Mutaciones del gen TP53 en cánceres de sangre

Editor de sección: Kamran Mirza MBBS PhD FCAP
7 de septiembre de 2026

Si su análisis de sangre, médula ósea o prueba molecular menciona una mutación en TP53 o una deleción en 17p, ambos hallazgos se relacionan con el mismo gen . TP53 produce una de las proteínas más importantes del cuerpo para la prevención del cáncer, y cuando deja de funcionar, las células cancerosas se vuelven más difíciles de eliminar con los tratamientos que dependen de ella. Estos cambios se encuentran en muchos cánceres de la sangre, incluyendo la leucemia linfocítica crónica , la leucemia mieloide aguda , el síndrome mielodisplásico , el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto.

El significado de este hallazgo varía considerablemente entre las distintas enfermedades, por lo que este artículo está organizado por diagnóstico. En algunos casos, conocer una alteración en el gen TP53 permite un mejor tratamiento, ya que orienta la atención médica hacia fármacos eficaces que no requieren la presencia de TP53, en lugar de la quimioterapia. Como resultado, los resultados en la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto han mejorado sustancialmente. En otros casos, especialmente en la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas, y esta es un área de intensa investigación. Este artículo explica la función del gen TP53, cómo se analiza y qué significa un resultado positivo en cada contexto.

Qué hace TP53 y cómo se pierde

Cada célula contiene dos copias del gen TP53, una heredada de cada progenitor. El gen TP53 produce una proteína llamada p53, que actúa como protectora dentro de la célula. Su función es detectar el ADN dañado, sea cual sea la causa, y decidir qué medidas tomar.

Cuando la proteína p53 detecta daños graves, realiza una de dos acciones: o bien detiene el crecimiento celular para permitir la reparación antes de que la célula se divida nuevamente, o bien, cuando el daño es irreparable, desencadena la autodestrucción celular mediante un proceso controlado llamado muerte celular programada. Sin una p53 funcional, las células dañadas que deberían ser destruidas continúan dividiéndose, transmitiendo su ADN dañado a las células hijas y acumulando los errores que impulsan el cáncer.

En los cánceres de la sangre, el gen TP53 se inactiva de dos maneras, y diferentes pruebas detectan cada una de ellas.

Mutación del gen TP53. A mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. Se trata de una alteración en el código genético. La mayoría de las mutaciones del gen TP53 en los cánceres de sangre producen una proteína defectuosa, en lugar de la ausencia total de la misma. Si bien la célula aún conserva una versión defectuosa de p53, esta ya no puede responder al daño en el ADN.
Eliminación de 17 peniques. El gen TP53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17, en una región denominada 17p. Cuando se pierde ese fragmento del cromosoma, la copia del gen TP53 que contenía también se pierde. Por lo tanto, una deleción en 17p elimina por completo una de las dos copias del gen presentes en la célula.

Ambos cambios reducen la función de p53, y en muchos cánceres ambos están presentes en la misma célula: una mutación inactiva una copia, mientras que una deleción elimina la otra. Cuando ambas copias están afectadas, la célula carece por completo de p53 funcional. Esto se denomina pérdida bialélica, lo que significa que ambas copias del gen están implicadas, y conlleva la mayor resistencia al tratamiento. Determinar si una o ambas copias están afectadas es ahora un procedimiento estándar en la evaluación de varios cánceres hematológicos, y en el síndrome mielodisplásico define un diagnóstico específico.

¿Por qué se realiza la prueba?

Las pruebas de TP53 en cánceres de sangre se realizan porque el resultado modifica el tratamiento. La pérdida de la función de TP53 no solo dificulta el control del cáncer, sino que también lo vuelve resistente a un tipo específico de tratamiento. Conocer esta información de antemano permite al equipo médico optar por otra alternativa.

Muchos fármacos de quimioterapia actúan dañando el ADN de las células cancerosas y dependen de la proteína p53 para reconocer ese daño e inducir la muerte celular. Cuando la proteína p53 está ausente o dañada, este paso final no puede ocurrir. El fármaco sigue actuando, pero la célula no responde y continúa dividiéndose. Por eso, los cánceres de sangre con mutaciones en TP53 y deleciones en 17p a menudo no responden a la quimioterapia como se espera.

La consecuencia práctica difiere según la enfermedad. En la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto, el tratamiento se orienta decisivamente hacia fármacos que evitan por completo la interacción con p53, y estos fármacos son eficaces. En la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico, se presenta la misma resistencia, pero las alternativas son más limitadas.

