Mielofibrosi primaria: comprendere il referto patologico

di Jason Wasserman MD PhD FRCPC e Kamran M. Mirza MBBS PhD
Dicembre 24, 2025

Mielofibrosi primaria è un tipo di tumore del sangue chiamato neoplasia mieloproliferativaHa origine nel midollo osseo, il tessuto molle all'interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. In questa condizione, le cellule staminali ematopoietiche anomale causano una produzione eccessiva di alcuni tipi di cellule del sangue, in particolare i megacariociti (le cellule che producono le piastrine). Nel tempo, queste cellule anomale innescano la fibrosi (cicatrizzazione) del midollo osseo, che interferisce con la normale produzione di cellule del sangue.

Man mano che il midollo osseo diventa meno capace di produrre cellule del sangue, l'organismo inizia a produrle al di fuori del midollo, più comunemente nella milza. Questo processo, chiamato emopoiesi extramidollare, porta all'ingrossamento della milza e, a volte, di altri organi.

La mielofibrosi primaria può essere diagnosticata in uno stadio precoce, prefibrotico (pre-PMF) o in uno stadio fibrotico più avanzato.

Dove si manifesta la mielofibrosi primaria?

La mielofibrosi primaria coinvolge sempre il sangue e il midollo osseo. Nelle fasi successive, la produzione di cellule del sangue si sposta ad altri organi, in particolare la milza e talvolta il fegato. Nella malattia avanzata, tessuto ematopoietico anomalo può comparire anche nei linfonodi, nella pelle, nei polmoni o in altri organi.

Quali sono i sintomi della mielofibrosi primaria?

I sintomi della mielofibrosi primaria variano notevolmente e dipendono dallo stadio della malattia. Circa un terzo dei pazienti non presenta sintomi al momento della diagnosi e vengono identificati dopo che gli esami del sangue di routine mostrano anomalie come anemia o basso numero di piastrine.

Molti pazienti manifestano sintomi causati da un aumento del consumo di energia e infiammazione nell'organismo. Questi possono includere affaticamento, debolezza, perdita di peso, perdita di appetito, febbre e sudorazioni notturne. Questi sintomi sono importanti perché la loro presenza è collegata a una prognosi peggiore.

Con l'ingrossamento della milza, i pazienti possono avvertire senso di pienezza o dolore nella parte superiore sinistra dell'addome e possono avvertire rapidamente un senso di sazietà durante i pasti. Può verificarsi anche dolore alle ossa.

Sanguinamenti e coaguli di sangue sono complicazioni comuni. L'anemia è frequente e può peggiorare con il progredire della malattia. Negli stadi avanzati, la mielofibrosi primaria può trasformarsi in leucemia mieloide acuta, che si verifica nel tempo in circa il 20-25% dei pazienti.

Quali sono le cause della mielofibrosi primaria?

La mielofibrosi primaria è causata da fattori genetici mutazioni che si sviluppano nelle cellule staminali ematopoietiche presenti nel midollo osseo. Una mutazione genetica è un cambiamento nel DNA all'interno di una cellula. Il DNA agisce come un manuale di istruzioni che spiega alle cellule come crescere, dividersi e funzionare. Quando si verifica una mutazione, queste istruzioni cambiano e la cellula può iniziare a comportarsi in modo anomalo.

Nella mielofibrosi primaria, queste mutazioni inducono le cellule staminali ematopoietiche a produrre cellule anomale, in particolare megacariociti. Questi megacariociti anomali rilasciano sostanze che stimolano la formazione di tessuto cicatriziale nel midollo osseo. Nel tempo, questa cicatrizzazione interferisce con la normale produzione di cellule del sangue.

Le mutazioni più comuni colpiscono i geni coinvolti in una via di segnalazione chiamata JAK/STAT, che normalmente contribuisce a regolare la crescita delle cellule del sangue. Le mutazioni in questa via la mantengono attiva, portando a una produzione cellulare incontrollata. Queste mutazioni sono acquisite, il che significa che si sviluppano durante la vita di una persona e non vengono ereditate né trasmesse ai figli.

