Syndrome de Li-Fraumeni (TP53)


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Le syndrome de Li-Fraumeni est une maladie héréditaire qui augmente le risque de développer un large éventail de cancers tout au long de la vie, souvent dès l'enfance ou au début de l'âge adulte. Il est causé par une mutation du gène TP53 . Certains centres utilisent désormais le terme plus général de syndrome de cancer héréditaire lié à TP53 , car on identifie de plus en plus de porteurs dont le profil ne correspond pas à la description initiale.

Il s'agit d'une maladie rare, touchant environ une personne sur 1 5,000 à 1 20,000. Elle se distingue de la plupart des syndromes de cancer héréditaire par trois aspects qui influencent les points suivants : les cancers ne se limitent pas à un ou deux organes, mais peuvent se développer presque partout ; ils apparaissent beaucoup plus tôt que la normale, y compris chez les jeunes enfants ; et les personnes porteuses sont particulièrement sensibles aux radiations, ce qui modifie la prise en charge de leur cancer.

Face à cela, une évolution véritablement encourageante se dessine. Un programme d'imagerie régulière, mis au point au cours des deux dernières décennies, a démontré sa capacité à détecter ces cancers à un stade précoce et traitable, et à améliorer sensiblement la survie. Il s'agit de l'un des rares syndromes de cancer héréditaire pour lesquels la surveillance a clairement modifié le pronostic.

Cet article s'adresse à la fois aux personnes ayant reçu un diagnostic de cancer lié au gène TP53 et à celles qui sont porteuses d'une mutation génétique sans avoir eu de cancer, y compris les parents qui prennent des décisions au nom de leur enfant.

Quel est le rôle du gène TP53 ?

Le gène TP53 contient les instructions nécessaires à la synthèse de la protéine p53 , parfois décrite comme la gardienne du génome. Elle figure parmi les gènes protecteurs les plus importants de l'organisme.

Lorsqu'un ADN cellulaire est endommagé, la protéine p53 agit comme un point de contrôle. Elle bloque la division cellulaire, laisse le temps aux mécanismes de réparation d'agir et, si les dommages sont trop importants, ordonne à la cellule de s'autodétruire plutôt que de propager les dommages. Ce processus se déroule constamment dans tous les tissus.

TP53 est un gène suppresseur de tumeurs , et chaque individu en possède deux copies. Une personne atteinte du syndrome de Li-Fraumeni naît avec une copie fonctionnelle et une copie non fonctionnelle. Cette unique copie suffit au fonctionnement normal, mais le point de contrôle cellulaire est alors moins sensible dans chaque cellule de l'organisme. Si la copie restante est endommagée dans une cellule, cette dernière perd complètement son point de contrôle et peut proliférer de manière anarchique.

Comme la protéine p53 protège tous les tissus plutôt qu'un seul organe, sa perte produit le schéma qui caractérise ce syndrome : des cancers à de nombreux endroits différents, apparaissant beaucoup plus tôt que prévu, et souvent plusieurs au cours d'une vie.

Cancers associés au syndrome de Li-Fraumeni

Cinq cancers sont suffisamment fréquents pour être considérés comme les cancers principaux de ce syndrome, bien que de nombreux autres aient été rapportés. Les chiffres ci-dessous sont approximatifs et sont abordés plus en détail dans la section suivante.

Cancer du sein chez les femmes

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent associé à ce syndrome et la principale raison pour laquelle le risque cumulé est plus élevé chez les femmes que chez les hommes. Le risque cumulé à l'âge de 70 ans a été estimé à environ 54 % dans des études menées auprès de familles touchées, contre environ 13 % dans la population générale. Il survient généralement avant la ménopause, souvent avant 45 ans et parfois dès la vingtaine. Ces cancers présentent plus fréquemment une surexpression de HER2 que les cancers du sein dans la population générale.