¿Cómo se realiza el examen?

Existen dos pruebas diferentes para evaluar el estado del gen TP53 en cánceres de sangre, y cada una busca aspectos distintos. A menudo se realizan ambas conjuntamente, ya que cualquiera de ellas por sí sola no proporciona una visión completa.

La hibridación fluorescente in situ (FISH) utiliza sondas de ADN marcadas con fluorescencia que se unen a una región específica de un cromosoma. En este caso, la sonda se une a la región 17p, donde se localiza el gen TP53. Una célula normal muestra dos señales, una por cada copia del cromosoma 17. Una célula con una deleción en 17p muestra solo una. La FISH detecta deleciones, pero no mutaciones, por lo que un resultado de FISH que no muestre deleción no descarta un problema con el gen TP53. La secuenciación de nueva generación lee el gen TP53 en detalle e identifica mutaciones que alteran o destruyen la proteína. Detecta mutaciones, pero no deleciones. Una célula cancerosa puede tener una secuencia de aspecto normal en la copia restante, habiendo perdido la otra copia por completo; por eso, ambas pruebas se complementan. Actualmente, la mayoría de los centros realizan ambas como parte del perfil molecular estándar, y los resultados combinados ofrecen una visión completa.

¿Cómo se informan los resultados?

El resultado de la prueba TP53 puede aparecer en su informe de varias formas, dependiendo de las pruebas que se hayan realizado.

Deleción del cromosoma 17p detectada mediante FISH. El informe indica el porcentaje de células cancerosas en las que faltaba una copia de la región 17p. Los laboratorios aplican un umbral por debajo del cual no consideran significativo el hallazgo. En la leucemia linfocítica crónica, este umbral suele ser del 10 % de las células, y varía según el centro y la enfermedad.
Se ha detectado una mutación en el gen TP53. El informe nombra el cambio específico (por ejemplo, TP53 p.R175H) y generalmente da el frecuencia de alelos varianteso VAF. Esta es la proporción de material genético analizado que porta la mutación. Un VAF alto significa que la mayoría de las células cancerosas la portan. Un VAF bajo puede significar que solo una subpoblación la porta, lo cual aún puede ser relevante.
Pérdida bialélica de TP53. Cuando coexisten una mutación y una deleción, o se detectan dos mutaciones distintas, el informe puede indicar que ambas copias están afectadas. Este hallazgo tiene las implicaciones más importantes del gen TP53.
No se detectó nada. No se observaron cambios en las células analizadas. En la mayoría de los cánceres de sangre, esto se asocia con una mejor respuesta al tratamiento.

TP53 en la leucemia linfocítica crónica

En la leucemia linfocítica crónica, la deleción del cromosoma 17p o la mutación del gen TP53 se encuentran entre los hallazgos más importantes del informe. Estos cambios están presentes en aproximadamente entre el 5 y el 10 % de los pacientes al momento del diagnóstico inicial. Su frecuencia aumenta a medida que la enfermedad progresa, alcanzando entre el 30 y el 40 % en el momento de la recaída. Este patrón refleja cómo la pérdida de p53 confiere a las células cancerosas una ventaja de supervivencia, permitiéndoles proliferar más que las células con p53 intacto con el tiempo.

La implicación del tratamiento es clara. Los regímenes de quimioterapia que incluyen fludarabina, ciclofosfamida y clorambucilo no son eficaces cuando falta la proteína p53 y, por lo general, se evitan. En su lugar, el tratamiento utiliza fármacos que evitan por completo la interacción con p53.

Inhibidores de BTK. Ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib bloquean la tirosina quinasa de Bruton, una proteína de señalización esencial para la supervivencia de las células leucémicas. No requieren p53 para su funcionamiento y constituyen un tratamiento de primera línea estándar cuando existe una alteración en el gen TP53. Los fármacos más recientes, acalabrutinib y zanubrutinib, suelen preferirse a ibrutinib debido a que provocan menos problemas cardíacos y de presión arterial.
Venetoclax. En combinación con obinutuzumab o rituximab, venetoclax bloquea la proteína BCL-2, que las células leucémicas utilizan para evitar la muerte celular programada. Esto abre una vía alternativa hacia la muerte celular que no pasa por la proteína p53. Es eficaz en este contexto como tratamiento inicial o en caso de recaída.
Pirtobrutinib. Un nuevo inhibidor de BTK que se une a la diana de forma diferente a los anteriores. La FDA lo aprobó en 2023 para la leucemia linfocítica crónica previamente tratada con un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL-2. Esta es la situación a la que llegan muchas personas con una alteración en el gen TP53.

