Mutazioni del gene KRAS nel cancro al pancreas

KRAS è il singolo gene più comunemente alterato nel cancro del pancreas. Un cambiamento (mutazione) nel KRAS il gene si trova in circa il 90% dei adenocarcinomi duttali pancreaticiIl tumore al pancreas è il tipo più comune di cancro al pancreas, il che significa che per la maggior parte dei pazienti una mutazione del gene KRAS è uno dei fattori che ne determinano la crescita. Un "biomarcatore" è una caratteristica misurabile del cancro, come ad esempio una variazione genetica, che fornisce ai medici informazioni che non possono ottenere semplicemente osservando le cellule al microscopio. Il test per la mutazione del gene KRAS è diventato importante nel trattamento del tumore al pancreas perché, dopo molti anni in cui questo gene non poteva essere bersaglio di alcun farmaco, i primi trattamenti mirati direttamente al KRAS mutato stanno finalmente raggiungendo i pazienti e sono entrati nella fase di sperimentazione clinica.

Questo articolo vi aiuterà a comprendere il significato di un risultato KRAS in un referto istologico di tumore al pancreas, il motivo per cui viene eseguito il test, come viene effettuato e come il risultato può guidare le decisioni terapeutiche. La mutazione KRAS nel tumore al pancreas non è ereditaria e non viene trasmessa ai figli. Si tratta di un'alterazione che si verifica all'interno del tumore stesso. La sua importanza è duplice: è così comune che aiuta a confermare la natura del tumore e, inoltre, lo specifico tipo di mutazione KRAS viene sempre più utilizzato per individuare i pazienti più adatti a terapie mirate e studi clinici.

Che cos'è KRAS?

KRAS È un gene che fornisce alle cellule le istruzioni per produrre una proteina, chiamata anche KRAS, che agisce come un interruttore di accensione/spegnimento per la crescita cellulare. La proteina KRAS si trova appena all'interno della membrana cellulare e trasmette i segnali di "crescita e divisione" dalla superficie cellulare al suo centro di controllo. Normalmente questo interruttore si attiva solo quando la cellula riceve il segnale corretto e poi si disattiva, in modo che la crescita avvenga in modo controllato.

Una mutazione nel KRAS Il gene può bloccare questo interruttore in posizione "acceso". Quando ciò accade, la cellula riceve un segnale costante di crescita e divisione anche quando dovrebbe fermarsi, e questa segnalazione continua è una delle forze principali che guidano il cancro al pancreas. Quasi tutte le mutazioni KRAS nel cancro al pancreas si verificano in un singolo sito del gene, il codone 12. Il cambiamento in questo punto è scritto con un codice lettera-numero-lettera che indica l'esatta sostituzione, come G12D, G12V, o G12RÈ importante sapere quale variante è presente, perché i farmaci mirati più recenti sono progettati per adattarsi a una specifica versione della proteina mutata.

Perché si esegue il test KRAS nel tumore al pancreas?

Il test KRAS nel cancro al pancreas viene eseguito per due motivi principali, entrambi legati al fatto che un KRAS La mutazione è presente in circa il 90% di questi tumori ed è un fattore chiave nella crescita tumorale. In primo luogo, il risultato contribuisce a completare il quadro molecolare del tumore, che sta diventando sempre più parte integrante della valutazione standard per l'adenocarcinoma duttale pancreatico. In secondo luogo, e aspetto sempre più importante, la specifica mutazione del gene KRAS identifica a quali farmaci mirati e studi clinici un paziente potrebbe essere idoneo.