In molti pazienti sono presenti anche ulteriori mutazioni genetiche. Queste mutazioni extra possono influenzare l'aggressività della malattia e la probabilità che progredisca o si trasformi in leucemia.

Come viene fatta la diagnosi?

La diagnosi si basa su una combinazione di esami del sangue, esame del midollo osseo e test genetici molecolari.

Esami del sangue

Gli esami del sangue spesso mostrano anemia, conta piastrinica anomala e alterazioni dei globuli bianchi. Nelle fasi più avanzate della malattia, possono comparire nel flusso sanguigno cellule ematiche immature, insieme a globuli rossi deformi chiamati cellule a goccia.

Caratteristiche microscopiche (biopsia del midollo osseo)

A biopsia del midollo osseo è essenziale per la diagnosi e per determinare lo stadio della malattia.

Mielofibrosi primaria prefibrotica (pre-PMF)

Nella fase prefibrotica, il midollo osseo è solitamente ipercellulare, ovvero contiene troppe cellule emopoietiche. Il midollo mostra un'aumentata produzione di globuli bianchi, in particolare granulociti, mentre la produzione di globuli rossi è relativamente ridotta.

La caratteristica più importante è la presenza di megacariociti anomali. Queste cellule sono aumentate di numero e disposte in gruppi laschi. Hanno dimensioni e forma molto variabili, con nuclei grandi e irregolari che spesso appaiono scuri e bulbosi con un aspetto nebuloso. I megacariociti si trovano spesso vicino ai vasi sanguigni e alle superfici ossee, il che è anomalo.

In questa fase, la cicatrizzazione del midollo osseo è minima o assente. Non si osserva un aumento significativo dei blasti immaturi e non si osserva una chiara displasia dei precursori dei globuli rossi o bianchi.

Mielofibrosi primaria fibrotica

Nella mielofibrosi primaria fibrotica, la cicatrizzazione del midollo osseo è da moderata a grave. Il normale spazio midollare viene progressivamente sostituito da tessuto fibroso e, successivamente, da tessuto adiposo.

I megacariociti sono marcatamente anomali e spesso si trovano in cluster compatti. Presentano gravi difetti di maturazione, con nuclei irregolari e ipercromatici e rapporti nucleo-citoplasma anomali. Alcuni appaiono come nuclei "nudi", senza citoplasma visibile.

La normale produzione di globuli rossi è ridotta, mentre quella di globuli bianchi può rimanere aumentata. I vasi sanguigni nel midollo diventano prominenti e dilatati e, nei casi più avanzati, può verificarsi la formazione di tessuto osseo (osteosclerosi).

L'immunoistochimica può aiutare a evidenziare i megacariociti e le cellule immature, mentre per classificare il grado di fibrosi si utilizzano colorazioni speciali.

Test molecolari e genetici

I test genetici vengono eseguiti di routine e ricercano mutazioni nei geni JAK2, CALR o MPL. Insieme, questi geni sono responsabili della maggior parte dei casi.

Mutazioni aggiuntive in geni come ASXL1, TET2, SRSF2 e TP53 sono comuni e contribuiscono a definire la prognosi. La presenza di mutazioni specifiche è associata a un rischio maggiore di progressione o trasformazione in leucemia.

I test confermano anche che il riarrangiamento del gene BCR::ABL1 (osservato in leucemia mieloide cronica) è assente.

Sistema di classificazione dell'OMS per la mielofibrosi

patologi Utilizzare un sistema standardizzato sviluppato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per classificare la quantità di fibrosi (cicatrizzazione) nel midollo osseo. Questo sistema di classificazione è importante perché aiuta a determinare lo stadio della malattia, a monitorare i cambiamenti nel tempo e a valutare la risposta al trattamento.

La classificazione si basa sulla quantità di tessuto cicatriziale presente, sulla sua distribuzione e sulla presenza o meno di cambiamenti nella struttura ossea.

