Deficit di ricombinazione omologa (HRD) nel cancro ovarico

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
29 marzo 2026

Se il referto istologico o la documentazione terapeutica menzionano la carenza di ricombinazione omologa ( HRD) , si tratta del risultato di un test che misura la capacità delle cellule tumorali di riparare un particolare tipo di danno al DNA. Nel carcinoma ovarico , il test HRD è diventato una parte importante della pianificazione del trattamento, poiché i tumori che non sono in grado di effettuare questo tipo di riparazione tendono a rispondere meglio a determinati farmaci, in particolare agli inibitori di PARP e alla chemioterapia a base di platino. L'HRD è strettamente correlata al test BRCA, ma si riferisce a un gruppo più ampio di pazienti che potrebbero beneficiare di questi trattamenti. Questo articolo spiega la relazione tra i due test e cosa significa un risultato HRD nella pratica clinica.

Cosa cerca il test

Per comprendere l'HRD, è utile innanzitutto capire il processo di riparazione a cui si riferisce. All'interno di ogni cellula, il DNA viene costantemente danneggiato e riparato. Uno dei tipi di danno più gravi è la rottura a doppio filamento, ovvero una rottura completa di entrambi i filamenti della doppia elica del DNA. Il principale meccanismo di riparazione di questo tipo di danno da parte delle cellule è un processo chiamato ricombinazione omologa , che utilizza una copia intatta della regione danneggiata come stampo per guidare una riparazione accurata.

Le proteine BRCA1 e BRCA2 sono fondamentali per la ricombinazione omologa. Quando uno dei due geni subisce una mutazione , questo processo di riparazione fallisce. Ma BRCA1 e BRCA2 non sono gli unici geni coinvolti: anche altri geni dello stesso pathway (tra cui PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 e altri) svolgono ruoli importanti. Una mutazione in uno qualsiasi di questi geni può interrompere la ricombinazione omologa e produrre lo stesso schema di riparazione fallita.

Indipendentemente dalla causa sottostante, quando la ricombinazione omologa fallisce ripetutamente nel corso della vita di un tumore, lascia un caratteristico schema di danno nel DNA tumorale, una sorta di cicatrice molecolare. Il test HRD cerca proprio questa cicatrice. Invece di ricercare mutazioni genetiche specifiche, analizza il modello complessivo di danno al DNA nell'intero genoma tumorale. Si chiede: questo tumore presenta i segni distintivi di una cellula che non è stata in grado di riparare il proprio DNA tramite ricombinazione omologa?

Questa è la differenza fondamentale tra il test BRCA e il test HRD. Il test BRCA ricerca una causa specifica del fallimento della riparazione. Il test HRD misura la conseguenza, ovvero il danno genomico accumulato a seguito di anni di riparazione fallita, che può essere presente indipendentemente dalla causa sottostante: una mutazione BRCA, una mutazione in un altro gene di riparazione o un altro meccanismo che interrompe la stessa via metabolica.

Perché viene eseguito il test?

Il test HRD nel carcinoma ovarico viene eseguito per identificare le pazienti che potrebbero beneficiare degli inibitori di PARP, una classe di terapie orali mirate che agiscono sfruttando il difetto di riparazione del DNA rappresentato dall'HRD.

Gli inibitori di PARP bloccano un enzima chiamato PARP, che le cellule utilizzano come meccanismo di riserva per riparare i danni al DNA quando la ricombinazione omologa non è disponibile. In una cellula normale, bloccare PARP è gestibile: la cellula può ricorrere alla ricombinazione omologa. Ma in una cellula tumorale che è già carente di ricombinazione omologa, bloccare PARP elimina l'ultima opzione di riparazione funzionale, causando l'accumulo di danni letali al DNA. Questo meccanismo, in cui due difetti singolarmente compatibili con la sopravvivenza si combinano per causare la morte cellulare, è chiamato letalità sintetica.

È già noto che tutti i pazienti con una mutazione BRCA nel loro tumore presentano un'alterazione della ricombinazione omologa, e i tumori con mutazione BRCA sono chiaramente idonei al trattamento con inibitori di PARP. Il test HRD estende la valutazione di idoneità ai pazienti i cui tumori mostrano lo stesso schema di danno genomico – la stessa cicatrice molecolare – ma i cui tumori non presentano una mutazione BRCA. Questi pazienti vengono talvolta descritti come aventi tumori BRCA wild-type ma HRD-positivi, e i dati degli studi clinici dimostrano che molti di loro traggono un beneficio significativo dalla terapia di mantenimento con inibitori di PARP dopo la chemioterapia a base di platino.

