Mielofibrosi primaria: comprendere il referto patologico

Responsabile di sezione: David Li MD
25 Giugno 2026

La mielofibrosi primaria è un tipo di tumore del sangue appartenente alla classe delle neoplasie mieloproliferative . Ha origine nel midollo osseo, il tessuto molle all'interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. In questa condizione, cellule staminali ematopoietiche anomale producono un numero eccessivo di determinate cellule del sangue, in particolare megacariociti (le cellule che producono le piastrine). Nel tempo, queste cellule anomale innescano la fibrosi (cicatrizzazione) del midollo osseo, che interferisce con la normale produzione di cellule del sangue. Man mano che il midollo osseo diventa meno capace di produrre cellule del sangue, l'organismo inizia a produrle al di fuori del midollo, il più delle volte nella milza, un processo chiamato ematopoiesi extramidollare, che causa l'ingrossamento della milza e, talvolta, del fegato. La mielofibrosi primaria può essere diagnosticata in una fase precoce, prefibrotica (pre-PMF), o in una fase fibrotica più avanzata.

Questo articolo ti aiuterà a comprendere i risultati del tuo referto istologico per mielofibrosi primaria, il significato di ciascun termine e la sua importanza per la tua cura.

Dove si manifesta la mielofibrosi primaria?

La mielofibrosi primaria coinvolge sempre il sangue e il midollo osseo. Negli stadi più avanzati, la produzione di cellule ematiche si sposta verso altri organi, in particolare la milza e talvolta il fegato, che si ingrossano. Nelle fasi avanzate della malattia, tessuto emopoietico anomalo può comparire anche nei linfonodi, nella cute, nei polmoni o in altri organi.

Quali sono i sintomi della mielofibrosi primaria?

I sintomi della mielofibrosi primaria variano notevolmente e dipendono dallo stadio della malattia. Circa un terzo dei pazienti non presenta sintomi al momento della diagnosi e viene identificato in seguito a esami del sangue di routine che evidenziano anomalie come anemia o bassa conta piastrinica. Molti pazienti manifestano sintomi dovuti all'aumento del dispendio energetico e all'infiammazione nell'organismo, tra cui affaticamento, debolezza, perdita di peso, inappetenza, febbre e sudorazione notturna. Questi sintomi sono importanti perché la loro presenza è associata a una prognosi meno favorevole.

Con l'ingrossamento della milza, i pazienti possono avvertire una sensazione di pienezza o dolore nella parte superiore sinistra dell'addome e sentirsi sazi rapidamente durante i pasti. Può anche manifestarsi dolore osseo. Sanguinamento e trombosi sono complicanze comuni, e l'anemia è frequente e può peggiorare con il progredire della malattia. Nel tempo, la mielofibrosi primaria può trasformarsi in leucemia mieloide acuta , il che si verifica in circa il 20-25% dei pazienti.

Quali sono le cause della mielofibrosi primaria?

La mielofibrosi primaria è causata da mutazioni genetiche (alterazioni del DNA) che si sviluppano nelle cellule staminali ematopoietiche del midollo osseo. Queste mutazioni inducono le cellule staminali a produrre cellule anomale, in particolare megacariociti, che rilasciano sostanze che stimolano la formazione di tessuto cicatriziale. Nel tempo, questa cicatrizzazione interferisce con la normale produzione di cellule del sangue. Le mutazioni sono acquisite, ovvero si sviluppano nel corso della vita di una persona e non sono ereditarie né trasmesse ai figli. I geni specifici coinvolti sono descritti nella sezione successiva.

Quali alterazioni genetiche sono coinvolte nella mielofibrosi primaria?

La maggior parte dei casi di mielofibrosi primaria è causata da una mutazione in uno dei tre geni che controllano una via di segnalazione chiamata JAK/STAT, che normalmente regola la crescita delle cellule del sangue. Una mutazione mantiene questa via attiva, portando a una produzione cellulare incontrollata:

JAK2 - È la più comune, riscontrata in circa il 50-60% dei casi.
CAL - Si riscontra in circa il 25-35% dei casi.
MPL — Si riscontra in circa il 5-10% dei casi.