Gracias a estos fármacos, los resultados en la leucemia linfocítica crónica con mutaciones en TP53 han mejorado sustancialmente en comparación con la era de la quimioterapia. Sin embargo, las respuestas suelen ser más cortas que en personas sin alteraciones en TP53, y puede desarrollarse resistencia, por lo que se continúa con el seguimiento. Abordamos este tema con mayor detalle en nuestro artículo sobre la deleción del cromosoma 17p y la mutación de TP53 en la leucemia linfocítica crónica.

TP53 en la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico.

En la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico, la mutación del gen TP53 es el hallazgo molecular más difícil de tratar. Se encuentra en aproximadamente el 5 al 10 por ciento de los casos de leucemia mieloide aguda. La proporción es mucho mayor, hasta el 30 al 40 por ciento, en la leucemia que se desarrolla después de quimioterapia o radioterapia administradas previamente para otro cáncer. En el síndrome mielodisplásico, se encuentra en aproximadamente 1 de cada 10 personas, y con mayor frecuencia en casos de mayor riesgo.

Las mutaciones en el gen TP53 en este caso están fuertemente asociadas con un cariotipo complejo, lo que significa que las células cancerosas presentan múltiples anomalías cromosómicas simultáneamente, en lugar de solo la alteración en el gen TP53. Esta combinación se encuentra entre las presentaciones de mayor riesgo en ambas enfermedades.

Este hallazgo ahora influye en el diagnóstico en sí, no solo en el pronóstico.

Una categoría específica en la leucemia mieloide aguda. La Clasificación Internacional de Consenso de 2022 reconoce la LMA con mutación en el gen TP53 como una categoría propia, que se aplica cuando la frecuencia del alelo variante es del 10 % o superior. Su informe puede utilizar esta terminología.
Una categoría específica dentro del síndrome mielodisplásico. La quinta edición de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud reconoce el SMD con inactivación bialélica del gen TP53, por lo que el informe puede especificar si una copia o ambas están afectadas.
Grupo de riesgo adverso. Una mutación en el gen TP53 sitúa a la leucemia mieloide aguda en el grupo de riesgo adverso del sistema European LeukemiaNet, cuya última revisión data de 2022.

La quimioterapia intensiva estándar logra la remisión con menos frecuencia cuando el gen TP53 está mutado, y las remisiones que se logran tienden a ser más cortas. Se utilizan varios enfoques.

Agentes hipometilantes. La azacitidina y la decitabina son fármacos de menor intensidad que modifican la forma en que se leen los genes dentro de las células cancerosas, en lugar de dañar directamente el ADN. Dependen menos de p53 y son el tratamiento más utilizado para el síndrome mielodisplásico con mutación en TP53 y para personas mayores o con peor estado de salud que padecen leucemia mieloide aguda con mutación en TP53.
Venetoclax con azacitidina. Es una opción estándar para adultos mayores con leucemia mieloide aguda. Su eficacia es más limitada cuando el gen TP53 está mutado, con remisión completa en aproximadamente 1 de cada 5 casos, pero aún se utiliza ampliamente.
Trasplante de células madre—TEs el único tratamiento con potencial de remisión a largo plazo en este grupo. La dificultad radica en alcanzar una remisión lo suficientemente profunda para proceder con seguridad, y los resultados tras el trasplante también son menos favorables que en los casos de enfermedad de menor riesgo.
Ensayos clínicos. Debido a que las opciones estándar son limitadas, la participación en un ensayo clínico suele plantearse en una fase temprana, en lugar de después de que otros tratamientos hayan fracasado.

Es posible que encuentre información antigua sobre un fármaco llamado eprenetapopt, también conocido como APR-246, diseñado para recomponer la proteína p53 defectuosa y devolverle su forma funcional. Su ensayo de fase 3 en el síndrome mielodisplásico con mutación en TP53 se completó, pero no alcanzó su objetivo principal, por lo que el fármaco se suspendió para su uso en cánceres hematológicos. No es un tratamiento disponible. Se siguen estudiando otros enfoques para restaurar la función de p53, pero ninguno ha sido aprobado aún.

TP53 en el mieloma múltiple

En el mieloma múltiple, el hallazgo más frecuente relacionado con el gen TP53 es la deleción del cromosoma 17p, que elimina una copia del gen. Esta deleción está presente en aproximadamente entre el 7 y el 10 % de los pacientes al momento del diagnóstico. Los laboratorios establecen un umbral para la proporción de células de mieloma que presentan la deleción antes de considerarla significativa, generalmente alrededor del 20 %, y el valor exacto varía entre los distintos centros.

