Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL)

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El síndrome de Von Hippel-Lindau , generalmente abreviado como VHL, es una enfermedad hereditaria que provoca el desarrollo de tumores y quistes en varios órganos. Se debe a una alteración en un solo gen , también llamado VHL . Afecta aproximadamente a 1 de cada 36 000 personas.

Los tumores que provoca comparten una característica inusual: casi todos se originan a partir de vasos sanguíneos anormales o se desarrollan en tejidos ricos en ellos. Los principales son los hemangioblastomas en el cerebro, la médula espinal y la retina; el carcinoma de células renales de células claras en los riñones; el feocromocitoma en las glándulas suprarrenales; y los tumores y quistes en el páncreas.

Dos características distinguen al síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) de las demás afecciones de esta sección. Casi todas las personas portadoras de una mutación en el gen VHL desarrollan alguna enfermedad, con una penetrancia cercana al 100 % entre los 60 y los 75 años. Además, a diferencia de la mayoría de los síndromes de cáncer hereditario, el VHL cuenta con un fármaco dirigido aprobado . El belzutifan bloquea la proteína específica que se vuelve hiperactiva cuando el gen deja de funcionar y puede reducir tumores en varios órganos a la vez sin necesidad de cirugía.

Este artículo está escrito para personas portadoras de una mutación del gen VHL , independientemente de si se les ha detectado algún tumor o no.

¿Qué función tiene el gen VHL?

El gen VHL produce una proteína que detecta la cantidad de oxígeno que recibe una célula. Cuando el oxígeno es abundante, la proteína VHL marca una segunda proteína llamada HIF para su destrucción. Cuando el oxígeno escasea, este marcaje se detiene, HIF sobrevive y activa genes que ayudan a la célula a adaptarse, incluyendo genes que le indican al cuerpo que genere nuevos vasos sanguíneos.

Este es un sistema normal y útil. Es la forma en que los tejidos responden a un suministro sanguíneo deficiente.

VHL es un gen supresor de tumores , y todos portamos dos copias. Una persona con síndrome de VHL nace con una copia funcional y otra inactiva. Si la copia restante se pierde en una célula, esta ya no puede marcar el HIF para su destrucción. El HIF se acumula permanentemente, y la célula se comporta como si estuviera privada de oxígeno, incluso cuando no lo está. Crece y requiere un nuevo y denso suministro de sangre.

Este mecanismo único explica casi todo sobre la enfermedad. Explica por qué los tumores son tan ricos en vasos sanguíneos que algunos reciben su nombre por ello. Explica por qué se originan en tejidos donde esta vía de detección de oxígeno es crucial. Y explica por qué funciona un fármaco: el belzutifan bloquea directamente el HIF, reemplazando la función que el gen ausente ya no puede desempeñar.

Tumores asociados al VHL

Hemangioblastomas del cerebro y la médula espinal

Estos tumores benignos están formados por vasos sanguíneos anormales y se presentan en aproximadamente entre el 60 % y el 80 % de las personas con VHL, con mayor frecuencia en el cerebelo (en la parte posterior del cerebro), el tronco encefálico y la médula espinal. Suelen aparecer entre los veinte y los treinta años.

Aunque no se diseminan, causan graves problemas al crecer en un espacio confinado y comprimir el cerebro o la médula espinal, además de desarrollar quistes llenos de líquido a su alrededor que crecen más rápido que el propio tumor. Los síntomas dependen de la localización e incluyen dolor de cabeza, inestabilidad, dificultad de coordinación y debilidad o entumecimiento. Estos tumores y sus complicaciones son una de las principales causas de muerte en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), por lo que las pruebas de imagen cerebral y espinal son fundamentales para su seguimiento.

Hemangioblastomas de la retina

Los mismos tumores aparecen en la parte posterior del ojo en aproximadamente entre el 50 % y el 80 % de los portadores, y suelen ser la primera manifestación de la enfermedad, a veces incluso en la infancia. A menudo se detectan en un examen ocular rutinario antes de que causen síntomas.

Detectarlos a tiempo es fundamental. Los hemangioblastomas retinianos pequeños pueden tratarse con láser o crioterapia antes de que dañen la visión, mientras que los más grandes pueden causar hemorragias, desprendimiento de retina y pérdida permanente de la vista. Este es uno de los ejemplos más claros en medicina de cómo la vigilancia previene la discapacidad en lugar de simplemente detectar la enfermedad.

