Mutaciones del gen KRAS en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

KRAS es uno de los genes que mutan con mayor frecuencia en el cáncer humano. En el pulmón, las mutaciones en el gen KRAS se encuentran en aproximadamente el 25-30% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas , lo que lo convierte en el gen impulsor alterado con mayor frecuencia en esta enfermedad, más común que las mutaciones de EGFR o las reordenaciones de ALK . KRAS codifica una proteína que funciona como un interruptor de relé molecular, transmitiendo señales de crecimiento desde la superficie celular hacia el interior. Cuando KRAS muta, el interruptor queda permanentemente bloqueado en la posición de "encendido", impulsando continuamente la división celular sin los controles reguladores normales. Durante décadas, se consideró que KRAS era inabordable farmacológicamente: su superficie proteica lisa no ofrecía un sitio obvio donde un fármaco pudiera unirse y bloquearlo. Eso cambió en 2021 con la aprobación de sotorasib (Lumakras), el primer fármaco dirigido específicamente a una mutación común del gen KRAS, seguido de adagrasib (Krazati) en 2022. Estas aprobaciones transformaron el gen KRAS, que pasó de ser un marcador de mal pronóstico con opciones de tratamiento limitadas a una diana terapéutica viable para un subconjunto significativo de pacientes.

Qué busca la prueba

La proteína KRAS es una GTPasa, un interruptor molecular que alterna entre un estado activo (cuando se une a GTP) y un estado inactivo (cuando se une a GDP). Las señales de crecimiento provenientes de la superficie celular activan KRAS, que luego transmite la señal a través de vías que estimulan la división celular. Una vez transmitida la señal, KRAS normalmente se inactiva mediante la escisión de GTP a GDP. Las mutaciones en KRAS alteran esta autoinactivación, dejando la proteína permanentemente activa e impulsando continuamente la proliferación celular.

No todas las mutaciones de KRAS son equivalentes. Se producen en distintas posiciones del gen, y la mutación específica presente tiene implicaciones cada vez más importantes para el tratamiento:

KRAS G12C. Una mutación en el codón 12 en la que la glicina es reemplazada por cisteína. Esta es la mutación KRAS más común en el cáncer de pulmón, representando aproximadamente el 40-45% de todas las mutaciones KRAS en este contexto, lo que significa que alrededor del 10-13% de todos los cánceres de pulmón de células no pequeñas presentan este cambio específico. La sustitución de cisteína crea un sitio único en la proteína KRAS al que pueden dirigirse los fármacos inhibidores covalentes. Sotorasib (Lumakras) y adagrasib (Krazati) se dirigen específicamente a KRAS G12C y están aprobados para el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado previamente tratado que presenta esta mutación. KRAS G12C es más común en fumadores actuales o exfumadores que en personas que nunca han fumado.
KRAS G12V. Una mutación en el codón 12 en la que la glicina es reemplazada por valina. La segunda mutación más común del gen KRAS se presenta en el cáncer de pulmón. A diferencia de la mutación G12C, no crea el sitio de unión de cisteína objetivo, y actualmente no se dispone de inhibidores específicos aprobados, aunque se están investigando en ensayos clínicos inhibidores pan-KRAS y otras estrategias.
KRAS G12D. La glicina se sustituye por aspartato en el codón 12. Es frecuente en otros tipos de cáncer (en particular, el de páncreas), pero menos común en el cáncer de pulmón que las mutaciones G12C o G12V. Además, actualmente no existe un tratamiento farmacológico aprobado para esta mutación, aunque se están llevando a cabo investigaciones al respecto.
Otras mutaciones en los codones 12 y 13 (G12A, G12S, G12R, G13C, G13D y otras). En los codones 12 y 13 se producen diversas mutaciones adicionales. Hasta la fecha, ninguna de las terapias dirigidas contra el cáncer de pulmón ha sido aprobada.
Mutaciones KRAS Q61. Las mutaciones en el codón 61 son menos frecuentes en el cáncer de pulmón que las mutaciones en el codón 12. Sus implicaciones terapéuticas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) aún no están bien definidas.

¿Por qué se realiza la prueba?

