Varianti di significato incerto (VUS)

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Una variante di significato incerto, solitamente abbreviata in VUS, è il risultato di un test genetico. Significa che il laboratorio ha riscontrato una differenza in uno dei tuoi geni , ma non ha ancora prove sufficienti per affermare se tale differenza sia rilevante.

La cosa più importante da capire è questa: una variante di significato incerto non è un risultato positivo. Non significa che sia stata trovata una mutazione genetica dannosa, né che sia stata esclusa. È una risposta incompleta, non una via di mezzo, e la differenza tra queste due idee è di fondamentale importanza.

Molte persone, sentendo la parola "incerto", immaginano un risultato a metà strada tra la normalità e l'anormalità, come se comportasse un rischio moderato. Non è questo il significato. La variante può essere innocua o dannosa; il laboratorio semplicemente non è ancora in grado di stabilire quale delle due. Per la stragrande maggioranza delle persone che ricevono questo risultato, alla fine si rivela innocuo.

Ricevere questo risultato è frustrante, e gli studi hanno dimostrato che le persone a cui viene diagnosticata una variante di significato incerto (VUS) spesso provano maggiore ansia rispetto a coloro a cui viene comunicato che non è stata riscontrata alcuna anomalia. Questa reazione è comprensibile. Questo articolo spiega cosa significa il risultato, cosa gli succede nel tempo e cosa dovrebbe e non dovrebbe cambiare in seguito alla sua diagnosi.

Come vengono classificate le modifiche genetiche

Ogni persona presenta milioni di piccole differenze nel proprio DNA rispetto al genoma umano di riferimento. Quasi tutte sono innocue. Quando un laboratorio sequenzia i geni di una persona, individua molte di queste differenze e deve stabilire il significato di ciascuna di esse.

I laboratori utilizzano una scala a cinque livelli concordata a livello internazionale:

Patogeno — Prove schiaccianti che la mutazione blocca il funzionamento del gene. Un risultato positivo.
Probabilmente patogeno — Prove valide ma non conclusive. Trattate come un risultato positivo nella pratica.
Variante di significato incerto — Le prove sono insufficienti, contraddittorie o assenti. Non è possibile trarre alcuna conclusione.
Probabilmente benigno — Vi sono prove convincenti che il cambiamento è innocuo.
Benigno — Prove schiaccianti che il cambiamento sia innocuo. Questi casi, di solito, non vengono affatto segnalati.

Una variante di significato incerto si colloca al centro di questa scala, ma la sua presenza non ha nulla a che vedere con il livello di rischio. Si tratta di un'affermazione sulla solidità delle prove disponibili, non sull'entità dell'effetto.

Quanto spesso accade?

Molto più spesso di quanto la maggior parte delle persone si aspetti. In un'analisi condotta su oltre un milione di persone sottoposte a test genetici per il cancro ereditario, circa una su tre presentava almeno una variante di significato incerto.

Il motivo principale è che i pannelli di test sono diventati più numerosi. I test che un tempo esaminavano uno o due geni ora ne analizzano regolarmente decine. Ogni gene aggiuntivo rappresenta un'ulteriore opportunità di individuare una differenza che nessuno ha ancora caratterizzato, quindi un pannello più ampio permette di trovare contemporaneamente più risposte certe e più incerte.

Ricevere questo risultato è quindi comune e non è segno che qualcosa sia andato storto durante il test o che il tuo caso sia insolito.

Perché alcune varianti non possono essere classificate

Per stabilire se una modifica genetica è dannosa, un laboratorio valuta diversi tipi di prove:

Quanto è comune questo cambiamento nella popolazione generale? Un cambiamento che si verifica in molte persone sane difficilmente causerà una patologia grave.
Se si correla con la malattia nelle famiglie — Se il cambiamento è costantemente presente nei parenti che hanno sviluppato il cancro e assente in quelli che non lo hanno sviluppato, si tratta di una prova convincente.
Cosa fa alla proteina in laboratorio — Gli esperimenti possono verificare se una specifica modifica impedisce alla proteina del gene di funzionare.
Cosa prevedono i modelli computerizzati — Utile come prova a supporto, ma non sufficiente da sola.
Se lo stesso cambiamento sia già stato osservato in precedenza — I laboratori condividono i risultati attraverso banche dati internazionali, in modo che le prove si accumulino in tutto il mondo.

Una variante rimane incerta quando sono disponibili troppo poche prove a supporto, il più delle volte perché la mutazione è rara ed è stata osservata solo in poche persone.