Cáncer de riñón y quistes renales

El carcinoma de células renales de células claras se desarrolla en aproximadamente entre el 30 % y el 70 % de las personas con VHL, generalmente a partir de los treinta y tantos años, en comparación con un riesgo de por vida inferior al 2 % en la población general. Al igual que con otros tumores asociados a esta enfermedad, suelen ser múltiples y afectan a ambos riñones, y continúan apareciendo nuevos a lo largo de la vida. Los quistes renales son extremadamente comunes y generalmente inofensivos.

El cáncer de riñón es una de las dos principales causas de muerte en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), y su manejo se deriva directamente de su tendencia a la recurrencia. Extirpar un riñón al detectarse el primer tumor requeriría diálisis en pocas décadas, por lo que se opta por monitorizar los tumores pequeños y programar el tratamiento.

Feocromocitoma

Estos tumores de la glándula suprarrenal se presentan en aproximadamente entre el 10 % y el 20 % de los portadores en general, aunque la cifra es mucho mayor en algunas familias. Liberan hormonas que provocan episodios de presión arterial alta, dolor de cabeza, sudoración y palpitaciones, y los análisis de sangre u orina suelen detectarlos antes de que aparezcan los síntomas.

En la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), los paragangliomas aparecen antes que en la mayoría de los demás tumores, con una edad promedio de entre 12 y 30 años, y en niños pueden ser el primer signo de la enfermedad. También pueden aparecer tumores relacionados, llamados paragangliomas , fuera de la glándula suprarrenal. Un feocromocitoma no diagnosticado puede provocar un aumento peligroso de la presión arterial durante una cirugía o el embarazo, por lo que se realiza una evaluación antes de planificar cualquier intervención quirúrgica.

Tumores y quistes pancreáticos

En el páncreas ocurren dos cosas muy diferentes. Los cistadenomas serosos y los quistes simples son comunes, benignos y generalmente no requieren tratamiento. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados se presentan en aproximadamente el 10 % al 17 % de los casos y pueden diseminarse, por lo que se les realiza un seguimiento y se tratan cuando alcanzan cierto tamaño.

Otros tumores

Tumores del saco endolinfático — Los tumores de crecimiento lento del oído interno, que se presentan en aproximadamente el 10% de los casos, pueden causar pérdida auditiva, zumbido en los oídos y mareos. La pérdida auditiva causada por estos tumores suele ser permanente una vez que se produce, por lo que los médicos deben investigar de inmediato cualquier síntoma auditivo nuevo en un portador.
Cistadenomas del epidídimo y del ligamento ancho — Tumores benignos cerca del testículo en hombres y cerca del ovario en mujeres. Son frecuentes en la enfermedad de von Hippel-Lindau y rara vez causan problemas, aunque ocasionalmente pueden afectar la fertilidad en los hombres cuando ambos lados están afectados.

Cómo se estima el riesgo a lo largo de la vida y por qué varían las cifras

La penetrancia general de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es realmente muy alta. Casi todas las personas portadoras de una mutación en el gen VHL desarrollan al menos una característica, y el primer tumor suele aparecer entre los veintitantos años, alcanzando una penetrancia cercana al 100 % entre los 60 y los 75 años. A diferencia de la mayoría de las enfermedades descritas en esta sección, esta cifra no ha disminuido sustancialmente a pesar de la ampliación de las pruebas diagnósticas.

Lo que varía considerablemente es qué tumores se desarrollan, y en esto el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) se diferencia de la mayoría de los síndromes hereditarios de una manera útil: el cambio genético específico predice el patrón con bastante precisión. Las familias se dividen tradicionalmente en tipos según si se presenta o no un feocromocitoma:

Tipo 1 — Hemangioblastomas, cáncer de riñón y tumores pancreáticos, con un bajo riesgo de feocromocitoma. Generalmente causados por cambios que eliminan o truncan el gen.
Tipo 2 — El feocromocitoma es una característica prominente. Generalmente es causado por cambios de una sola letra. Este grupo se subdivide según si el riesgo de cáncer de riñón es bajo (tipo 2A), alto (tipo 2B) o si el feocromocitoma se presenta esencialmente solo (tipo 2C).

Estas categorías ayudan a prever qué síntomas vigilar, pero no son lo suficientemente precisas como para delimitar la vigilancia. Las familias con el mismo cambio pueden presentar diferencias, por lo que la vigilancia abarca todos los órganos en riesgo en cada individuo.