Il test HRD è rilevante anche perché i tumori HRD-positivi, con o senza mutazione BRCA, tendono ad essere più sensibili alla chemioterapia a base di platino. I farmaci a base di platino agiscono causando un danno da reticolazione del DNA che la ricombinazione omologa è in grado di riparare efficacemente. I tumori che non sono in grado di effettuare questa riparazione hanno maggiori probabilità di essere eliminati dai farmaci a base di platino, il che spiega perché i tumori ovarici con mutazione BRCA e HRD-positivi abbiano storicamente risposto meglio alla chemioterapia standard di prima linea rispetto ai tumori HRD-negativi.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Il test HRD è raccomandato per le pazienti con carcinoma ovarico , in particolare il carcinoma sieroso di alto grado, che vengono prese in considerazione per una terapia di mantenimento con inibitori di PARP dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. Nella maggior parte degli algoritmi clinici, il test HRD viene eseguito insieme o dopo il test BRCA e i risultati vengono considerati congiuntamente per determinare l'idoneità alla terapia con inibitori di PARP.

In pratica, è già noto che le pazienti i cui tumori presentano una mutazione BRCA sono HRD-positive (per definizione, poiché le mutazioni BRCA interrompono la ricombinazione omologa), quindi il test HRD aggiuntivo è più utile per le pazienti con tumori BRCA-negativi. Il test HRD aiuta a identificare il sottogruppo di pazienti BRCA-negative – stimato in circa il 20-30% di tutte le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, oltre a quelle con mutazioni BRCA – i cui tumori rimangono HRD-positivi e potrebbero beneficiare degli inibitori di PARP.

L'accesso ai test HRD varia a seconda del Paese, del centro di trattamento e dello specifico inibitore di PARP preso in considerazione. Alcune approvazioni di inibitori di PARP richiedono un risultato positivo per i test HRD nei pazienti BRCA-negativi; altri sono approvati indipendentemente dallo stato HRD. Il tuo oncologo ti consiglierà se il test HRD è indicato nel tuo caso e se è disponibile nell'ambito del tuo percorso di cura.

Come viene eseguito il test

Il test HRD viene eseguito su tessuto tumorale, in genere il campione chirurgico rimosso durante l'intervento iniziale per la stadiazione e la riduzione della massa tumorale, oppure una biopsia tissutale ottenuta prima dell'intervento. Una porzione del campione tumorale viene utilizzata per estrarre il DNA, che viene poi analizzato mediante sequenziamento di nuova generazione . Questa tecnologia legge ampi tratti del genoma del tumore per rilevare modelli di danno al DNA.

A differenza del test BRCA, che ricerca mutazioni specifiche in posizioni specifiche di due geni, il test HRD analizza i modelli sull'intero genoma. Il laboratorio ricerca tre principali tipi di cambiamenti genomici su larga scala che si accumulano quando la ricombinazione omologa fallisce ripetutamente:

Perdita di eterozigosi (LOH). Regioni del genoma in cui è andata persa una copia di un segmento cromosomico. La perdita di eterozigosi (LOH) diffusa è un segno distintivo di un fallimento della riparazione mediante ricombinazione omologa.
Squilibrio allelico telomerico (TAI). Gli squilibri tra le copie cromosomiche che si estendono fino alle estremità (telomeri) dei cromosomi rappresentano un altro schema associato a un difetto nella riparazione del DNA.
Transizioni di stato su larga scala (LST). Confini tra regioni di guadagno e perdita cromosomica che si estendono su grandi distanze: una terza cicatrice genomica associata alla HRD.

Queste tre misure vengono combinate in un unico numero chiamato punteggio di instabilità genomica (GIS) o, a seconda della piattaforma di analisi, punteggio di cicatrice genomica. Un punteggio più alto indica un danno genomico maggiore, del tipo associato al fallimento della ricombinazione omologa.

I test HRD commerciali più diffusi sono il test myChoice CDx di Myriad e il test FoundationOne CDx di Foundation Medicine. Tuttavia, sono disponibili e in uso presso diversi centri anche altre piattaforme. Poiché i diversi test utilizzano metodi e sistemi di punteggio in parte differenti, i risultati relativi all'HRD non sono sempre direttamente confrontabili tra piattaforme diverse.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati dell'HRD vengono riportati in due modi principali, a seconda della piattaforma utilizzata e del contesto clinico.