Sarcome des tissus mous et ostéosarcome

Les sarcomes sont des cancers qui se développent à partir des tissus conjonctifs tels que les muscles, le tissu adipeux et les os. Le risque cumulatif de développer un sarcome des tissus mous est estimé à environ 15 % à l'âge de 70 ans, et celui d'un ostéosarcome, un cancer des os, à environ 5 % . Ces deux types de cancers sont rares dans la population générale, ce qui explique pourquoi leur apparition à un jeune âge conduit souvent à la réalisation de tests génétiques. Le rhabdomyosarcome, un sarcome des tissus mous de l'enfant, est particulièrement associé à ce syndrome.

Tumeurs cérébrales

Le risque cumulatif estimé est d'environ 6 % à l'âge de 70 ans. Différents types de tumeurs peuvent survenir, notamment des gliomes à divers âges et le carcinome des plexus choroïdes, une tumeur rare du nourrisson fortement associée au gène TP53 . Un enfant chez qui un carcinome des plexus choroïdes est diagnostiqué se voit proposer un test génétique, indépendamment de ses antécédents familiaux.

Carcinome corticosurrénalien

Ce cancer de la couche externe de la glande surrénale est très rare dans la population générale, mais il s'agit d'un des cancers caractéristiques de ce syndrome, survenant principalement chez les jeunes enfants. Entre la moitié et les quatre cinquièmes des enfants diagnostiqués présentent une mutation germinale du gène TP53 ; par conséquent, tout diagnostic posé à tout âge durant l'enfance conduit systématiquement à un test génétique, qu'il y ait ou non des antécédents familiaux.

Leucémie et autres cancers

La leucémie survient chez un faible pourcentage de porteurs. Outre les cinq principaux types de cancers, une augmentation de la fréquence de nombreux autres cancers a été observée, notamment ceux du poumon, du côlon et du rectum, de l'estomac, du pancréas, de l'ovaire et de la peau. Leur point commun n'est pas l'organe touché, mais l'âge : ils apparaissent généralement une décennie, voire plus, plus tôt que le même cancer dans la population générale.

Plusieurs cancers

Ce syndrome se distingue notamment par la fréquence des seconds et troisièmes cancers. Environ la moitié des porteurs qui développent un cancer en développent un autre. Ceci est dû en partie au syndrome lui-même et en partie aux effets des traitements, en particulier la radiothérapie, ce qui explique pourquoi les décisions thérapeutiques sont adaptées aux porteurs.

Comment le risque à vie est-il estimé et pourquoi les chiffres varient-ils ?

Les chiffres relatifs aux risques associés au syndrome de Li-Fraumeni figurent parmi les plus élevés cités pour un syndrome de cancer héréditaire, et ils sont également parmi les plus susceptibles d'induire en erreur un porteur individuel.

Les chiffres largement cités, qui font état d'un risque cumulé de cancer proche de 100 % chez les femmes et d'environ 70 à 75 % chez les hommes, proviennent d'études menées auprès de familles identifiées par la présence de nombreux cas de cancer sur plusieurs générations. Ces familles répondaient à des critères diagnostiques stricts précisément en raison du nombre élevé de membres atteints. Les risques calculés à partir de ces données concernent des familles similaires, et non l'ensemble des porteurs.

Avec l'élargissement du dépistage, des mutations du gène TP53 ont été découvertes chez des personnes sans antécédents familiaux, chez des enfants atteints d'un seul cancer et chez des adultes testés dans le cadre d'un large panel pour d'autres raisons. La pénétrance semble plus faible dans ces groupes moins sélectionnés. Des travaux récents suggèrent que la proportion de porteurs identifiés en dehors des familles classiques est plus proche de 80 % à l'âge de 70 ans , et encore plus faible pour certaines variantes spécifiques. Ce domaine de recherche est en pleine évolution et les estimations continuent de progresser.