Circa il 10% delle persone non presenta nessuna di queste tre mutazioni, una situazione talvolta definita triplo-negativa. Molti pazienti presentano anche mutazioni aggiuntive in altri geni, come ASXL1, SRSF2, EZH2, IDH1, IDH2, U2AF1 o TP53. Queste alterazioni aggiuntive sono spesso chiamate mutazioni ad alto rischio molecolare perché sono associate a una maggiore probabilità di progressione o trasformazione in leucemia e aiutano i medici a stimare la prognosi. Il test viene solitamente eseguito su sangue o midollo osseo utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) e un articolo dedicato spiega in dettaglio il test JAK2 .

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi di mielofibrosi primaria si basa su una combinazione di esami del sangue, esame del midollo osseo e test genetici molecolari. Gli esami del sangue spesso mostrano anemia, conta piastrinica anomala e alterazioni nella conta dei globuli bianchi. Nelle fasi più avanzate della malattia, nel flusso sanguigno possono comparire cellule ematiche immature, insieme a globuli rossi deformi chiamati cellule a goccia.

La biopsia del midollo osseo è essenziale per la diagnosi e per la stadiazione della malattia. Poiché il midollo è cicatrizzato, spesso non è possibile prelevarlo allo stato liquido (a volte definita "puntura a secco"), quindi è necessario un campione solido di tessuto midollare. Un patologo esamina il campione alla ricerca dei megacariociti anomali e raggruppati, che sono il segno distintivo di questa malattia, e valuta l'entità della cicatrizzazione, che viene classificata utilizzando il sistema descritto più avanti in questo articolo. L'immunoistochimica e le colorazioni speciali aiutano a evidenziare i megacariociti e a misurare il grado di fibrosi.

I test genetici per le mutazioni JAK2, CALR o MPL descritte in precedenza supportano la diagnosi. I test confermano anche l'assenza del gene di fusione BCR::ABL1, presente nella leucemia mieloide cronica , poiché tale condizione può presentare sintomi simili ma richiede un trattamento differente. Prima di confermare la diagnosi, i medici prendono in considerazione anche altre cause di cicatrizzazione del midollo osseo e altre neoplasie mieloproliferative.

Che aspetto ha la mielofibrosi primaria al microscopio?

L'aspetto della mielofibrosi primaria al microscopio varia a seconda dello stadio della malattia.

Stadio prefibrotico (pre-PMF): Il midollo osseo è solitamente ipercellulare, ovvero contiene troppe cellule emopoietiche, con un'aumentata produzione di globuli bianchi (in particolare granulociti) e una produzione di globuli rossi relativamente ridotta. La caratteristica più importante è la presenza di megacariociti anomali, che sono aumentati di numero, disposti in gruppi lassi e variano ampiamente per dimensioni e forma, spesso con nuclei grandi, scuri e bulbosi che presentano un aspetto a nuvola. Queste cellule si trovano frequentemente in sedi anomale vicino ai vasi sanguigni e alle superfici ossee. La cicatrizzazione è minima o assente e non si osserva un aumento delle cellule blastiche immature.

Stadio fibrotico: il midollo osseo mostra cicatrici da moderate a gravi e lo spazio midollare normale viene progressivamente sostituito da tessuto fibroso e, successivamente, da tessuto adiposo. I megacariociti sono marcatamente anomali e spesso si trovano in gruppi compatti, talvolta apparendo come nuclei "nudi" senza materiale circostante visibile. La normale produzione di globuli rossi è ridotta, i vasi sanguigni nel midollo diventano prominenti e, nei casi avanzati, può verificarsi la formazione di nuovo tessuto osseo (osteosclerosi).

