di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Matt Cecchini MD PhD FRCPC
28 aprile 2026
Carcinoma a piccole cellule del polmone è un tipo aggressivo di cancro ai polmoni che si sviluppa da cellule neuroendocrine — cellule specializzate che rilasciano ormoni e segnali chimici e si trovano in piccole quantità nelle vie aeree dei polmoni. Il carcinoma a piccole cellule è anche chiamato carcinoma neuroendocrino a piccole cellule o, nella letteratura più datata, carcinoma a cellule d'avena. A differenza degli altri principali tipi di tumore al polmone, che vengono raggruppati come carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma a piccole cellule si comporta in modo molto diverso: cresce e si diffonde rapidamente, inizialmente risponde bene alla chemioterapia e alla radioterapia, ma ha un alto tasso di recidiva. Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico: cosa significa ogni termine e perché è importante per la tua cura.
Il fumo di tabacco è di gran lunga la causa più importante del carcinoma polmonare a piccole cellule. Il legame tra fumo e carcinoma polmonare a piccole cellule è più forte che per quasi qualsiasi altro tipo di tumore al polmone: la stragrande maggioranza delle persone a cui viene diagnosticato questo tumore ha una storia significativa di fumo. Le sostanze chimiche nocive contenute nel fumo di sigaretta danneggiano il DNA all'interno delle cellule polmonari e, nel corso degli anni, questi cambiamenti si accumulano e possono indurre una cellula a diventare cancerosa.
Altri fattori di rischio includono:
Il carcinoma a piccole cellule nelle persone che non hanno mai fumato è raro, ma può verificarsi. Nei non fumatori, la causa sottostante è spesso sconosciuta.
Il carcinoma a piccole cellule si sviluppa più spesso nella porzione centrale del polmone, vicino alle vie aeree più grandi e ai principali vasi sanguigni che irrorano il cuore. Man mano che il tumore cresce, può comprimere o invadere le strutture vicine, causando sintomi quali:
Poiché il carcinoma a piccole cellule è costituito da cellule neuroendocrine, ovvero cellule che normalmente producono ormoni e segnali chimici, le cellule tumorali possono talvolta rilasciare ormoni o scatenare reazioni immunitarie che interessano parti del corpo lontane dai polmoni. Queste sono chiamate sindromi paraneoplastiche e sono più comuni nel carcinoma a piccole cellule che in quasi tutti gli altri tipi di cancro. Alcuni esempi includono:
Le sindromi paraneoplastiche possono talvolta manifestarsi prima che il tumore stesso venga rilevato tramite diagnostica per immagini, e la loro presenza in un soggetto con una storia di fumo rappresenta un importante segnale clinico da indagare per escludere un carcinoma a piccole cellule.
La diagnosi di carcinoma a piccole cellule viene solitamente effettuata da un campione di tessuto ottenuto mediante biopsiaPoiché il tumore si sviluppa più spesso in prossimità delle vie aeree centrali, è frequentemente accessibile tramite broncoscopia – una procedura in cui un tubo sottile e flessibile viene inserito nelle vie aeree – o ecografia endobronchiale (EBUS). Per tumori o metastasi linfonodali in sedi meno accessibili, si può ricorrere a una biopsia con ago sottile guidata da TC o ad agoaspirazione (FNA). Dato che il carcinoma a piccole cellule si diffonde comunemente ai linfonodi e ad altre sedi distanti prima della diagnosi, la biopsia viene talvolta eseguita su un linfonodo o su una sede distante, come il fegato, il midollo osseo o il cervello, anziché sul polmone stesso. L'intervento chirurgico per rimuovere il tumore viene eseguito solo occasionalmente (vedere la sezione sulla stadiazione di seguito) e non rappresenta il metodo standard per la diagnosi.
Al microscopio, un patologo identifica il carcinoma a piccole cellule dal suo aspetto caratteristico. Le cellule tumorali sono molto più piccole della maggior parte delle cellule cancerose — all'incirca le dimensioni di tre linfociti messi uno accanto all'altro — e contengono pochissimo citoplasma (il materiale che circonda il nucleo all'interno della cellula). Questo citoplasma sparso fa apparire le cellule densamente affollate e conferisce loro un colore blu scuro al microscopio, una caratteristica che i patologi descrivono come ipercromatica. Il materiale genetico (cromatina) all'interno di ciascuna cellula nucleo ha un aspetto fine, uniformemente disperso, sale e pepe, distinto da molti altri tipi di cancro. I nucleoli grandi e prominenti (le macchie scure all'interno di un nucleo che dirigono la produzione di proteine) sono caratteristicamente assenti. Le cellule tumorali si dividono molto rapidamente e numerose figure mitotiche Le cellule, colte nell'atto di dividersi, sono in genere visibili in tutto il tumore.