La specifica variante della mutazione KRAS è importante perché i farmaci a bersaglio molecolare sono progettati per varianti particolari. Nel tumore al pancreas, le varianti più comuni sono la G12D (circa il 40% dei casi), la G12V (circa il 30%) e la G12R (circa il 15%), mentre la variante G12C, più comune nel tumore al polmone, si riscontra solo nell'1-2% circa dei tumori al pancreas. Poiché le opzioni terapeutiche variano a seconda della specifica mutazione presente, il test riporta l'esatta variazione anziché limitarsi a indicare la presenza di una mutazione KRAS. Il test KRAS è particolarmente rilevante quando il tumore è in fase avanzata o metastatica, poiché è in queste situazioni che vengono prese in considerazione le terapie mirate e le sperimentazioni cliniche.

Un gruppo più ristretto ma importante di tumori pancreatici, pari a circa l'8-10%, non presenta mutazioni del gene KRAS. Questi tumori sono definiti KRAS wild-type, ovvero con il gene nella sua forma normale, non mutata. I tumori pancreatici KRAS wild-type hanno maggiori probabilità di presentare altre alterazioni trattabili, come fusioni geniche che coinvolgono NRG1, ALK, NTRK, RET o BRAF. Per questo motivo, un risultato che non mostri mutazioni del gene KRAS è di per sé un motivo per ricercare attentamente altre alterazioni, solitamente attraverso un'ampia profilazione molecolare.

Come viene eseguito il test KRAS nel tumore al pancreas?

Il test KRAS nel cancro al pancreas cerca una mutazione nel KRAS gene e, cosa importante, identifica esattamente quale mutazione è presente. Il test viene eseguito su un campione tumorale, quindi di solito non richiede una procedura aggiuntiva. Nel cancro al pancreas, il campione proviene spesso da un piccolo biopsia Il campione viene prelevato con un ago sottile durante un'ecografia endoscopica, oppure da tessuto rimosso chirurgicamente. Si utilizzano comunemente due metodi di laboratorio.

Sequenziamento di nuova generazione (NGS) — Sequenziamento di nuova generazione legge molti geni contemporaneamente ed è l'approccio preferito nel cancro al pancreas. Rileva lo specifico KRAS Questo test unico e completo rileva le mutazioni e, allo stesso tempo, verifica la presenza di altre alterazioni rilevanti, tra cui le modifiche di BRCA e PALB2, i geni del sistema di riparazione del DNA e le fusioni più comuni nei tumori con KRAS wild-type. Questo singolo test completo fornisce un quadro esaustivo a partire da un campione bioptico limitato.
Reazione a catena della polimerasi (PCR) — I test basati sulla PCR sono progettati per rilevare direttamente i comuni KRAS mutazioni. Sono veloci e sensibili, ma verificano solo le mutazioni specifiche per cui sono stati progettati, quindi potrebbero non rilevare cambiamenti più rari o altri geni che il sequenziamento su larga scala copre.

In alcune situazioni, il KRAS può essere testato anche utilizzando un campione di sangue, chiamato biopsia liquidache rileva il DNA tumorale circolante nel flusso sanguigno. Questo può essere utile quando è difficile ottenere un campione di tessuto o quando i medici desiderano monitorare il tumore nel tempo.

Come vengono riportati i risultati relativi al gene KRAS nel tumore al pancreas?

I risultati KRAS nel cancro del pancreas descrivono se è stata trovata una mutazione nel KRAS gene e, quando viene individuato, quale specifica mutazione è presente. I risultati compaiono solitamente nella sezione relativa ai test molecolari o ai biomarcatori del referto istopatologico, descritti in uno dei seguenti modi.

Mutazione del gene KRAS rilevata (positiva) — È stata trovata una mutazione nel KRAS gene. Il referto indicherà la mutazione specifica, come G12D, G12V o G12R. È proprio questa precisa alterazione a determinare quali farmaci mirati e quali studi clinici possono essere applicati.
Nessuna mutazione KRAS rilevata (tipo selvatico o negativo) — Non è stata trovata alcuna mutazione nel KRAS gene. Il referto può utilizzare il termine "wild-type", che indica la forma normale del gene. Nel cancro al pancreas, questo risultato meno comune è un invito a ricercare attentamente altre alterazioni trattabili, come le fusioni di NRG1, ALK, NTRK, RET o BRAF.
Mutazione specifica denominata (ad esempio, KRAS G12C) — Quando il referto menziona una particolare variante, si riferisce al confronto del risultato con i farmaci mirati specificamente progettati per quella variante. La variante G12C è rara nel tumore al pancreas, ma viene menzionata specificamente perché esistono farmaci approvati per il suo trattamento in altri tipi di cancro, attualmente oggetto di studio anche in questo caso.