Sistema di classificazione dell'OMS per la mielofibrosi

Gli anatomopatologi utilizzano un sistema standardizzato sviluppato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per classificare il grado di fibrosi (cicatrizzazione) nel midollo osseo in caso di mielofibrosi primaria. La classificazione aiuta a determinare lo stadio della malattia, a monitorare i cambiamenti nel tempo e a valutare la risposta al trattamento. Si basa sulla quantità di tessuto cicatriziale, sulla sua distribuzione e sulla presenza di eventuali alterazioni della struttura ossea.

MF-0 (nessuna fibrosi) — Midollo osseo normale o quasi normale, con la presenza delle sole fibre sottili tipiche del midollo sano. Questo livello può essere riscontrato nelle fasi iniziali della malattia.
MF-1 (fibrosi lieve) — Una rete lassa di fibre sottili, soprattutto intorno ai vasi sanguigni, senza cicatrici diffuse. Questo grado è comunemente riscontrato nella mielofibrosi primaria prefibrotica.
MF-2 (fibrosi moderata) — Una rete di fibre più densa e diffusa, con fibre di collagene più spesse che iniziano a formarsi e un ispessimento osseo più evidente. Questo grado indica una malattia fibrotica conclamata.
MF-3 (fibrosi grave) — Il midollo osseo viene ampiamente sostituito da tessuto cicatriziale denso e collagene, spesso con una marcata formazione di nuovo tessuto osseo, e la normale produzione di cellule del sangue risulta gravemente compromessa.

Quando la cicatrizzazione è irregolare, il grado finale corrisponde al grado più elevato presente in almeno il 30% del midollo osseo. Il grado di fibrosi è correlato alla gravità dell'anemia, al grado di ingrossamento della milza, al rischio di progressione e a punteggi prognostici come DIPSS e MIPSS.

Mielofibrosi primaria in fase accelerata e in fase blastica

In alcuni pazienti, la mielofibrosi primaria può progredire in forme più avanzate e a crescita più rapida della malattia, che indicano un rischio maggiore e di solito richiedono una modifica del trattamento.

Fase accelerata — Uno stadio intermedio tra malattia cronica e leucemia acuta, definito da un aumento di cellule immature chiamate esplosioni Dal 10 al 19% delle cellule nel midollo osseo o nel sangue. I pazienti possono presentare un peggioramento dei sintomi e valori ematici più instabili. Sebbene non si tratti di leucemia, indica un rischio maggiore di progressione e la necessità di un monitoraggio più attento.
Fase blastica (trasformazione leucemica) — Si verifica quando i blasti costituiscono il 20% o più delle cellule nel sangue o nel midollo osseo. A questo punto, la malattia si comporta come una leucemia acuta, più spesso una leucemia mieloide acuta. I sintomi possono progredire rapidamente e questa fase richiede una valutazione urgente da parte di un team di ematologi, spesso con chemioterapia intensiva, terapia mirata o la considerazione di un trapianto di cellule staminali.

Qual è la differenza tra mielofibrosi primaria e mielofibrosi da trombocitemia essenziale o policitemia vera?

La mielofibrosi può svilupparsi in modi diversi. La mielofibrosi primaria inizia come mielofibrosi, con la formazione di cicatrici nel midollo osseo nelle fasi iniziali della malattia, in modo graduale (stadio prefibrotico) o più esteso (stadio fibrotico). Al contrario, la mielofibrosi può svilupparsi anche in un secondo momento in persone a cui è stata inizialmente diagnosticata la trombocitemia essenziale (TE) o la policitemia vera (PV) , una condizione chiamata mielofibrosi post-TE o post-PV. Sebbene le cicatrici possano apparire simili al microscopio, queste condizioni si comportano in modo diverso, con differenti profili di rischio, pertanto i medici utilizzano diversi sistemi di punteggio prognostico a seconda di come si è sviluppata la mielofibrosi.

Qual è la prognosi della mielofibrosi primaria?