Per confermare la diagnosi e distinguere il carcinoma a piccole cellule da altri tipi di cancro al polmone che possono apparire simili al microscopio, in particolare il carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e i carcinomi non a piccole cellule scarsamente differenziati, il patologo esegue immunoistochimica (IHC), una tecnica di laboratorio che utilizza anticorpi legati a coloranti per rilevare proteine specifiche all'interno delle cellule. Il carcinoma a piccole cellule mostra tipicamente una colorazione positiva per cromogranina, sinaptofisina e CD56 (proteine prodotte dalle cellule neuroendocrine) e una colorazione positiva per TTF-1 (un marcatore del lignaggio polmonare). Perché le cellule tumorali si dividono così rapidamente, Ki-67 l'indice — una misura della proporzione di cellule che si dividono attivamente — è in genere molto alto, spesso superiore al 70% e che si avvicina al 100%. Questo tasso di proliferazione estremamente elevato è una delle caratteristiche che distingue il carcinoma a piccole cellule dai tumori neuroendocrini del polmone di grado inferiore, come i tumori carcinoidi.
Una volta confermata la diagnosi, si eseguono esami di diagnostica per immagini, tra cui TAC del torace e dell'addome, risonanza magnetica cerebrale e spesso PET, per determinare quanto il tumore si sia diffuso nel corpo. Queste informazioni sulla stadiazione guidano le decisioni terapeutiche.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule non viene classificato istologicamente secondo i criteri convenzionali. I sistemi di classificazione utilizzati per altri tumori polmonari, come la distinzione tra ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato impiegata per l'adenocarcinoma, non si applicano in questo caso. Il carcinoma a piccole cellule è per definizione un tumore ad alto grado: la sua rapidissima velocità di divisione cellulare, il comportamento aggressivo e la tendenza a diffondersi precocemente sono caratteristiche determinanti per la diagnosi, piuttosto che variabili che differiscono tra i singoli tumori. Tutti i carcinomi a piccole cellule vengono trattati come tumori ad alto grado, indipendentemente da eventuali sottili differenze microscopiche tra i casi.
I margini chirurgici sono i bordi di taglio del tessuto rimosso durante un intervento. L'anatomopatologo esamina tutti i margini al microscopio per determinare se il tumore è stato completamente asportato. I margini vengono riportati solo dopo un intervento chirurgico; non sono rilevanti dopo una biopsia, che, per sua natura, preleva solo un piccolo campione di tessuto.
Linfonodi I linfonodi sono piccole strutture che fanno parte del sistema immunitario e sono distribuite in tutto il torace. Il carcinoma a piccole cellule si diffonde ai linfonodi precocemente e frequentemente: il coinvolgimento linfonodale è presente nella maggior parte dei pazienti al momento della diagnosi. Quando si ricorre all'intervento chirurgico (in rari casi, in fase molto precoce), il chirurgo rimuove i linfonodi da specifiche aree del polmone e della parte centrale del torace e li invia all'anatomopatologo per l'esame al microscopio.
Il referto istologico descriverà il numero totale di linfonodi esaminati, la loro localizzazione, l'eventuale presenza di cellule tumorali e le dimensioni di eventuali depositi riscontrati. La localizzazione dei linfonodi interessati determina lo stadio linfonodale (stadio N) e ha importanti implicazioni per la classificazione della malattia come stadio limitato o esteso (vedere la sezione relativa alla stadiazione di seguito). Qualora le cellule tumorali vengano riscontrate in una biopsia eseguita su un linfonodo anziché sul polmone stesso, il referto descriverà la sede della biopsia e confermerà la presenza di carcinoma a piccole cellule.
I test sui biomarcatori svolgono un ruolo importante nella gestione del carcinoma polmonare a piccole cellule, sebbene il contesto sia molto diverso da quello del carcinoma polmonare non a piccole cellule. Il carcinoma a piccole cellule non presenta le mutazioni driver bersagliabili – come le mutazioni di EGFR, i riarrangiamenti di ALK o le mutazioni di KRAS – che sono fondamentali per le decisioni terapeutiche nell'adenocarcinoma polmonare. Al contrario, i biomarcatori clinicamente più rilevanti nel carcinoma polmonare a piccole cellule sono correlati all'idoneità all'immunoterapia e agli approcci terapeutici mirati emergenti.