Che significato ha un risultato positivo per la mutazione KRAS nel trattamento del cancro al pancreas?

Il risultato KRAS nel cancro al pancreas indica al team di trattamento quali opzioni mirate e studi clinici potrebbero essere più adatti essere appropriato, in base al fatto che un KRAS è presente la mutazione e quale variante specifica Sì, è così. Il referto istologico non prescrive un trattamento; il risultato relativo al gene KRAS è uno dei diversi riscontri che l'équipe di oncologia medica valuta nel complesso quando discute le opzioni terapeutiche con il paziente. Per gran parte della storia del cancro al pancreas, il gene KRAS non poteva essere bersaglio di alcun farmaco e il trattamento si basava sulla chemioterapia. Ora, però, questa situazione sta cambiando.

Per il piccolo gruppo di pazienti il cui tumore presenta la variante KRAS G12C, si possono prendere in considerazione i farmaci sotorasib e adagrasib, già approvati per il tumore polmonare con mutazione G12C, spesso attraverso una sperimentazione clinica sul tumore pancreatico. Per il gruppo molto più ampio con G12D e altre varianti comuni, una nuova generazione di farmaci progettati per bloccare queste specifiche proteine mutate è attualmente oggetto di studi clinici, con risultati preliminari incoraggianti. Anche un altro gruppo di farmaci, chiamati inibitori pan-RAS, che bloccano il KRAS mutato indipendentemente dalla variante specifica, è in fase di sperimentazione; uno di questi farmaci, daraxonrasib, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia in un ampio studio su pazienti con tumore pancreatico precedentemente trattati. Queste terapie sono ancora in fase di studio e non ancora consolidate come trattamento standard, pertanto per molti pazienti il modo più diretto per accedere a una terapia mirata al KRAS è oggi attraverso una sperimentazione clinica. L'équipe oncologica può illustrare quali sperimentazioni e opzioni sono applicabili a uno specifico risultato KRAS.

In assenza di mutazioni del gene KRAS, l'attenzione si concentra su altre alterazioni bersagliabili più comuni nel carcinoma pancreatico con KRAS wild-type, tra cui le fusioni di NRG1, ALK, NTRK, RET e BRAF, molte delle quali hanno corrispondenti terapie mirate. Indipendentemente dallo stato di KRAS, il piano terapeutico tiene conto anche di altri biomarcatori analizzati contemporaneamente, tra cui le mutazioni di BRCA e PALB2 (che possono indicare l'idoneità agli inibitori di PARP) e lo stato del sistema di riparazione del DNA (che può indicare l'idoneità all'immunoterapia). Questi aspetti sono descritti in articoli separati.

La mutazione del gene KRAS nel tumore al pancreas ha un significato prognostico?

Nel cancro del pancreas, la presenza di un KRAS La mutazione, ovvero il cambiamento che guida la maggior parte di questi tumori, contiene anche alcune informazioni sulla prognosi. Nel complesso, i tumori pancreatici con mutazione KRAS tendono ad avere un decorso meno favorevole rispetto al gruppo più piccolo di tumori con KRAS wild-type. Tra le diverse varianti di KRAS, le evidenze sul fatto che una specifica mutazione predica un esito migliore o peggiore rispetto a un'altra sono ancora in fase di sviluppo e non vengono ancora utilizzate per guidare le decisioni terapeutiche di routine. Il principale valore dell'identificazione della specifica mutazione oggi è quello di abbinare il tumore a farmaci mirati e studi clinici, piuttosto che prevederne l'esito. Lo stato di KRAS viene sempre interpretato insieme allo stadio del tumore, alla possibilità di rimozione chirurgica e agli altri risultati del referto.