MF-0 (nessuna fibrosi)

MF-0 rappresenta un midollo osseo normale o quasi normale. Si osservano solo fibre molto sottili, simili a quelle presenti nel midollo sano. Non vi sono cicatrici significative, né una rete di collagene anomala e la struttura ossea rimane normale. Questo livello può essere osservato nelle fasi iniziali della malattia.

MF-1 (fibrosi lieve)

La MF-1 mostra una rete lassa di fibre sottili con molteplici intersezioni, soprattutto attorno ai vasi sanguigni. Possono essere presenti piccole aree di collagene, ma non vi è cicatrizzazione diffusa. Si possono osservare alterazioni precoci nella formazione ossea vicino ai bordi delle trabecole ossee. Questo grado è comunemente osservato nella mielofibrosi primaria prefibrotica.

MF-2 (fibrosi moderata)

MF-2 rappresenta una chiara progressione della cicatrizzazione. La rete fibrosa diventa densa e diffusa e iniziano a formarsi fibre più spesse, compatibili con il collagene. Le aree di ispessimento osseo e di neoformazione ossea diventano più evidenti. Questo grado indica una malattia fibrotica conclamata.

MF-3 (fibrosi grave)

MF-3 è lo stadio più avanzato. Il midollo osseo è ampiamente sostituito da tessuto cicatriziale denso e collagene, spesso accompagnato da una marcata neoformazione ossea. Gli spazi midollari normali sono in gran parte persi. In questa fase, la normale produzione di cellule del sangue nel midollo è gravemente compromessa.

Quando la cicatrizzazione non è uniforme, il grado finale è determinato dal grado più alto presente in almeno il 30% del midollo osseo. Colorazioni speciali vengono utilizzate per valutare accuratamente la fibrosi e il collagene nei gradi più elevati.

Il grado di fibrosi dell'OMS è correlato a importanti caratteristiche cliniche quali:

• Gravità dell'anemia.

• Grado di ingrossamento della milza.

• Rischio di progressione della malattia.

• Punteggi prognostici come DIPSS e MIPSS.

Malattia extramidollare

Nella malattia avanzata, la produzione di cellule del sangue si sposta al di fuori del midollo osseo, più comunemente verso la milza. La milza può mostrare un'infiltrazione diffusa o nodulare di cellule ematopoietiche anomale. In rari casi, la malattia può progredire verso una fase blastica, che assomiglia alla leucemia acuta e richiede una correlazione urgente con i reperti del midollo osseo.

Mielofibrosi primaria in fase accelerata e in fase blastica

In alcuni pazienti, la mielofibrosi primaria può evolvere in forme più aggressive della malattia, chiamate fase accelerata o fase blastica. Queste fasi rappresentano la progressione della condizione originale e richiedono un'attenta attenzione medica.

Fase accelerata

La mielofibrosi primaria in fase accelerata è uno stadio intermedio tra la malattia cronica e la leucemia acuta. È caratterizzata da un aumento delle cellule del sangue immature chiamate esplosioni, che in genere costituiscono dal 10 al 19% delle cellule del midollo osseo o del sangue. I pazienti in fase accelerata possono manifestare un peggioramento dei sintomi, come aumento dell'affaticamento, infezioni, sanguinamento o un rapido ingrossamento della milza. Le conte ematiche spesso diventano più instabili, con peggioramento dell'anemia o riduzione delle piastrine. Sebbene questo stadio non sia leucemico, segnala un rischio maggiore di progressione e di solito richiede un cambiamento nella strategia terapeutica e un monitoraggio più attento.

Fase blastica (trasformazione leucemica)

La mielofibrosi primaria in fase blastica si verifica quando esplosioni costituiscono il 20% o più delle cellule del sangue o del midollo osseo. A questo punto, la malattia si comporta come una leucemia acuta, più comunemente leucemia mieloide acutaQuesta trasformazione avviene nel tempo in una minoranza di pazienti ed è più probabile nelle fasi avanzate della malattia o nei pazienti con determinate mutazioni genetiche ad alto rischio. I sintomi possono progredire rapidamente e includere grave affaticamento, infezioni frequenti, sanguinamento, febbre e perdita di peso. La mielofibrosi in fase blastica è una condizione grave che richiede una valutazione urgente da parte di un team di ematologi. Il trattamento spesso prevede chemioterapia intensiva, terapie mirate o, quando appropriato, la valutazione del trapianto di cellule staminali.