Il PD-L1 (ligando 1 della morte programmata) è una proteina che alcune cellule tumorali espongono sulla loro superficie per nascondersi dal sistema immunitario. I farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari bloccano questo meccanismo, consentendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare il tumore. Nel carcinoma a piccole cellule, l'espressione del PD-L1 tende ad essere complessivamente bassa e, a differenza del carcinoma polmonare non a piccole cellule, il punteggio del PD-L1 non predice in modo affidabile quali pazienti risponderanno all'immunoterapia. Ciononostante, l'immunoterapia è ormai parte integrante del trattamento di prima linea per il carcinoma a piccole cellule in stadio avanzato, indipendentemente dal livello di PD-L1. L'atezolizumab (Tecentriq), in combinazione con la chemioterapia a base di carboplatino ed etoposide, è stato approvato sulla base dello studio IMpower133, che ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia. Il durvalumab (Imfinzi), in combinazione con platino ed etoposide, rappresenta un'alternativa, supportata dallo studio CASPIAN. Il referto potrebbe descrivere il risultato del PD-L1 come percentuale o punteggio, ma la decisione di aggiungere l'immunoterapia al trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule non si basa su una specifica soglia di PD-L1.
Il carico mutazionale tumorale (TMB) è una misura del numero di mutazioni nel DNA di una cellula tumorale. Il carcinoma a piccole cellule, fortemente associato a decenni di esposizione al fumo di tabacco, presenta in genere un TMB molto elevato, a testimonianza dell'esteso danno al DNA causato dal fumo di sigaretta. Pembrolizumab è approvato dalla FDA per qualsiasi tumore solido con TMB ≥10 mutazioni per megabase di DNA che sia progredito dopo un precedente trattamento. Questa approvazione include il carcinoma a piccole cellule e, per determinarne l'idoneità, può essere eseguito un test TMB mediante sequenziamento di nuova generazione. Il referto indicherà il valore numerico del TMB e se questo soddisfa la soglia di ≥10 mut/Mb.
La DLL3 (ligando delta-like 3) è una proteina altamente espressa sulla superficie delle cellule del carcinoma a piccole cellule in circa l'80-85% dei casi, ma in gran parte assente nei tessuti adulti normali. Questo la rende un bersaglio terapeutico interessante. Il tarlatamab (Imdelltra), un anticorpo bispecifico che funge da ponte tra le cellule tumorali che esprimono DLL3 e le cellule immunitarie che combattono il cancro, ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA nel 2024 per i pazienti con carcinoma a piccole cellule in stadio avanzato che ha mostrato progressione dopo la chemioterapia a base di platino. Nello studio DeLLphi-301, il tarlatamab ha prodotto tassi di risposta di circa il 40% in pazienti pesantemente pretrattati, con alcune risposte che si sono protratte per oltre un anno. L'espressione di DLL3 viene misurata mediante immunoistochimica e viene tipicamente riportata come percentuale di cellule tumorali positive alla colorazione. Poiché la grande maggioranza dei carcinomi a piccole cellule esprime DLL3, il test può essere eseguito al momento della diagnosi per documentare l'idoneità a questa terapia qualora il tumore progredisca dopo il trattamento di prima linea.
La carenza di riparazione del mismatch (dMMR) e l'instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) sono rare nel carcinoma a piccole cellule, ma possono verificarsi. Quando presenti, i tumori dMMR/MSI-H sono idonei al trattamento con pembrolizumab in base alla sua approvazione agnostica per il tumore, il che significa che il farmaco è approvato per qualsiasi tumore solido con queste caratteristiche, indipendentemente dal tipo di cancro. Il test viene eseguito mediante immunoistochimica per le quattro proteine MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) o mediante PCR o sequenziamento di nuova generazione. Il tuo referto descriverà il risultato come MMR intatto (pMMR) or Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR).
Per ulteriori informazioni sui test dei biomarcatori nel cancro, visitare il sito Biomarcatori e test molecolari sezione di MyPathologyReport.
Il carcinoma polmonare a piccole cellule viene classificato in stadi utilizzando due sistemi: il sistema di stadiazione limitato-esteso, che è il sistema principale utilizzato per guidare le decisioni terapeutiche, e il sistema TNM, che si applica quando è stato eseguito un intervento chirurgico.
Il sistema di stadiazione limitata/estesa è stato sviluppato specificamente per il carcinoma a piccole cellule e divide la malattia in due categorie in base al grado di diffusione del tumore al momento della diagnosi.