La mutazione del gene KRAS è ereditaria?

Migliori KRAS La mutazione riscontrata nel cancro al pancreas non è ereditaria e non viene trasmessa ai figli. Si tratta di una mutazione "somatica", ovvero si sviluppa all'interno delle cellule tumorali pancreatiche durante la vita di una persona, anziché essere presente nei geni con cui si nasce. Poiché la mutazione è presente solo nel tumore e non nelle altre cellule del corpo, non compare nei test per il rischio di cancro ereditario e non ha implicazioni per i familiari. Questo differisce da alcuni altri risultati riportati nel cancro al pancreas, come l'ereditarietà BRCA1 o BRCA2 Le mutazioni, che possono essere trasmesse ereditariamente, vengono valutate separatamente. Il risultato del test KRAS serve esclusivamente a comprendere e guidare il trattamento del tumore già presente.

Cosa succede dopo il test KRAS?

Una volta completato il test KRAS sul tumore al pancreas, il risultato entra a far parte delle informazioni utilizzate dall'équipe medica per pianificare la terapia. Il risultato specifico del test KRAS, che si tratti di una mutazione comune come la G12D, della meno comune G12C o dell'assenza di mutazione, viene valutato insieme allo stadio del tumore, alla possibilità di rimozione chirurgica, ai risultati degli altri biomarcatori e allo stato di salute generale del paziente. In caso di tumore in stadio avanzato con mutazione KRAS, l'équipe valuta se un farmaco mirato al KRAS o la partecipazione a una sperimentazione clinica siano opzioni praticabili. In assenza di mutazione KRAS, l'attenzione si sposta sulle altre alterazioni bersagliabili più comuni in tale contesto.

La cura del tumore al pancreas di solito coinvolge un team multidisciplinare che può includere un oncologo medico, un chirurgo, un radioterapista, un gastroenterologo, un patologo e, quando si valuta il rischio ereditario, un consulente genetico. L'oncologo medico in genere prende le decisioni sulla terapia sistemica, inclusa la chemioterapia e qualsiasi opzione mirata o sperimentale. Poiché la terapia mirata al KRAS per il tumore al pancreas è un campo in rapida evoluzione, è opportuno chiedere in qualsiasi momento della cura se sono disponibili nuove opzioni o sperimentazioni cliniche. Esami di imaging regolari e visite di controllo sono utilizzati per monitorare la risposta del tumore al trattamento.

Domande da porre al medico

Il mio tumore al pancreas è stato sottoposto a test per la ricerca di una mutazione del gene KRAS? Qual è stato il risultato?
Se è stata rilevata una mutazione, di quale versione specifica si tratta, ad esempio G12D, G12V, G12R o G12C?
Il mio specifico risultato KRAS mi rende idoneo a ricevere una terapia mirata o a partecipare a una sperimentazione clinica?
I miei test sono stati eseguiti mediante sequenziamento di nuova generazione e hanno rilevato anche altre modifiche mirate?
Se non è stata riscontrata alcuna mutazione del gene KRAS, il mio tumore è stato analizzato per la presenza di fusioni geniche come NRG1, ALK, NTRK, RET o BRAF?
Come si integra il mio risultato relativo al gene KRAS con i risultati degli altri biomarcatori, come BRCA, PALB2 o lo stato del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair)?
Esistono studi clinici su terapie mirate al gene KRAS che dovrei prendere in considerazione?
Il risultato del mio test KRAS ci dice qualcosa sulla mia prognosi?
Il mio risultato relativo al gene KRAS ha delle implicazioni per i miei familiari?
Se durante il mio percorso di cura dovessero essere disponibili nuove terapie mirate al gene KRAS, come ne verremo a conoscenza?