非病理学检查来确定。肿瘤分期考虑肿瘤的大小和数量、是否存在血管侵犯，以及肿瘤是否穿透肝脏表面或侵入邻近器官。

肿瘤分期（pT）

• pTis — 原位癌。异常细胞局限于胆管内壁，尚未侵入深层组织。
• pT1a — 单个肿瘤，直径 5 厘米或更小，无血管侵犯。
• pT1b — 单个肿瘤直径大于 5 厘米，无血管侵犯。
• pT2 — 单个肿瘤（大小不限）伴血管侵犯，或多个肿瘤（伴或不伴血管侵犯）。
• pT3 — 肿瘤已穿透肝脏外表面（脏层腹膜）。
• pT4 — 肿瘤直接侵犯肝脏以外的邻近器官或组织，例如胃、小肠、结肠或膈肌。

节点阶段 (pN)

• pN0 — 区域淋巴结未发现癌细胞。
• pN1 — 癌细胞已扩散至一个或多个区域淋巴结。

预后是什么？

肝内胆管癌的预后主要取决于肿瘤能否通过手术完全切除、诊断时的分期、亚型（小胆管型或大胆管型）以及肿瘤的显微镜特征。总体而言，肝内胆管癌是一种侵袭性很强的癌症——部分原因是许多患者在确诊时肿瘤已经增大或扩散——但近年来，针对小胆管型的有效靶向治疗的出现显著改善了患者的预后。

对于可以通过手术完全切除肿瘤的患者，五年生存率约为 25% 至 40%。如果肿瘤无法切除或已经扩散，生存率则显著降低；采用现代化疗联合免疫疗法（吉西他滨、顺铂和度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗的晚期患者的中位生存期约为 12 至 15 个月，而适合接受靶向治疗的患者生存期更长。

与不良预后相关的病理特征包括：

• 血管侵犯—— 尤其是侵犯门静脉或肝静脉的大血管，这通常意味着无法进行根治性手术。
• 淋巴结转移—— 扩散至区域淋巴结。
• 手术切缘阳性—— 肝脏切缘处的肿瘤细胞。
• 组织学分级高—— 分化不良的肿瘤更具侵袭性。
• 神经周围浸润—— 肿瘤沿神经生长。
• 大导管亚型—— 预后往往比小导管亚型更差。
• 多发性肿瘤—— 肝脏内出现多个肿瘤通常意味着癌细胞已扩散。
• 肿瘤体积较大—— 大于 5 厘米的肿瘤手术后更容易复发。

诊断后会发生什么？

肝内胆管癌的治疗通常由一个多学科团队协调，该团队包括肝胆外科医生、肿瘤内科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生和肝病科医生。治疗方案取决于肿瘤的大小和数量、肿瘤是否侵犯血管、是否扩散至淋巴结或其他远处部位、分子检测结果以及患者的整体健康状况和肝脏其他部位的情况。

当肿瘤可以手术切除时，部分肝切除术是标准治疗方法，有时会联合区域淋巴结清扫术。对于经过严格筛选的患者，肝移植是专科中心的一种选择。术后通常会给予卡培他滨化疗以降低复发风险。如果无法手术，局部区域治疗——经动脉化疗栓塞术（TACE）、经动脉放射栓塞术（TARE）或体外放射治疗——有时可以控制肿瘤生长。晚期疾病的一线治疗方案为化疗（吉西他滨和顺铂）联合免疫疗法（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）。肿瘤携带IDH1突变、FGFR2融合、KRAS G12C突变、BRAF V600E突变、NTRK融合、HER2扩增或MMR缺陷的患者，可能符合靶向治疗或临床试验的条件，无论是在初始治疗前还是在初始治疗后。

治疗任何潜在的肝脏疾病——例如乙型或丙型肝炎的抗病毒治疗、戒酒或代谢性肝病的控制——仍然至关重要，因为持续的肝损伤会增加新发肿瘤的风险。治疗后的随访通常包括定期影像学检查和血液检查，包括肿瘤标志物CA 19-9的检测。

问你的医生的问题

• 我的肿瘤是小导管型还是大导管型？
• 我的肝脏里有多少个肿瘤，大小又是多少？
• 我的肿瘤组织学分级是什么？
• 我的病理报告中是否存在微血管或大血管侵犯？
• 是否存在神经周围浸润？
• 我的癌症处于病理分期（pTNM）哪一阶段？
• 如果我做了手术，手术切缘是阴性、接近阳性还是阳性？
• 检查了多少个淋巴结？其中有多少个淋巴结含有癌细胞？
• 我的肿瘤是否已检测过 IDH1、FGFR2、KRAS 突变、BRAF、NTRK、HER2 和错配修复状态？
• 如果发现 KRAS 突变，具体是哪种亚型（例如 G12C、G12D 或 G12V）？
• 我的分子检测结果中是否有任何结果可以通过靶向治疗来指导治疗？
• 我是否适合接受手术切除、肝移植或局部区域治疗？
• 手术后我需要接受化疗、免疫疗法或靶向治疗吗？
• 我是否符合临床试验的条件？
• 我是否患有需要同时治疗的潜在肝脏疾病（例如肝炎、肝硬化或原发性硬化性胆管炎）？
• 后续影像检查和 CA 19-9 检测的计划是什么？