Dos aspectos adicionales influyen en la interpretación de las cifras. Los rangos citados para tumores individuales son amplios, en parte porque las técnicas de imagen sensibles detectan lesiones pequeñas que estudios anteriores no habrían tenido en cuenta. Además, estas cifras describen la evolución natural de la enfermedad. La mediana de supervivencia en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) ha sido históricamente de entre 60 y 66 años, principalmente debido a los hemangioblastomas cerebrales y el cáncer de riñón. Dado que tanto los programas de vigilancia como el belzutifan son lo suficientemente recientes como para que aún se desconozca su impacto total en dicha cifra.

¿Quién debería hacerse la prueba?

Generalmente, se ofrecen pruebas genéticas para la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) cuando:

Se diagnostica un hemangioblastoma en el cerebro, la médula espinal o la retina, a cualquier edad. Estos tumores son tan poco comunes que un solo caso justifica la realización de pruebas.
El carcinoma de células renales de células claras se presenta a una edad temprana. (generalmente antes de los 46 años), afecta a ambos riñones o se presenta junto con antecedentes familiares.
Se diagnostica feocromocitoma a cualquier edad, especialmente cuando es bilateral, se presenta en un niño o está acompañada de otras características de la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Se encuentra un tumor del saco endolinfático.o bien, existen múltiples tumores neuroendocrinos pancreáticos o quistes.
Ya se ha identificado una alteración genética conocida en la familia.

Aproximadamente el 20% de las personas con VHL presentan una alteración genética reciente en lugar de una heredada, por lo que la ausencia de antecedentes familiares no excluye el diagnóstico.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas genéticas de la línea germinal utilizan una muestra de sangre o saliva y analizan el ADN con el que nació la persona. El laboratorio secuencia el gen VHL mediante secuenciación de nueva generación y un método que detecta grandes deleciones, ya que una proporción considerable de las alteraciones del gen VHL implican la ausencia de secciones del mismo, en lugar de cambios de una sola letra. Estas pruebas detectan alteraciones en casi todas las personas que cumplen los criterios clínicos.

Algunas personas presentan la alteración solo en una parte de sus células, una situación denominada mosaicismo, que puede producir características de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) aunque un análisis de sangre estándar parezca normal o muestre la alteración en un nivel inferior al esperado. Cuando el cuadro clínico es concluyente y el análisis de sangre es negativo, pruebas más sensibles o el análisis del tejido tumoral pueden aclarar el resultado.

Cómo se informan los resultados

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o que se espera firmemente, que detenga el funcionamiento del gen. Esto confirma el síndrome de VHL.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero se desconoce su efecto. Esto es No un resultado positivo. Se maneja como si fuera negativo, con un seguimiento guiado por el cuadro clínico y los antecedentes familiares, y nunca es base para una cirugía preventiva. Nuestro artículo sobre variantes de significado incierto Explica este resultado en detalle.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva, que normalmente no se comunica.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectó ningún cambio en el gen.

Qué significa el resultado

Una variante patogénica o probablemente patogénica confirma el síndrome de VHL e inicia un seguimiento de por vida en varios órganos. Cada hijo, hermano y progenitor tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma mutación.

Un resultado negativo significa dos cosas diferentes:

Verdadero negativo — Ya se conoce un cambio específico en su familia, y usted dio negativo en la prueba para ese cambio en particular. No lo heredó, no necesita seguimiento por VHL y sus hijos no pueden heredarlo de usted. En una familia con VHL, este resultado exime a la persona de décadas de escáneres y exámenes oculares anuales.
Negativo poco informativo — No se ha detectado ningún cambio en ningún miembro de la familia. Dado que las pruebas detectan cambios en casi todas las personas que realmente padecen la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), un resultado negativo en alguien con características claras plantea la posibilidad de mosaicismo o de otra afección. Varias otras enfermedades hereditarias causan cáncer de riñón o feocromocitoma, y las pruebas suelen abarcar también esos genes.

Cambios en la línea germinal versus cambios somáticos de VHL

Una alteración en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en cada célula y puede transmitirse a los hijos. Ese es el síndrome.

Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida, existe solo en las células tumorales y no puede ser heredado.

Esta distinción es particularmente importante en el caso del síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) , ya que las alteraciones somáticas del gen VHL se encuentran en la gran mayoría de los carcinomas de células renales de células claras comunes . La pérdida de este gen dentro de un tumor suele ser el primer paso en el desarrollo de dicho cáncer, independientemente de si existe o no predisposición genética. Por lo tanto, un informe de patología o un panel de secuenciación tumoral que describa una alteración del gen VHL en un cáncer de riñón es un hallazgo esperado y no sugiere el síndrome. Lo que sí sugiere el síndrome de VHL es el patrón: tumores en más de un órgano, cáncer en ambos riñones, diagnóstico a una edad temprana o un hemangioblastoma en cualquier parte del cuerpo.