HRD-positivo / HRD-negativo

La maggior parte dei referti fornisce una classificazione binaria: HRD-positivo o HRD-negativo. Questa classificazione si basa sul fatto che il punteggio di instabilità genomica raggiunga o superi una soglia predefinita. Per il test Myriad myChoice CDx, la piattaforma più studiata, la soglia utilizzata negli studi clinici è un GIS pari o superiore a 42, che viene classificato come HRD-positivo. I punteggi inferiori a questa soglia vengono classificati come HRD-negativi.

Un tumore viene classificato come HRD-positivo anche se presenta una mutazione BRCA, indipendentemente dal punteggio GIS. Ciò significa che la classificazione HRD finale tiene conto sia del punteggio della cicatrice genomica che del risultato BRCA.

punteggio di instabilità genomica (GIS)

Molti report includono il GIS numerico oltre alla classificazione binaria positivo/negativo. Il GIS può variare da 0 a 100 sulla piattaforma Myriad. Un punteggio pari o superiore a 42 è considerato positivo per HRD nel contesto delle attuali approvazioni degli inibitori di PARP. Tuttavia, il punteggio stesso fornisce alcune informazioni aggiuntive: un punteggio di 80, ad esempio, rappresenta un grado di danno genomico maggiore rispetto a un punteggio di 45, anche se entrambi sono classificati come positivi per HRD.

Stato del gene BRCA nel rapporto HRD

Molte piattaforme di test HRD analizzano simultaneamente i geni BRCA1 e BRCA2 e riportano lo stato BRCA insieme al GIS. Ciò significa che un singolo test tumorale può fornire risultati sia per BRCA che per HRD. Il referto in genere classificherà il tumore in una delle seguenti categorie:

Mutazione BRCA e positività HRD. È presente una mutazione BRCA e il GIS è pari o superiore alla soglia. Questo gruppo presenta le prove più solide a sostegno del beneficio degli inibitori di PARP.
BRCA di tipo selvatico e HRD positivo. Non viene rilevata alcuna mutazione BRCA, ma il GIS è pari o superiore alla soglia, indicando che il tumore presenta cicatrici genomiche di fallimento della ricombinazione omologa attraverso un altro meccanismo. Questo gruppo presenta prove significative di un beneficio derivante dagli inibitori di PARP, sebbene l'entità del beneficio sia leggermente inferiore rispetto ai pazienti con mutazione BRCA.
BRCA di tipo selvatico e HRD negativo. Nessuna mutazione BRCA e un GIS al di sotto della soglia. Questo gruppo ha meno probabilità di trarre beneficio dagli inibitori di PARP, sebbene la ricerca in corso continui a definire meglio questo quadro.

Cosa significa il risultato

HRD-positivo

Un risultato positivo per HRD significa che il tumore mostra evidenze genomiche di un fallimento della ricombinazione omologa, dovuto a una mutazione del gene BRCA, a una mutazione in un altro gene del percorso di riparazione o a un altro meccanismo che produce lo stesso schema di danno al DNA. Questo risultato ha due implicazioni principali.

Innanzitutto, questo studio identifica il paziente come un potenziale beneficiario della terapia di mantenimento con inibitori di PARP dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. Le evidenze cliniche a supporto di questa affermazione sono più solide per i pazienti con mutazioni BRCA, ma anche i pazienti con tumori HRD-positivi con BRCA wild-type ne traggono beneficio. Nello studio PAOLA-1, i pazienti con tumori HRD-positivi, con o senza mutazioni BRCA, trattati con olaparib più bevacizumab come terapia di mantenimento, hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 37 mesi, rispetto a circa 17 mesi nel gruppo HRD-positivo trattato con solo bevacizumab. Analogamente, lo studio PRIMA ha dimostrato che la terapia di mantenimento con niraparib migliora la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti HRD-positivi, inclusi quelli senza mutazioni BRCA.

In secondo luogo, un risultato positivo per l'HRD (rilevamento della ribonucleotidilcolina) offre la garanzia che il tumore sia probabilmente sensibile alla chemioterapia a base di platino, il che significa che il carboplatino e il paclitaxel, il regime standard di prima linea, dovrebbero essere efficaci.

Un risultato positivo per HRD non garantisce la somministrazione di un inibitore di PARP: l'idoneità dipende da ulteriori fattori clinici, tra cui la risposta alla chemioterapia, lo stato di salute generale e le approvazioni normative locali. Il vostro oncologo vi fornirà tutte le informazioni necessarie sul significato del risultato per il vostro specifico piano di trattamento.