La deleción del cromosoma 17p es una característica que se utiliza para clasificar el mieloma como de alto riesgo. El sistema empleado es el Sistema Internacional de Estadificación Revisado (R2-ISS), publicado en 2015 y actualizado en 2022. Su presencia, especialmente junto con otras alteraciones cromosómicas de alto riesgo, se asocia con remisiones más cortas y una menor supervivencia global que en el mieloma de riesgo estándar. Las mutaciones del gen TP53 son menos frecuentes que la deleción del 17p al momento del diagnóstico, pero se vuelven más frecuentes a medida que la enfermedad recidiva, un patrón similar al observado en la leucemia linfocítica crónica.

Saber que el mieloma presenta una deleción del cromosoma 17p o una mutación del gen TP53 influye en el tratamiento de tres maneras. El tratamiento inicial suele ser más intensivo, incluyendo a menudo un trasplante de células madre para quienes cumplen los requisitos, seguido de un tratamiento de mantenimiento. El seguimiento es más frecuente, ya que el riesgo de recaída temprana es mayor. En caso de recaída, los médicos evalúan el estado del gen TP53 junto con otros factores y, con frecuencia, consideran la posibilidad de participar en ensayos clínicos dada la limitada eficacia de los tratamientos estándar.

TP53 en el linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto es un cáncer de sangre de rápido crecimiento que se origina en los linfocitos B, las células que normalmente producen anticuerpos. La prueba del gen TP53 es ahora un procedimiento estándar en el diagnóstico en la mayoría de los centros especializados, ya que el resultado modifica el tratamiento recomendado desde el principio. Se detectan mutaciones en el gen TP53 en aproximadamente entre el 10 y el 20 por ciento de los casos recién diagnosticados.

Al igual que en la leucemia linfocítica crónica, las células del linfoma de células del manto con una mutación en el gen TP53 son resistentes a los regímenes basados en quimioterapia. La razón es la misma: la quimioinmunoterapia depende de la proteína p53 para desencadenar la muerte celular tras el daño al ADN. La supervivencia reportada varía ampliamente entre los estudios. Las cohortes de ensayos clínicos tratadas con quimioterapia intensiva han reportado una mediana de supervivencia global inferior a dos años para pacientes con mutación en TP53. Un amplio análisis retrospectivo de 645 pacientes en 19 centros de Estados Unidos, presentado en 2024, reportó aproximadamente 8.3 años para pacientes con mutación en TP53 frente a 14.2 años para pacientes sin mutación. Las amplias diferencias reflejan diferencias en quiénes fueron estudiados y cómo fueron tratados, y las cifras más recientes son mejores que los informes anteriores.

El enfoque preferido evita la quimioterapia y combina fármacos que actúan independientemente de p53.

Inhibidores de BTK. Ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib son eficaces en el linfoma de células del manto con mutación en TP53 y constituyen un pilar fundamental del tratamiento.
Venetoclax. Bloquea la proteína BCL-2, abriendo una vía hacia la muerte celular que no requiere de p53. Al combinarla con un inhibidor de BTK, ataca el linfoma desde dos direcciones independientes.
La combinación BOVen. Zanubrutinib, obinutuzumab y venetoclax, administrados sin quimioterapia. En un estudio de fase 2 con 25 pacientes sin tratamiento previo con linfoma de células del manto con mutación TP53, el 96 % respondió al tratamiento y el 88 % presentó una respuesta completa. A los dos años, el 72 % se encontraba libre de progresión. Si bien se trata de un estudio pequeño, los resultados son comparables a los obtenidos con la quimioterapia en este grupo.

Para el linfoma de células del manto que ha recidivado o ha dejado de responder, la terapia con células CAR-T es una opción. Las propias células inmunitarias del paciente se modifican para reconocer y atacar el linfoma. En el ensayo que respaldó la aprobación de brexucabtagene autoleucel, el 93 % de los pacientes respondieron y el 67 % lograron una respuesta completa. La actividad se mantiene en la enfermedad de mayor riesgo, incluidos los casos con mutación del gen TP53, aunque el número de casos estudiados es reducido. Los informes de la práctica clínica real muestran que algunos pacientes progresan demasiado rápido para poder recibir la terapia CAR-T, lo que justifica considerarla en una etapa más temprana en este grupo.