La prognosi della mielofibrosi primaria è molto variabile. Alcune persone vivono per decenni con una forma lieve della malattia, mentre altre presentano una progressione più rapida. I pazienti con malattia prefibrotica hanno generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con malattia fibrotica, sebbene la malattia prefibrotica tenda spesso a progredire nel tempo. I medici utilizzano sistemi di punteggio prognostico, come DIPSS e MIPSS, che combinano caratteristiche cliniche, emocromo, esami del midollo osseo e risultati genetici per stimare il rischio e guidare il trattamento. Questi punteggi sono particolarmente importanti quando si considera un trapianto di cellule staminali, che rappresenta l'unico trattamento potenzialmente curativo. La prognosi dipende dalla specifica combinazione di questi fattori, che il team medico potrà illustrare nel contesto del referto personalizzato.

Cosa succede dopo una diagnosi di mielofibrosi primaria?

Dopo la diagnosi di mielofibrosi primaria, vengono eseguiti ulteriori esami per determinare la categoria di rischio e orientare il trattamento. Per la maggior parte dei pazienti, il trattamento si concentra sul controllo dei sintomi, sul miglioramento dell'emocromo e sulla riduzione delle dimensioni della milza, piuttosto che sulla guarigione dalla malattia. I risultati degli esami istopatologici e della valutazione del rischio aiutano a orientare diverse decisioni:

Osservazione — I pazienti con malattia in fase iniziale o a basso rischio e asintomatici possono essere monitorati attentamente senza trattamento immediato, poiché possono rimanere stabili per lungo tempo.
Inibitori JAK — I farmaci che bloccano l'iperattività della via di segnalazione JAK/STAT, tra cui ruxolitinib e fedratinib, possono ridurre le dimensioni di una milza ingrossata e alleviare i sintomi. Il pacritinib viene utilizzato quando la conta piastrinica è molto bassa, mentre il momelotinib è utile quando l'anemia rappresenta un problema importante.
Trattamento dell'anemia — Per gestire l'anemia si possono utilizzare trasfusioni di sangue e farmaci che favoriscono la produzione di globuli rossi.
Trapianto di cellule staminali (midollo osseo) — Il trapianto allogenico, che utilizza cellule emopoietiche provenienti da un donatore, è l'unico trattamento in grado di curare la mielofibrosi primaria. Comporta rischi significativi ed è generalmente considerato per i pazienti ad alto rischio che, in base ai punteggi prognostici, godono di una salute sufficientemente buona.

L'assistenza è fornita da un team di ematologi e regolari esami del sangue, esami del midollo osseo quando necessario e test genetici aiutano a individuare precocemente la progressione della malattia. Nuove terapie sono in fase di studio in sperimentazioni cliniche, che possono essere un'opzione da discutere. Le decisioni sul trattamento vengono prese dal team curante insieme al paziente, sulla base dei risultati specifici riportati nel referto.

Domande da porre al medico

Ho una mielofibrosi primaria prefibrotica o fibrotica?
Qual è il mio grado di fibrosi del midollo osseo (grado MF)?
È stata riscontrata una mutazione JAK2, CALR o MPL? Sono state rilevate mutazioni ad alto rischio?
Mi è stato effettuato un test per la presenza del gene di fusione BCR::ABL1 per escludere la leucemia mieloide cronica?
Qual è la mia categoria di rischio in base al punteggio prognostico?
La mia malattia è mielofibrosi primaria, oppure si è sviluppata da trombocitemia essenziale o policitemia vera?
Sono a rischio di sviluppare la leucemia e a quali segnali devo prestare attenzione?
Un inibitore JAK potrebbe alleviare i miei sintomi o ridurre le dimensioni della milza?
Come verrà gestita la mia anemia o la mia bassa conta piastrinica?
Dovrei sottopormi a una valutazione per un trapianto di cellule staminali?
Esistono studi clinici che dovrei prendere in considerazione?