Plusieurs facteurs modifient le risque individuel :

  • Histoire familiale — Un porteur issu d'une famille répondant aux critères classiques court un risque plus élevé qu'un porteur identifié fortuitement.
  • Sexe — Le risque cumulé au cours de la vie est plus élevé chez les femmes, presque entièrement à cause du cancer du sein.
  • La variante spécifique — Les modifications de la région du gène qui se lie à l'ADN présentent généralement un risque plus élevé que les modifications situées ailleurs. Une variante fréquente dans le sud du Brésil, appelée R337H, présente un profil de risque nettement plus faible et différent.
  • Que la surveillance soit en place — Les risques publiés décrivent l'évolution naturelle de la maladie. Ils ne décrivent pas ce qui arrive à un porteur sain dans le cadre d'un programme de surveillance efficace.

Même dans les cas les plus graves, ces chiffres concernent un groupe et non un individu. Une proportion significative de porteurs atteignent un âge avancé sans cancer, et ceux qui développent un cancer en guérissent fréquemment.

Qui devrait être testé?

Le dépistage génétique du gène TP53 est envisagé dans plusieurs situations, et les critères se sont considérablement élargis car il est devenu évident que de nombreux porteurs n'ont aucun antécédent familial.

  • Modèle familial classique — Un sarcome avant l'âge de 45 ans, ainsi qu'un proche parent atteint d'un cancer quelconque avant l'âge de 45 ans, et un autre proche parent atteint d'un sarcome à tout âge ou d'un autre cancer avant l'âge de 45 ans.
  • Un cancer central à un jeune âge — Sarcome, tumeur cérébrale, carcinome corticosurrénalien ou cancer du sein avant 46 ans, avec un proche parent atteint d'un cancer central avant 56 ans ou avec plus d'un cancer.
  • Plusieurs cancers chez une même personne — Particulièrement lorsque deux cancers centraux surviennent et que le premier est apparu avant l'âge de 46 ans.
  • Certains cancers, indépendamment des antécédents familiaux — Le carcinome corticosurrénalien à tout âge, le carcinome des plexus choroïdes et le rhabdomyosarcome anaplasique chez l'enfant justifient tous des examens complémentaires, car nombre d'entre eux sont causés par TP53.
  • Cancer du sein à un stade très précoce — Un cancer du sein avant l'âge de 31 ans constitue généralement une indication pour un dépistage, même en l'absence d'autres antécédents.

Il n'est pas nécessaire de connaître les antécédents familiaux. Entre 7 % et 20 % environ des mutations du gène TP53 apparaissent spontanément chez la personne atteinte, sans être héritées d'un parent. Dans ces familles, le porteur est le premier et aucun schéma ne se dégage.

Comment se déroule le test

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang ou de salive et examine l'ADN avec lequel une personne est née. L'analyse utilise le séquençage de nouvelle génération associé à une méthode permettant de détecter les grandes délétions et duplications.

Une complication spécifique au gène TP53 peut donner un résultat apparemment positif chez une personne non atteinte du syndrome. Avec l'âge, les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse subissent des mutations, et un clone de cellules peut devenir prédominant dans le sang. Ce phénomène, appelé hématopoïèse clonale, est fréquent chez les personnes âgées, et le gène TP53 est l'un des gènes impliqués. Comme les tests génétiques constitutionnels sont généralement effectués sur un échantillon de sang, une mutation du gène TP53 survenant de cette manière peut être confondue avec une mutation héréditaire.