Il sistema di stadiazione TNM viene utilizzato quando è stato eseguito un intervento chirurgico per rimuovere il tumore, una situazione che si verifica solo in una piccola minoranza di pazienti con carcinoma a piccole cellule in stadio molto precoce e limitato. La chirurgia non è il trattamento standard per la maggior parte dei pazienti con questo tumore; viene presa in considerazione solo quando il tumore è molto piccolo, confinato al polmone e non vi è coinvolgimento dei linfonodi. Quando si esegue la stadiazione chirurgica, si utilizzano i criteri dell'ottava edizione dell'AJCC.
Migliori prognosi La prognosi per il carcinoma polmonare a piccole cellule dipende principalmente dallo stadio al momento della diagnosi. Il carcinoma polmonare a piccole cellule è uno dei tumori polmonari più aggressivi: cresce rapidamente e si diffonde precocemente, ma inizialmente risponde bene alla chemioterapia e alla radioterapia. La difficoltà sta nel fatto che la maggior parte dei pazienti presenta una recidiva dopo la risposta iniziale.
Quando il tumore recidiva dopo il trattamento iniziale, la tempistica e la natura della recidiva sono importanti. I tumori che recidivano più di 90 giorni dopo il completamento del trattamento di prima linea sono definiti recidive sensibili e tendono a rispondere meglio alla chemioterapia di seconda linea. I tumori che progrediscono durante o subito dopo il trattamento di prima linea sono definiti refrattari e sono associati a una prognosi peggiore e a minori opzioni terapeutiche.
Lo stato di salute generale, le prestazioni fisiche e la presenza di sindromi paraneoplastiche influenzano anch'essi l'esito della malattia. Si raccomanda vivamente di smettere di fumare anche dopo la diagnosi, poiché è associato a una migliore tolleranza al trattamento e a una maggiore sopravvivenza complessiva.
Una volta finalizzato il referto istologico, il medico esaminerà i risultati insieme alle immagini diagnostiche e al quadro clinico generale per elaborare un piano di trattamento. Il carcinoma a piccole cellule viene gestito da un team multidisciplinare che comprende un oncologo medico, un radioterapista, uno pneumologo e un patologo.
Per malattia in fase limitataIl trattamento standard prevede la chemioterapia concomitante a base di platino (carboplatino o cisplatino) ed etoposide, somministrati insieme alla radioterapia toracica. Questo approccio combinato è più efficace di ciascun trattamento da solo. Per i pazienti che ottengono una risposta completa o quasi completa al trattamento, viene spesso offerta l'irradiazione cranica profilattica (PCI) – una dose bassa di radiazioni somministrata all'intero cervello – per ridurre il rischio di recidiva cerebrale, altrimenti frequente. In pazienti altamente selezionati con malattia in stadio molto precoce (tumore di piccole dimensioni, assenza di coinvolgimento linfonodale), si può prendere in considerazione la resezione chirurgica seguita da chemioterapia adiuvante, ma ciò si applica solo a una piccola minoranza di pazienti.
Per malattia in stadio avanzatoIl trattamento è sistemico. L'attuale regime standard di prima linea prevede la combinazione di carboplatino o cisplatino con etoposide e un inibitore del checkpoint immunitario, ovvero atezolizumab (Tecentriq) o durvalumab (Imfinzi). La maggior parte dei pazienti risponde bene inizialmente, con tassi di risposta di circa il 60-70%, ma il tumore in genere progredisce entro 6-12 mesi. Nei pazienti con metastasi cerebrali alla diagnosi, alla terapia sistemica viene spesso aggiunta la radioterapia cerebrale (radioterapia dell'intero encefalo o radiochirurgia stereotassica su singole lesioni).
Quando il tumore recidiva dopo il trattamento di prima linea, le opzioni di seconda linea includono topotecan (Hycamtin), lurbinectedina (Zepzelca) o, per i pazienti con tumori DLL3-positivi, tarlatamab (Imdelltra). Gli studi clinici rappresentano un'opzione importante in caso di recidiva e il team oncologico può valutare se ve ne sono di aperti e appropriati per la vostra situazione.
Il follow-up dopo il trattamento prevede regolari esami TC del torace, dell'addome e del bacino, nonché risonanze magnetiche cerebrali, per monitorare eventuali segni di recidiva. La frequenza degli esami di imaging di follow-up sarà stabilita dal team medico in base allo stadio della malattia e alla risposta al trattamento.