Identificar a los pacientes que cumplen los requisitos para recibir terapia dirigida a KRAS G12C. Sotorasib y adagrasib están aprobados específicamente para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación KRAS G12C que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previa (generalmente quimioterapia con base en platino y/o inmunoterapia). Para determinar la elegibilidad, es necesario conocer la mutación KRAS específica, no solo que KRAS esté mutado.
Para excluir otras mutaciones impulsoras. Las mutaciones KRAS y otras mutaciones impulsoras importantes del cáncer de pulmón (como EGFR, ALK, ROS1, y RET) son en gran medida mutuamente excluyentes; rara vez ocurren juntas. Encontrar una mutación KRAS proporciona un contexto importante que indica que es poco probable que las terapias dirigidas a estos otros factores sean relevantes.
Para orientar las decisiones sobre inmunoterapia. Se ha demostrado que los cánceres de pulmón con mutación KRAS, en particular KRAS G12C, tienen una tasa de respuesta significativa a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, especialmente cuando la expresión de PD-L1 es alta. La co-mutación con STK11 (también llamado LKB1) o KEAP1Sin embargo, se asocia con una reducción del beneficio de la inmunoterapia, lo que subraya la importancia del contexto molecular completo.
Para proporcionar información pronóstica. Históricamente, las mutaciones del gen KRAS en el cáncer de pulmón se han asociado con un pronóstico menos favorable que las alteraciones de los genes EGFR o ALK, en parte porque durante la mayor parte del período en que las pruebas de KRAS se convirtieron en una práctica habitual, no se disponía de terapias dirigidas eficaces. El panorama está cambiando rápidamente con la incorporación de nuevos fármacos dirigidos a la práctica clínica.
Para respaldar la elegibilidad para ensayos clínicos. El campo de la investigación del gen KRAS está evolucionando rápidamente. Diversos ensayos clínicos están investigando nuevos inhibidores de KRAS G12C, combinaciones con otros agentes y fármacos dirigidos a mutaciones de KRAS distintas de G12C. Conocer el estado de KRAS —y la mutación específica— facilita la participación en ensayos clínicos.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de mutación del gen KRAS para:

Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico someterse a un perfil molecular exhaustivo en el momento del diagnóstico.
Pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio temprano resecadodonde cada vez se realizan más análisis de perfiles moleculares para caracterizar la biología del tumor, aunque las terapias adyuvantes específicas para KRAS aún no están aprobadas.

En la práctica, la prueba de KRAS se realiza simultáneamente con la de otros biomarcadores importantes del cáncer de pulmón, como parte de un panel NGS integral . Es fundamental que se informe la mutación específica en el codón 12 (por ejemplo, G12C, G12V o G12D); un resultado que solo indique "mutación de KRAS detectada" sin especificar el cambio de aminoácido es insuficiente para la toma de decisiones terapéuticas.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de detección de mutaciones del gen KRAS se realizan en tejido tumoral o, en algunos casos, en una biopsia líquida basada en sangre.

Pruebas basadas en tejidos

El ADN se extrae del tejido tumoral obtenido mediante biopsia o muestra quirúrgica y se analiza mediante métodos de análisis molecular . La secuenciación de nueva generación (NGS) es el método preferido, ya que caracteriza simultáneamente el gen KRAS y todos los demás genes relevantes del cáncer de pulmón en una sola prueba, incluyendo el estado de co-mutación en genes como STK11 y KEAP1 , que pueden influir en las decisiones de tratamiento. Los ensayos basados en PCR también pueden detectar mutaciones comunes de KRAS con alta sensibilidad, aunque analizan menos genes simultáneamente.

Biopsia liquida

El ADN tumoral circulante libre (ADNtc) en sangre puede analizarse para detectar mutaciones en el gen KRAS. Las mutaciones puntuales de KRAS, en particular la G12C, son idóneas para la detección mediante biopsia líquida , ya que se trata de cambios de un solo nucleótido que se detectan de forma fiable con ensayos de ADNtc sensibles. La biopsia líquida resulta especialmente útil cuando el tejido es insuficiente para la secuenciación de nueva generación (NGS), cuando se necesita un resultado rápido o para el seguimiento de la enfermedad durante el tratamiento. Un resultado negativo en la biopsia líquida no descarta una mutación en KRAS; si la biopsia líquida es negativa y es clínicamente importante descartar una mutación en KRAS, se debe realizar un análisis de tejido.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de KRAS se informan especificando la mutación exacta mediante la nomenclatura estándar de proteínas; por ejemplo, "Se detectó la mutación KRAS p.G12C (c.34G>T)" o "Se detectó la mutación KRAS G12V". Un resultado que confirma la ausencia de mutación se informa como "KRAS de tipo salvaje" o "No se detectó ninguna variante patogénica de KRAS".