Le persone di origine non europea hanno maggiori probabilità di ricevere risultati incerti, non perché i loro genomi siano più predisposti a danni, ma perché i database e gli studi di riferimento si basano principalmente su individui di origine europea. Una variante nota in un gruppo può essere sconosciuta in un altro. Questa disparità è riconosciuta e sono in corso iniziative per porvi rimedio. Ricerche recenti dimostrano che, una volta riclassificata una variante, gli esiti e i tempi di comparsa sono simili tra i diversi gruppi.

Cosa succede a una variante nel tempo?

Una variante di significato incerto non rappresenta un verdetto definitivo. I laboratori continuano a raccogliere prove e le classificazioni vengono riviste man mano che queste si accumulano. Due risultati emersi da ampi studi meritano di essere conosciuti.

La maggior parte delle varianti riclassificate si rivela innocua. In uno studio sulle varianti nei geni del cancro al seno, il 92% di quelle riclassificate è stato declassato a benigno o probabilmente benigno. La riclassificazione nella direzione opposta, da incerta a patogena, è molto meno comune. In generale, nell'ambito dei test genetici, il passaggio a una minore certezza è raro e rappresenta ben meno dell'1% di tutte le riclassificazioni.

Ci vuole tempo. Nello stesso studio, circa una variante su cinque è stata riclassificata nel corso del periodo di studio, e il tempo medio per la riclassificazione è stato di poco inferiore a tre anni. Molte varianti rimangono incerte più a lungo, e alcune potrebbero non essere mai risolte.

Riassumendo: l'esito più probabile è che la tua variante venga infine riclassificata come innocua, ma potrebbero volerci anni e, nel frattempo, la verità è che nessuno lo sa.

Cosa non dovrebbe cambiare un VUS

Poiché una variante di significato incerto non ha un significato consolidato, non dovrebbe di per sé modificare le cure mediche. Nello specifico:

Non dovrebbe essere considerato un risultato positivo. I programmi di screening pensati per persone con una mutazione genetica confermata non sono applicabili in caso di mutazione incerta.
Non costituisce una base per un intervento chirurgico di riduzione del rischio. L'asportazione di un seno, un'ovaia, uno stomaco o una tiroide sani è una decisione importante e irreversibile, e una variante incerta non fornisce le prove necessarie per prendere una decisione del genere.
In genere non dovrebbe modificare il trattamento oncologico. Quando il risultato di un test genetico determina l'idoneità a un particolare farmaco, tale idoneità si basa generalmente su una variante patogena confermata.
Non dovrebbe essere utilizzato per testare i parenti nel modo consueto. Sottoporre i familiari al test per una variante genetica incerta non fornisce loro informazioni utili sul proprio rischio e può generare confusione. Esiste un'importante eccezione, descritta di seguito.

Nella pratica, tuttavia, questa prassi non è sempre stata seguita. Alcuni sondaggi hanno rilevato che i medici gestiscono le pazienti con varianti genetiche incerte allo stesso modo delle pazienti con varianti genetiche confermate, e alcuni studi hanno riscontrato tassi più elevati di mastectomia preventiva tra le donne con risultati incerti. Fortunatamente, studi più recenti e su larga scala suggeriscono che la pratica clinica è migliorata considerevolmente e che ora è meno probabile che i risultati incerti inducano a trattamenti non supportati dalle linee guida.

Vale la pena sottolineare l'implicazione pratica: se una decisione riguardante un intervento chirurgico o uno screening intensivo viene presa principalmente a causa di una variante genetica incerta, è del tutto ragionevole chiedersi se la decisione sarebbe la stessa in sua assenza e richiedere un parere a un servizio di genetica.

Cosa guida invece la tua cura?

Una volta esclusa la variante, le decisioni si basano sugli stessi elementi su cui si sarebbero basate se il test non avesse rilevato nulla:

La tua storia personale — Se hai avuto un tumore, a che età e di che tipo.
La storia della tua famiglia — Chi nella tua famiglia ha avuto il cancro, quanto sono legati, da quale ramo della famiglia, il tipo specifico e l'età alla diagnosi. Per molte persone, queste rimangono le informazioni più importanti a disposizione.
Strumenti di calcolo del rischio — Questi fattori, combinati tra loro, forniscono una stima utile a stabilire se siano necessari ulteriori screening.
Altri risultati dello stesso test — Una commissione potrebbe non aver trovato nient'altro, oppure potrebbe aver trovato qualcosa che ha un significato consolidato.