Plusieurs éléments peuvent faire suspecter cette hypothèse : un âge avancé sans antécédents familiaux évocateurs, une altération présente dans une proportion de cellules plus faible que prévu pour une variante héréditaire, ou des antécédents de chimiothérapie. En cas de suspicion, le laboratoire confirme le résultat sur un tissu autre que le sang, généralement des cellules cultivées à partir d’un petit prélèvement cutané. Cette distinction est cruciale, car elle permet de différencier un diagnostic nécessitant un suivi à vie d’une découverte aux implications tout à fait différentes.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

  • Variante pathogène ou probablement pathogène — Une modification connue, ou fortement attendue, pour inhiber l'activité du gène. Ce résultat est positif et confirme le syndrome.
  • Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais son effet est inconnu. pas Un résultat positif. Il est pris en charge comme s'il était négatif, avec une surveillance guidée par les antécédents familiaux, et ne constitue jamais un motif de chirurgie préventive ni de mise en place d'un programme d'imagerie intensif. Notre article sur variantes de signification incertaine explique ce résultat en détail.
  • Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence inoffensive, généralement non signalée.
  • Aucune variante identifiée — Aucun changement n'a été constaté dans les gènes testés.

Que signifie ce résultat ?

La présence d'une variante pathogène ou probablement pathogène confirme le syndrome de Li-Fraumeni. Cela implique l'éligibilité à un programme de surveillance, une modification du traitement de tout cancer et un risque de 50 % que chacun des enfants, frères et sœurs et parents de la personne soit porteur de la même variante.

Un résultat négatif signifie deux choses différentes :

  • Vrai négatif — Une mutation génétique spécifique est déjà connue dans la famille et vos tests de dépistage de cette mutation se sont révélés négatifs. Vous ne l'avez pas héritée, votre risque est désormais le même que celui de la population générale et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous. Une surveillance intensive n'est pas nécessaire.
  • Négatif non informatif — Aucun changement n'a été identifié chez aucun membre de la famille. Ceci exclut les gènes testés, mais pas une cause héréditaire. Les familles répondant aux critères classiques sans cause identifiée TP53 Ces changements sont décrits comme un syndrome de type Li-Fraumeni et font généralement l'objet d'une surveillance basée sur les antécédents familiaux.

Modifications germinales versus somatiques du gène TP53

Cette distinction est source de plus de confusion pour TP53 que pour tout autre gène impliqué dans le cancer, pour une raison simple : TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Environ la moitié des cancers, tous types confondus, présentent une mutation du gène TP53 au sein de la tumeur.

Une modification somatique de ce type est apparue au sein de la tumeur du vivant du patient. Elle est spécifique aux cellules cancéreuses, ne peut être transmise à la descendance et n'a aucune incidence sur les proches. Il s'agit d'une observation extrêmement fréquente qui n'indique pas un syndrome de Li-Fraumeni.

Une mutation germinale est présente dans l'ADN de la personne à la naissance, existe dans chaque cellule et peut être transmise. C'est ce qu'on appelle le syndrome, et il est rare.

Le séquençage tumoral étant désormais une pratique courante, de nombreuses personnes apprennent que leur cancer présente une mutation du gène TP53 . Dans l'immense majorité des cas, cette mutation est somatique et attendue. Il en va de même pour une coloration anormale de p53 en immunohistochimie , fréquemment observée dans les comptes rendus d'anatomopathologie et témoignant d'une altération au sein de la tumeur. Aucun de ces résultats n'implique nécessairement que la mutation soit héréditaire. Pour le confirmer, un test génétique constitutionnel spécifique, réalisé sur un échantillon de sang ou de salive, doit être interprété en tenant compte de la question de l'hématopoïèse clonale.

Surveillance et réduction des risques

La surveillance est plus importante dans ce syndrome que dans presque tous les autres, car les cancers peuvent apparaître presque n'importe où et aucun organe ne peut être retiré pour les prévenir.

Imagerie du corps entier

L'approche qui a révolutionné la pratique consiste en une IRM corps entier annuelle, associée à une imagerie cérébrale ciblée et, chez la femme, à une imagerie mammaire. Mise au point à Toronto, elle porte souvent le nom de l'équipe qui l'a instaurée.