El linfoma de células del manto con mutación en el gen TP53 sigue siendo uno de los subtipos de linfoma más difíciles de tratar, y los ensayos clínicos continúan buscando mejores resultados a largo plazo.

TP53 en otros cánceres de sangre

Las mutaciones del gen TP53 también se presentan en otros cánceres de la sangre, como el linfoma difuso de células B grandes y la transformación de Richter. Esta última es la transformación que puede ocurrir cuando la leucemia linfocítica crónica se convierte en un linfoma de crecimiento más rápido. En ambos casos, la pérdida del gen p53 se asocia con una evolución más difícil de la enfermedad y una menor sensibilidad al tratamiento estándar. Las implicaciones específicas dependen del diagnóstico y serán analizadas por su hematólogo u oncólogo.

¿Las mutaciones del gen TP53 son hereditarias?

Es natural preguntarse, al oír que un gen descrito como supresor de tumores está mutado, si el cambio fue heredado y podría afectar a sus hijos u otros familiares.

En los cánceres de sangre, las mutaciones del gen TP53 son casi siempre somáticas, lo que significa que se desarrollaron dentro de una célula hematopoyética durante la vida del paciente y no están presentes en el resto de las células del cuerpo. No son hereditarias, no se transmiten a los hijos y no tienen implicaciones hereditarias para la familia.

Esta situación es distinta a la de una mutación germinal del gen TP53. Este tipo de mutación está presente desde el nacimiento en todas las células del cuerpo y causa una enfermedad hereditaria poco común llamada síndrome de Li-Fraumeni . Las mutaciones germinales se identifican mediante una prueba en tejido normal, generalmente sangre o saliva, que refleja el ADN de todas las células, no solo de las cancerosas. Si le preocupa el riesgo hereditario, su equipo médico puede aclararlo y derivarlo a un asesor genético.

¿Qué ocurre después?

Lo que sucede después de obtener el resultado de la prueba TP53 depende del tipo de cáncer de sangre que se padezca, y en la mayoría de los casos el resultado está disponible antes de tomar la primera decisión sobre el tratamiento.

En la leucemia linfocítica crónica , una deleción del cromosoma 17p o una mutación del gen TP53 implican evitar desde el principio el tratamiento con quimioterapia y, en su lugar, utilizar un inhibidor de la BTK o un régimen basado en venetoclax. Documentamos el resultado, que servirá de base para las decisiones que se tomen durante su atención médica, tanto si necesita tratamiento ahora como si lo necesita más adelante.

En el linfoma de células del manto , una mutación en el gen TP53 implica que es poco probable que se recomiende la quimioterapia estándar. Su hematólogo le explicará una combinación sin quimioterapia, que generalmente incluye un inhibidor de BTK y venetoclax, o bien, un ensayo clínico. Si el linfoma ha recidivado, la terapia con células CAR-T es una opción.

En la leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico , el estado del gen TP53 es uno de los factores que determinan la intensidad del tratamiento y la idoneidad de un trasplante de células madre. Dado que las opciones estándar son limitadas, un ensayo clínico suele formar parte de la conversación desde el principio.

En el mieloma múltiple , una deleción del cromosoma 17p te sitúa en la categoría de alto riesgo, lo que afecta a la intensidad y duración del tratamiento y a la frecuencia de los controles.

Si aún no te has hecho la prueba del gen TP53, es recomendable que le preguntes a tu hematólogo si está indicada y cuándo se espera el resultado.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Tengo una mutación en el gen TP53, una deleción en el cromosoma 17p o ambas?
¿Se realizaron ambos tipos de pruebas, tanto la secuenciación como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH)?
Si se detecta tanto una mutación como una deleción, ¿significa eso que ambas copias del gen están afectadas?
¿Qué porcentaje de células presentaba el cambio y cumple con el umbral que utiliza su laboratorio?
¿Cómo cambia este resultado mis opciones de tratamiento en comparación con las que tendría sin él?
¿Mi informe utiliza una categoría de diagnóstico específica basada en el hallazgo de TP53?
¿Debo evitar la quimioterapia en mi caso? Y si es así, ¿qué me recomiendan como alternativa?
¿Es relevante para mi situación un trasplante de células madre o una terapia con células CAR-T?
¿Existen ensayos clínicos abiertos para personas con una alteración en el gen TP53 y mi diagnóstico?
¿Cómo se controlará mi respuesta al tratamiento y con qué frecuencia?
¿Podría ser hereditario este cambio en el gen TP53? ¿Debería consultar con un asesor genético?
¿Se repetirá la prueba del gen TP53 si mi enfermedad progresa o reaparece?