Questo è un punto importante per le persone che hanno una storia familiare significativa di cancro. Un risultato incerto non spiega tale storia e non significa che lo screening potenziato debba essere interrotto. Laddove la sola storia familiare giustifichi un follow-up più attento, tale follow-up deve proseguire.

Cosa significa per la tua famiglia

Poiché una variante incerta non ha un significato consolidato, generalmente non ha implicazioni per i familiari e non è raccomandato sottoporre i membri della famiglia a test di routine. Un familiare che risultasse positivo alla stessa variante incerta non otterrebbe alcuna informazione utile, e uno che risultasse negativo non riceverebbe alcuna rassicurazione.

C'è un'eccezione significativa. Un servizio di genetica può talvolta organizzare test su specifici parenti nell'ambito di uno studio familiare , progettato per stabilire se la variante genetica è associata al cancro nella famiglia. Se la variante è costantemente presente nei parenti che hanno sviluppato il cancro e assente in quelli che non lo hanno sviluppato, ciò fornisce una prova concreta per la sua classificazione. Questo è ben diverso dal testare i parenti per informarli del loro rischio individuale, ed è coordinato dall'équipe di genetica anziché essere richiesto autonomamente.

Nel frattempo, i familiari possono agire prendendo in considerazione la storia familiare stessa. Indipendentemente dal fatto che venga identificata o meno una mutazione genetica, una storia familiare di cancro può essere una ragione sufficiente per sottoporsi a screening più precoci o più frequenti, e non è necessario attendere che la variante venga identificata per avviare una conversazione in merito.

Cosa puoi fare

Un risultato incerto è insoddisfacente, ma ci sono alcune cose che possono davvero essere d'aiuto.

Chiedi come verrai informato in caso di modifiche alla classificazione. Le procedure variano. Alcuni laboratori avvisano automaticamente il medico prescrittore; altri no, e la responsabilità della verifica può ricadere sulla clinica o sul paziente. È opportuno chiarire questo aspetto anziché darlo per scontato.
Rimanete in contatto con il servizio di genetica. Ricollegarsi ogni uno o due anni è ragionevole ed è spesso il modo più affidabile per venire a conoscenza di una riclassificazione.
Conserva una copia del rapporto. Indica la variante esatta, che è ciò di cui avrà bisogno qualsiasi medico o laboratorio in futuro. Conservarla insieme ai propri dati personali renderà tutto molto più semplice negli anni a venire.
Mantieni aggiornata la storia della tua famiglia. Poiché le cure vengono guidate dalla storia familiare piuttosto che dalla variante genetica, i nuovi casi di tumore in famiglia rappresentano un'informazione rilevante e meritano di essere segnalati.
Chiedi se uno studio familiare potrebbe essere utile. Questa opzione non viene offerta in tutti i casi, ma quando la famiglia è in grado di fornire informazioni utili, può contribuire a risolvere il quesito.

È altrettanto lecito affermare che l'incertezza stessa è fonte di difficoltà. Sentirsi dire che è stato trovato qualcosa, ma che nessuno sa cosa significhi, si colloca in una posizione ambigua tra rassicurazione e allarme. I servizi di genetica sono abituati a questo tipo di conversazioni, e richiedere un appuntamento di approfondimento per parlarne è un utilizzo legittimo del loro tempo.

Domande da porre al medico

In quale gene si trova la variante e a quale patologia è associata?
Questo risultato comporta qualche modifica allo screening o al trattamento?
Se si dovesse prendere in considerazione un intervento chirurgico, la decisione sarebbe la stessa senza questo risultato?
Cosa suggeriscono, da sole, la mia storia personale e familiare, riguardo al mio rischio?
Dovrei comunque sottopormi a screening più approfonditi in base alla mia storia familiare?
Come verrò informato se la variante viene riclassificata e di chi è la responsabilità di verificarlo?
Con quale frequenza dovrei contattare il servizio di genetica?
L'analisi di altri membri della famiglia potrebbe aiutare a classificare questa variante?
È opportuno sottoporre i miei parenti al test per questa variante, oppure non è utile?
Ci sono altri risultati nel mio pannello che hanno un significato consolidato?
Potrebbe essere la mia ascendenza il motivo per cui questa variante non è stata classificata?
Posso rivolgermi a un consulente genetico per parlarne?