HRD negativo

Un risultato HRD-negativo significa che il profilo genomico del tumore non mostra il modello di danno associato al fallimento della ricombinazione omologa e non è stata rilevata alcuna mutazione BRCA. Questo gruppo di tumori ha meno probabilità di beneficiare della terapia di mantenimento con inibitori di PARP e, in alcune giurisdizioni, gli inibitori di PARP non sono approvati per i pazienti HRD-negativi.

È importante capire cosa non significa un risultato HRD-negativo. Non significa che il tumore non possa essere trattato efficacemente: la stragrande maggioranza delle pazienti con tumore ovarico, comprese molte con tumori HRD-negativi, risponde alla chemioterapia a base di platino. Non significa che tutte le opzioni di terapia mirata siano precluse. E non significa che il risultato sia permanente: i tumori possono acquisire nuove mutazioni nel tempo e i test effettuati al momento della recidiva possono dare risultati diversi.

La ricerca di trattamenti per il carcinoma ovarico HRD-negativo è in corso. Sono in corso studi clinici che esplorano strategie terapeutiche alternative per questo gruppo di pazienti e il vostro oncologo sarà a conoscenza delle opzioni che potrebbero essere rilevanti per la vostra situazione.

Limitazioni dei test HRD

Il test HRD è una misura imperfetta. La cicatrice genomica che rileva riflette la storia di riparazione fallita nel tumore, ma tale cicatrice può persistere anche dopo che il deficit di riparazione sottostante è stato parzialmente corretto, ad esempio da una mutazione secondaria che ripristina la funzione di BRCA. Alcuni tumori classificati come HRD-positivi potrebbero quindi aver recuperato parzialmente la capacità di riparazione e rispondere meno bene del previsto agli inibitori di PARP. Al contrario, alcuni tumori classificati come HRD-negativi potrebbero comunque presentare un certo grado di disfunzione della riparazione che non viene rilevato dai test attuali.

Le diverse piattaforme di test utilizzano metodi e valori soglia differenti, e i risultati non sono sempre equivalenti tra le varie piattaforme. Se hai effettuato il test HRD su due piattaforme diverse e hai ottenuto risultati differenti, è opportuno discuterne esplicitamente con il tuo oncologo.

Cosa succede dopo

Se il tuo tumore è HRD-positivo, sia a causa di una mutazione BRCA che di un elevato punteggio di instabilità genomica, il tuo oncologo discuterà con te la terapia di mantenimento con inibitori di PARP come opzione dopo aver completato la chemioterapia di prima linea a base di platino, a condizione che la chemioterapia abbia prodotto una risposta. Lo specifico inibitore di PARP raccomandato e l'eventuale combinazione con un altro agente come il bevacizumab dipenderanno dalla tua situazione clinica e dalle approvazioni locali.

Se il tuo tumore è HRD-negativo, il tuo oncologo discuterà con te le opzioni di terapia di mantenimento appropriate per questo gruppo di pazienti. Il bevacizumab, una terapia mirata che agisce bloccando la crescita di nuovi vasi sanguigni di cui i tumori hanno bisogno, è approvato come opzione di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea indipendentemente dallo stato HRD in alcuni contesti e potrebbe essere appropriato nel tuo caso.

Se il risultato del test HRD è stato ottenuto da tessuto tumorale e nel corso del test è stata identificata una mutazione BRCA, la questione se la mutazione sia germinale (ereditaria) o somatica (acquisita nel tumore) dovrebbe essere affrontata mediante un test germinale su sangue o saliva, se non è già stato effettuato. Di solito, seguirà un consulto con un genetista. Questo passaggio è spiegato più dettagliatamente nell'articolo sul BRCA linkato di seguito.

Se non avete ancora effettuato il test HRD e state per prendere una decisione sulla terapia di mantenimento, è opportuno chiedere al vostro oncologo se è ancora possibile eseguirlo e se il risultato potrebbe influenzare le vostre opzioni.

Domande da porre al medico

È stato effettuato un test HRD sul mio tumore? In caso contrario, è ancora possibile eseguirlo?
Quale piattaforma è stata utilizzata per il mio test HRD e qual è stato il mio punteggio di instabilità genomica, non solo la classificazione positiva o negativa?
In base ai risultati combinati dei test HRD e BRCA, posso accedere alla terapia di mantenimento con inibitori di PARP?
Quale inibitore di PARP mi consigliate e dovrebbe essere associato al bevacizumab?
Se il mio risultato è negativo per HRD, quali opzioni di terapia di mantenimento sono disponibili?
Se il mio test HRD ha rilevato una mutazione BRCA, è stato confermato se si tratta di una mutazione germinale o somatica?
Ci sono studi clinici di cui dovrei essere a conoscenza in base al mio risultato HRD?