Les données probantes sont inhabituelles pour une maladie rare. Dans une étude prospective, les patients porteurs de la mutation ayant opté pour la surveillance active présentaient une survie nettement supérieure à ceux n'ayant pas bénéficié de cette surveillance, grâce à un dépistage plus précoce des tumeurs. Un suivi plus long a confirmé ce résultat. L'IRM est privilégiée au scanner ou au PET-scan précisément parce qu'elle n'utilise pas de rayonnements ionisants.

La surveillance a aussi un coût. Les examens initiaux révèlent des anomalies nécessitant un suivi chez environ un tiers des personnes, et la plupart de ces anomalies s'avèrent bénignes. Les examens répétés, l'incertitude persistante et, chez les jeunes enfants, le recours à la sédation constituent de véritables contraintes et doivent être pleinement intégrées à la discussion.

Ce qu'un programme typique comprend

  • IRM corps entier — Annuellement, généralement dès le diagnostic, y compris pendant l'enfance.
  • IRM cérébrale — Annuellement.
  • IRM mammaire pour les femmes — Elle débute vers l'âge de 20 ans, soit considérablement plus tôt que pour la plupart des autres formes héréditaires de cancer du sein.
  • Échographie abdominale chez l'enfant — Tous les quelques mois durant la petite enfance, des analyses de sang et d'urine sont effectuées afin de détecter un carcinome corticosurrénalien à un stade curable.
  • Coloscopie — Généralement tous les deux à cinq ans à partir de l'âge de 25 ans environ.
  • Examen cutané et clinique — Annuellement.

Les programmes varient d'un centre à l'autre, et l'orientation vers un centre spécialisé dans cette pathologie est courante, car la coordination d'un tel volume d'examens d'imagerie n'est pas simple.

chirurgie de réduction des risques

Les cancers pouvant se développer dans de nombreux organes, la chirurgie préventive y joue un rôle bien moins important que dans les syndromes affectant un ou deux organes. Le sein fait exception. La mastectomie prophylactique est envisagée chez les femmes porteuses d'une mutation du gène TP53 , et son intérêt est plus marqué que ne le suggère le seul risque de cancer du sein, car elle permet également d'éviter l'irradiation thoracique qu'impliquerait le traitement d'un cancer du sein. Elle demeure une option à considérer plutôt qu'une recommandation, et la surveillance par IRM mammaire constitue une alternative valable.

Radiation

Les cellules porteuses de ces cellules sont particulièrement sensibles aux rayonnements ionisants, car elles sont dépourvues du point de contrôle qui, normalement, réagirait aux dommages à l'ADN induits par les radiations. La radiothérapie administrée pour un cancer comporte un risque significativement accru de provoquer un second cancer dans la zone traitée, des années plus tard.

Les conséquences pratiques se répercutent sur l'ensemble du parcours de soins d'un patient. Lorsqu'un cancer peut être traité efficacement sans radiothérapie, cette option est généralement privilégiée. Dans le cas du cancer du sein, cela signifie souvent une mastectomie plutôt qu'une tumorectomie avec radiothérapie. Lorsque la radiothérapie ne peut être raisonnablement évitée, elle est néanmoins administrée, et la protonthérapie peut être envisagée afin de réduire la dose aux tissus environnants. L'imagerie suit le même principe : c'est pourquoi l'IRM et l'échographie sont utilisées pour la surveillance plutôt que le scanner.

Cela ne signifie pas que l'irradiation est interdite. Cela signifie que l'équilibre est différent et que tout radio-oncologue traitant un porteur tiendra compte du diagnostic.

Tester les membres de la famille

Le syndrome de Li-Fraumeni se transmet selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule mutation génétique en est la cause. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'une personne porteuse a 50 % de chances d'être porteur de cette mutation, et la transmission se fait aussi bien par le père que par la mère.

Une fois qu'un changement spécifique est identifié, les proches peuvent être testés pour ce changement précis grâce à un test en cascade, qui est plus simple et donne une réponse claire.