Los informes de secuenciación de nueva generación (NGS) suelen incluir la frecuencia alélica variante (VAF) , que representa la proporción de copias de ADN tumoral que portan la mutación. Esto permite hacerse una idea de la prevalencia de la mutación en la muestra tumoral. También se enumerarán las co-mutaciones en otros genes y, en caso necesario, se marcarán como clínicamente significativas.

Qué significa cada resultado

Se ha detectado la mutación KRAS G12C. El cáncer presenta la mutación específica KRAS para la cual están aprobados sotorasib (Lumakras) y adagrasib (Krazati). En el tratamiento de segunda línea (tras al menos una terapia previa), cualquiera de los dos fármacos es una opción. Su oncólogo le explicará cuál es más apropiado según su historial de tratamiento y su situación clínica general. Las tasas de respuesta en los ensayos clínicos han sido de aproximadamente 35-45% para ambos fármacos, con una mediana de supervivencia libre de progresión de alrededor de seis meses en pacientes previamente tratados; resultados significativos, pero no tan duraderos como las respuestas observadas con los inhibidores de EGFR o ALK en sus respectivas poblaciones. Se están realizando ensayos clínicos para investigar estos fármacos en líneas de tratamiento más tempranas y en combinación con otros agentes, lo que podría mejorar aún más los resultados.
Se ha detectado la mutación KRAS G12V, G12D u otra mutación distinta de G12C. Actualmente no existen fármacos aprobados dirigidos a KRAS para estas mutaciones específicas en el cáncer de pulmón. El tratamiento se guiará por la expresión de PD-L1, el estado de las mutaciones concomitantes y las características generales de la enfermedad, e incluirá, por lo general, inmunoterapia (con o sin quimioterapia) como tratamiento de primera línea. Es importante destacar que participar en un ensayo clínico que investigue inhibidores pan-KRAS o agentes específicos para las mutaciones G12V o G12D puede ser una opción. Su oncólogo puede informarle sobre los ensayos disponibles.
KRAS de tipo salvaje (no se detectó ninguna mutación en KRAS). No hay mutación KRAS presente en las regiones analizadas. Pruebas para otras mutaciones impulsoras, incluyendo: EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, HERMANO, NTRKy otras, deben completarse (y generalmente se hacen simultáneamente). El perfil molecular completo guiará el tratamiento.
Se detectó la mutación KRAS G12C junto con una mutación concomitante en STK11 o KEAP1. Comutaciones en STK11 (LKB1) o KEAP1 Las mutaciones asociadas a KRAS G12C se han relacionado con una menor eficacia tanto de la inmunoterapia como, en cierta medida, de los inhibidores de KRAS G12C, en comparación con el tratamiento con KRAS G12C solo. Esto no significa que el tratamiento sea ineficaz, pero su oncólogo podría tener en cuenta esta información al decidir la secuencia del tratamiento y considerar las opciones de ensayos clínicos. La importancia pronóstica y predictiva de estas co-mutaciones es un área de investigación activa.

Mutaciones del gen KRAS e inmunoterapia

A diferencia de las mutaciones del EGFR y las reordenaciones del ALK, donde los inhibidores de los puntos de control inmunitario suelen ser menos eficaces y, en ocasiones, potencialmente dañinos cuando se combinan con la terapia dirigida, los cánceres de pulmón con mutaciones en el gen KRAS pueden responder bien a la inmunoterapia, especialmente cuando la expresión de PD-L1 es alta. Muchos pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones en el gen KRAS reciben inmunoterapia (sola o en combinación con quimioterapia) como tratamiento de primera línea, seguida de un inhibidor de KRAS G12C en segunda línea si la mutación está presente.

La interacción entre el estado de mutación de KRAS, las co-mutaciones (en particular STK11 y KEAP1 ) y el beneficio de la inmunoterapia es compleja y continúa siendo objeto de estudio. Su oncólogo evaluará todos estos factores en conjunto al recomendarle una secuencia de tratamiento.