Vigilancia y gestión

La vigilancia de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es de por vida, abarca varios órganos y comienza en la infancia. Ha cambiado sustancialmente la enfermedad: los tumores que antes causaban daños permanentes ahora se detectan con frecuencia en etapas tempranas, cuando aún se pueden tratar.

¿Qué implica la vigilancia?

examen de la vista — Anualmente desde la primera infancia, generalmente entre el año y los cinco años. Este es el período de vigilancia más temprano que se debe comenzar, ya que los tumores de retina suelen aparecer a edades tempranas y su tratamiento precoz preserva la visión.
Análisis de la presión arterial y de las hormonas suprarrenales — Anualmente, a partir de los cinco años aproximadamente, para detectar el feocromocitoma antes de que cause problemas.
Resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral — Cada uno o dos años a partir de la adolescencia.
Resonancia magnética abdominal — Cada uno o dos años a partir de la adolescencia, se realiza una resonancia magnética que abarca los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas. Se prefiere la resonancia magnética a la tomografía computarizada debido a la cantidad de exploraciones que se acumulan a lo largo de la vida.
Evaluación auditiva — Periódicamente, se realizarán pruebas de imagen del oído interno si se producen cambios en la audición o mareos.

Esto implica un contacto médico considerable desde la infancia. Las exploraciones suelen detectar pequeñas lesiones que se observan en lugar de tratarse, y vivir con tumores conocidos que se monitorizan en vez de extirparse supone una dificultad en sí misma. Los centros con experiencia en VHL suelen estar mejor preparados para determinar qué hallazgos requieren intervención.

La regla de los tres centímetros para el riñón

Los tumores renales en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se manejan según un principio que sorprende a quienes están acostumbrados a escuchar que el cáncer debe extirparse rápidamente. Los tumores pequeños se controlan y, por lo general, la cirugía se realiza cuando el mayor alcanza aproximadamente 3 cm.

El razonamiento se basa en dos observaciones. Los tumores de menor tamaño rara vez se diseminan, y siguen apareciendo nuevos tumores a lo largo de la vida. Operar cada pequeño tumor implicaría cirugías repetidas y una pérdida progresiva de la función renal, que terminaría en diálisis. Se ha demostrado que esperar hasta que el tumor alcance los 3 cm y extirparlo, preservando la mayor cantidad de riñón posible, controla el cáncer y mantiene la función renal durante décadas. Saber que un cáncer conocido está bajo vigilancia es inquietante, y comprender el motivo facilita sobrellevarlo.

Tratamiento de los otros tumores

Hemangioblastomas — Se tratan cuando provocan síntomas o crecen, generalmente mediante cirugía, a veces con radioterapia focalizada. Aquellas que se detectan en una tomografía y no causan síntomas suelen ser objeto de seguimiento, ya que muchas permanecen estables durante años.
Tumores de retina — Se tratan con láser o crioterapia cuando son pequeños.
Feocromocitoma - Se extirpa quirúrgicamente, con el objetivo de preservar parte de la glándula suprarrenal, ya que estos tumores suelen afectar a ambos lados y la pérdida de ambas glándulas implica una terapia de reemplazo de esteroides de por vida.
Tumores neuroendocrinos pancreáticos — Se les vigila cuando son pequeños y se considera el tratamiento a medida que crecen.

Belzutifán

Belzutifan es un comprimido que bloquea el HIF, la proteína que se acumula cuando el gen VHL deja de funcionar. Está aprobado para adultos con síndrome de VHL que necesitan tratamiento para el cáncer de riñón, hemangioblastomas cerebrales o de la médula espinal, o tumores neuroendocrinos pancreáticos, en los que no se requiere cirugía inmediata.

Lo que lo hace destacable es que trata varios tumores a la vez y puede reducirlos sin necesidad de cirugía. En el ensayo clínico que condujo a su aprobación, aproximadamente la mitad de los participantes experimentaron una reducción sustancial de sus tumores renales, observándose también respuestas en hemangioblastomas y tumores pancreáticos. Para una afección que históricamente ha requerido cirugías repetidas en varios órganos, un medicamento que reduce la necesidad de algunas de esas intervenciones quirúrgicas representa un cambio significativo.