Le dépistage chez l'enfant est ici abordé différemment que dans la plupart des syndromes de cancer héréditaire. Pour les affections où la surveillance débute à l'âge adulte, le dépistage est généralement différé jusqu'à ce que le jeune puisse décider par lui-même. Dans le syndrome de Li-Fraumeni, la surveillance commence dès la petite enfance, car le carcinome corticosurrénalien, le carcinome des plexus choroïdes et les sarcomes infantiles surviennent durant les premières années de vie et sont bien plus curables lorsqu'ils sont détectés précocement. Le dépistage est donc généralement proposé aux enfants porteurs, souvent peu après la naissance. Il s'agit d'une décision difficile pour les familles, et des services de génétique et des psychologues spécialisés dans cette pathologie les accompagnent dans cette démarche.

Lorsqu'une modification du gène TP53 est apparue spontanément chez une personne plutôt que d'être héritée, ses parents et ses frères et sœurs ne sont généralement pas affectés, bien qu'un test puisse tout de même être proposé car un parent peut parfois être porteur de la modification dans seulement certaines de ses cellules.

Les personnes porteuses du gène et souhaitant fonder une famille se demandent parfois s'il est possible d'éviter cette mutation chez leurs enfants. Le diagnostic génétique préimplantatoire, qui consiste à tester les embryons issus d'une fécondation in vitro avant leur transfert, et le diagnostic prénatal sont disponibles dans de nombreux centres. Un service de génétique et un spécialiste de la fertilité peuvent vous accompagner dans l'étude de ces options.

Prochaines étapes

Chez une personne récemment diagnostiquée d'un cancer , le résultat du test TP53 peut modifier immédiatement le traitement, notamment les décisions concernant la radiothérapie et l'étendue de la chirurgie. C'est pourquoi le test est généralement programmé rapidement, et il déclenche également la mise en place d'un plan de surveillance et le dépistage familial.

Pour une personne porteuse n'ayant jamais eu de cancer , il s'agit de mettre en place un programme de surveillance, d'organiser un dépistage en cascade pour les membres de la famille et de décider du dépistage des enfants. L'orientation vers un centre spécialisé dans ce syndrome est systématique.

Vivre avec ce diagnostic représente un fardeau qui dépasse largement le cadre médical. Les personnes atteintes doivent gérer un calendrier d'examens à vie, souvent en lien avec des antécédents familiaux de deuil périnatal, et prennent fréquemment des décisions au nom de leurs enfants. Un soutien psychologique est systématiquement proposé dans les centres spécialisés, et les associations de patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni mettent en relation les familles confrontées aux mêmes interrogations.

Questions à poser à votre médecin

  • Mon résultat a-t-il été confirmé comme étant de lignée germinale plutôt que provenant de mes cellules sanguines ?
  • Quelle variante précise a été identifiée, et connaît-on les risques qu'elle comporte ?
  • Compte tenu de mes antécédents familiaux, quel est mon risque estimé ?
  • En quoi consiste un programme de surveillance, et à quelle fréquence aurais-je des examens complémentaires ?
  • Comment les résultats anormaux d'une IRM corps entier sont-ils pris en charge ?
  • Devrais-je consulter dans un centre spécialisé dans cette pathologie ?
  • Si je dois être traité pour un cancer, comment mon diagnostic influencera-t-il les décisions concernant la radiothérapie ?
  • Si je suis une femme, à quel âge devrais-je commencer les IRM mammaires et devrais-je envisager une mastectomie prophylactique ?
  • Mes enfants devraient-ils être testés, et à quel âge ?
  • De quelle surveillance mes enfants auraient-ils besoin, et quand commencerait-elle ?
  • Lesquels de mes proches devraient bénéficier d'un test, et pouvez-vous me fournir une lettre pour eux ?
  • Quelles sont les options de reproduction disponibles si je veux éviter de transmettre cette maladie ?
  • Existe-t-il un soutien psychologique ou une association de patients pour ma famille ?

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