Mutaciones de KRAS: germinales frente a somáticas

Las mutaciones del gen KRAS que se encuentran en el cáncer de pulmón son casi siempre somáticas; se originan dentro de las células cancerosas y no son hereditarias. Existen mutaciones germinales del gen KRAS, pero están asociadas con un síndrome del desarrollo poco frecuente llamado síndrome de Noonan y no están relacionadas con el riesgo de cáncer de pulmón en la población general. Los pacientes con una mutación somática del gen KRAS en su cáncer de pulmón no deben preocuparse de que pueda transmitirse a sus hijos, y los familiares no necesitan someterse a pruebas de detección del gen KRAS por este motivo.

El panorama cambiante del tratamiento de KRAS

La aprobación de sotorasib en 2021 representó un hito en la oncología: la culminación de casi cuatro décadas de investigación sobre lo que se había considerado una diana terapéutica "inalcanzable". El campo de KRAS avanza rápidamente, con varios desarrollos importantes en marcha:

Estrategias combinadas. Los ensayos clínicos están investigando los inhibidores de KRAS G12C en combinación con otros agentes dirigidos, quimioterapia o inmunoterapia para mejorar las tasas de respuesta y superar la resistencia. Entre las combinaciones que se están estudiando se encuentran las que incluyen inhibidores de SHP2, inhibidores de MEK y anticuerpos anti-PD-1.
Inhibidores de KRAS distintos de G12C. Se están desarrollando en ensayos clínicos fármacos dirigidos a las mutaciones KRAS G12D y G12V, así como inhibidores pan-KRAS que bloquean todas las mutaciones de KRAS independientemente del cambio de aminoácido. Ya se están publicando los resultados de los ensayos de fase temprana.
Líneas de tratamiento anteriores. Actualmente, sotorasib y adagrasib están aprobados para su uso como tratamiento de segunda línea. Los ensayos que evalúan estos fármacos como tratamiento de primera línea, con o sin quimioterapia, están en curso.
Mecanismos de resistencia. Comprender cómo los cánceres con mutación KRAS G12C desarrollan resistencia a los inhibidores es un área de investigación activa, y se han identificado varios mecanismos, incluidas mutaciones secundarias de KRAS, amplificaciones y activación de vías alternativas.

Dado lo rápido que está cambiando este campo, consultar con su oncólogo sobre las opciones actuales de ensayos clínicos es especialmente útil si usted tiene un cáncer de pulmón con mutación KRAS.

Qué pasa después

Si se encuentra KRAS G12C, Su oncólogo le explicará el plan de tratamiento completo, que generalmente incluye inmunoterapia de primera línea (con o sin quimioterapia), con sotorasib o adagrasib como opciones de segunda línea. Se puede hablar sobre la participación en ensayos clínicos en cualquier etapa. Las pruebas de PD-L1 y el estado de co-mutación también influirán en la recomendación de primera línea.
Si se encuentra una mutación KRAS distinta de G12C: Actualmente no existe ninguna terapia dirigida al gen KRAS aprobada para su mutación específica. El tratamiento se guiará por la expresión de PD-L1 y el perfil molecular general. Le recomendamos encarecidamente que considere la posibilidad de participar en un ensayo clínico.
Si KRAS es de tipo salvaje, Se revisará el panel molecular completo para detectar otras alteraciones susceptibles de tratamiento. El cuadro clínico y molecular completo guiará el tratamiento.
Al progresar con la terapia con inhibidores de KRAS G12C: Se recomendará repetir las pruebas moleculares —idealmente con biopsia líquida y biopsia de tejido— para identificar el mecanismo de resistencia y orientar la terapia posterior.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Mi tumor presenta una mutación en el gen KRAS? En caso afirmativo, ¿cuál es la mutación específica: G12C, G12V u otra?
¿Mi mutación KRAS me hace apto para recibir sotorasib o adagrasib?
¿Cuál es mi nivel de expresión de PD-L1 y cómo afecta eso a mi plan de tratamiento?
¿Mi tumor presenta mutaciones concomitantes en STK11 o KEAP1? En caso afirmativo, ¿cómo influye esto en las recomendaciones?
¿Debo recibir inmunoterapia, quimioterapia o una combinación de ambas como primer tratamiento?
¿Existen ensayos clínicos que investiguen nuevos fármacos dirigidos al gen KRAS para los que yo podría ser elegible?
Si mi cáncer progresa a pesar de estar tomando un inhibidor de KRAS, ¿se repetirán las pruebas para averiguar el motivo?
¿Qué otros biomarcadores se han analizado en mi tumor y se han encontrado otras mutaciones susceptibles de tratamiento?