No es una cura y tiene efectos secundarios, como anemia y fatiga, que requieren seguimiento. Aún se está definiendo su papel a largo plazo, incluyendo si conviene iniciarlo antes. Su equipo médico podrá informarle si es adecuado para su caso y si cumple con los requisitos para participar en un ensayo clínico.

Realizar pruebas a los miembros de la familia

La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se hereda de forma autosómica dominante, lo que significa que una sola copia alterada la causa. Cada hijo, hermano y progenitor de un portador tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración, y se transmite tanto por vía paterna como materna.

Una vez identificado un cambio específico, se realizan pruebas a los familiares para detectar ese cambio exacto mediante pruebas en cascada.

A los niños se les realizan pruebas durante la infancia o la primera infancia. Esto se debe a que la vigilancia comienza antes en el síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) que en casi cualquier otro síndrome de cáncer hereditario: los exámenes oculares se inician entre el primer y el quinto año de vida, y se han detectado casos de feocromocitoma en niños menores de diez años. Un niño portador de la mutación necesita exámenes oculares anuales desde la edad preescolar, mientras que un niño con resultado negativo no los necesita. Es común realizar pruebas poco después del nacimiento cuando se sabe que uno de los padres es portador de la mutación.

Dado que aproximadamente el 20 % de los casos se deben a una mutación genética reciente, los padres de la persona afectada a menudo no la padecen. Aun así, se pueden ofrecer pruebas, ya que en ocasiones un progenitor puede portar la mutación solo en algunas de sus células.

Las personas portadoras que planean formar una familia a veces preguntan si pueden evitar el cambio genético en sus hijos. Las pruebas genéticas preimplantacionales, que analizan los embriones creados mediante FIV antes de su transferencia, y las pruebas prenatales están disponibles en muchos lugares. Un servicio de genética y un especialista en fertilidad pueden analizar estas opciones en conjunto.

Qué pasa después

Para quienes reciben un diagnóstico reciente , el primer paso es una evaluación completa de todos los órganos afectados, ya que a menudo más de uno ya está afectado al momento del diagnóstico. Posteriormente, se establece un programa de seguimiento y se deriva a los familiares para que realicen pruebas.

Para un portador identificado mediante pruebas familiares , el trabajo consiste en establecer ese calendario y respetarlo durante décadas.

El tratamiento requiere una amplia gama de especialistas, incluyendo neurocirugía, oftalmología, urología, endocrinología, otorrinolaringología, oncología y genética. La coordinación entre ellos es tan compleja que se recomienda encarecidamente la derivación a un centro especializado en la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) cuando existe, y los resultados son mejores en centros que tratan esta afección con regularidad.

Vivir con la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) implica una relación constante con el sistema de salud desde la infancia, a menudo mientras se portan tumores conocidos que están bajo observación. Los centros especializados incluyen apoyo psicológico como parte de la atención, y la Alianza VHL y organizaciones similares conectan a las familias y mantienen listas de centros especializados.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Qué específico? VHL Se detectó un cambio, ¿y esto sugiere un patrón particular de tumores?
¿Cuáles de mis órganos están afectados actualmente y cuáles están siendo monitoreados?
¿Qué calendario de vigilancia me recomienda y qué pruebas me harán cada año?
¿Serán mis exploraciones mediante resonancia magnética (RM) en lugar de tomografía computarizada (TC), teniendo en cuenta la cantidad de exploraciones que me harán a lo largo de mi vida?
Si se ha detectado un tumor renal, ¿qué tamaño tiene y a partir de qué tamaño consideraría iniciar el tratamiento?
¿Por qué se realiza un seguimiento de un tumor en lugar de extirparlo?
¿Me ha examinado la vista un oftalmólogo familiarizado con esta afección?
¿Me han hecho pruebas para detectar un feocromocitoma? ¿Debería repetirlas antes de cualquier cirugía o embarazo?
¿Sería Belzutifan una opción para mí y en qué consistiría?
¿Debo acudir a un centro VHL designado?
¿Cuáles de mis familiares deberían hacerse la prueba y a qué edad deberían hacérsela a mis hijos?
¿Qué tipo de vigilancia necesitarían mis hijos y cuándo comenzaría?
¿Qué opciones reproductivas tengo si quiero evitar transmitir esto?
¿Mi familia tiene acceso a apoyo psicológico o a alguna organización de pacientes?