Riconoscere la malattia in fase accelerata o blastica è importante perché influenza significativamente la prognosi e le decisioni terapeutiche. Un monitoraggio regolare con esami del sangue, esami del midollo osseo quando necessario e test genetici aiuta a rilevare precocemente la progressione della malattia e a indirizzare tempestivi aggiustamenti terapeutici.

Qual è la differenza tra mielofibrosi primaria e mielofibrosi associata a trombocitemia essenziale o policitemia vera?

La mielofibrosi può svilupparsi in modi diversi e comprenderne le differenze aiuta a orientare la prognosi e il trattamento.

La mielofibrosi primaria inizia come mielofibrosi fin dall'inizio. La cicatrizzazione del midollo osseo si sviluppa precocemente nella malattia, gradualmente (fase prefibrotica) o in modo più esteso (fase fibrotica). I megacariociti anomali e la fibrosi del midollo osseo sono parte del processo patologico originale.

Al contrario, la mielofibrosi associata a trombocitemia essenziale (ET) or policitemia vera (PV) si sviluppa più tardi. In questi casi, al paziente viene inizialmente diagnosticata la TE o la PV, condizioni in cui il midollo osseo produce inizialmente troppe piastrine o globuli rossi. Dopo molti anni, alcuni pazienti con TE o PV sviluppano una progressiva cicatrizzazione del midollo osseo. Questa è chiamata mielofibrosi post-TE o mielofibrosi post-PV.

Sebbene le cicatrici del midollo osseo possano apparire simili al microscopio, queste condizioni si comportano in modo diverso. I pazienti con mielofibrosi post-ET o post-PV presentano spesso un'anemia meno grave e profili di rischio diversi rispetto alla mielofibrosi primaria. Per questo motivo, i medici utilizzano diversi sistemi di punteggio prognostico a seconda di come si è sviluppata la mielofibrosi.

Qual è la prognosi della mielofibrosi primaria?

La prognosi varia notevolmente. Alcuni pazienti vivono per decenni con una forma lieve della malattia, mentre altri progrediscono rapidamente.

I pazienti con pre-PMF hanno generalmente una prognosi migliore rispetto a quelli con PMF fibrotica, ma la pre-PMF spesso progredisce nel tempo. La sopravvivenza mediana è più breve nella PMF fibrotica e il rischio di trasformazione leucemica è più elevato.

I medici utilizzano sistemi di punteggio prognostico che combinano caratteristiche cliniche, emocromo, risultati del midollo osseo e dati genetici per stimare il rischio e orientare le decisioni terapeutiche. Questi punteggi sono fondamentali quando si considera il trapianto di cellule staminali, l'unico trattamento potenzialmente curativo.

Cosa succede dopo la diagnosi?

Dopo la diagnosi, vengono eseguiti ulteriori esami per determinare il rischio di malattia e indirizzare il trattamento. La gestione si concentra sul controllo dei sintomi, sul miglioramento della conta ematica, sulla riduzione delle dimensioni della milza e sul monitoraggio della progressione.

Alcuni pazienti vengono trattati con farmaci che agiscono sulla via JAK/STAT. Altri possono essere monitorati attentamente senza bisogno di un trattamento immediato. I pazienti con malattia ad alto rischio possono essere indirizzati alla valutazione per il trapianto di cellule staminali.

Domande da porre al medico

• Ho una mielofibrosi primaria prefibrotica o fibrotica?
• Quali mutazioni sono state riscontrate nei miei test e cosa significano?
• Qual è la mia categoria di rischio in base al punteggio prognostico?
• Corro il rischio di sviluppare la leucemia?
• Quali opzioni terapeutiche sono adatte a me adesso?
• Dovrei sottopormi a valutazione per il trapianto di cellule staminali?