甲状腺癌におけるBRAF遺伝子変異

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 30 日

病理報告書や分子検査の結果にBRAF変異（最も一般的にはBRAF V600Eと表記される）が記載されている場合、これは甲状腺がんの大部分に見られるBRAF遺伝子の特定の変化を指します。BRAF検査は現在、甲状腺がんの分子検査のルーチン検査となっており、その結果は甲状腺がんの種類によって大きく異なる意味を持ちます。一部の甲状腺がんでは、BRAF変異はがんの進行を予測する予後マーカーとなります。また、特に未分化甲状腺がんでは、生存率に大きな違いをもたらす可能性のある特定の標的薬併用療法の候補となることを示します。この記事では、BRAF検査で何を調べるのか、そしてその結果があなたのがんにとってどのような意味を持つのかを説明します。

この検査で調べられること

BRAF遺伝子は、細胞内のMAPK経路と呼ばれるシグナル伝達経路に存在するタンパク質（BRAFとも呼ばれる）を作るための指示を与えます。この経路はリレーシステムのように機能し、細胞表面から細胞内部へとシグナルを伝達し、細胞の成長と分裂のタイミングを指示します。健康な細胞では、BRAFは必要な時に活性化され、シグナルがなくなると再び不活性化されます。

BRAF V600E変異（この名称は、BRAFタンパク質の600番目のアミノ酸であるバリンがグルタミン酸に置換されるという特定の変化を指す）は、このオフスイッチを阻害する。その結果、外部シグナルの有無に関わらず、細胞の増殖と分裂を継続的に促進するBRAFタンパク質が恒久的に活性化される。この恒久的に活性化されたシグナル伝達は、がんの発生と増殖における主要なメカニズムの一つである。

BRAF V600Eは、甲状腺癌で発見されるBRAF変異の中で圧倒的に多く、BRAF陽性症例の大部分を占めています。他のBRAF変異も存在しますが、甲状腺腫瘍ではまれです。病理報告書で甲状腺癌におけるBRAF変異について特に記載がない場合、ほぼ間違いなくV600Eを指します。

BRAF遺伝子は、特定の甲状腺癌のサブタイプとの関連性や、異常なBRAFタンパク質を直接阻害する薬剤の標的となる役割から、甲状腺癌においても重要な遺伝子である。

なぜ検査が行われるのか

甲状腺がんにおけるBRAF遺伝子検査は、3つの重複する目的を果たしており、あなたにとって最も関連性の高い目的は、診断された甲状腺がんの種類によって異なります。

第一の目的は診断支援です。BRAF V600E変異は、最も一般的な甲状腺癌である乳頭状甲状腺癌の約40～60%に見られ、乳頭状癌の古典型および高細胞型と強く関連しています。この変異の存在は、顕微鏡下での腫瘍の特徴的な外観と相まって、診断の確定に役立ちます。所見が曖昧な場合、例えば、穿刺吸引生検で細胞が疑わしいものの、悪性とは断定できない場合など、BRAF V600E陽性の結果は、結節が癌である可能性を大幅に高めます。甲状腺結節の分子検査パネルの中には、この目的のためにBRAFを特異的に含むものもあります。

2つ目の目的は予後評価です。乳頭状甲状腺癌において、BRAF V600E変異の存在は、甲状腺外浸潤（甲状腺被膜を超えて広がる）、リンパ節転移、再発率の上昇など、より悪性度の高い特徴と関連しており、転移した甲状腺癌の主要な治療法の一つである放射性ヨウ素の腫瘍への取り込み能力の低下とも関連しています。この予後情報は、手術範囲、放射性ヨウ素療法の使用、および経過観察の頻度に関する決定に影響を与える可能性があります。

3つ目の目的、そして最も緊急性の高い目的は、治療法の選択です。最も悪性度の高いヒト癌の一つである未分化甲状腺癌では、腫瘍の約40～50%にBRAF V600E変異が認められます。BRAF V600E陽性の未分化甲状腺癌患者に対しては、ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法が承認されており、従来の治療法に比べて奏効率と生存率が大幅に向上しています。このような状況では、BRAF検査は任意ではなく、診断時に実施すべき緊急かつ治療方針を決定づける検査です。同様に、低分化甲状腺癌や放射性ヨウ素治療に反応しなくなった分化甲状腺癌の患者においても、BRAF V600Eの状態は標的療法の適格性を判断する上で重要な情報となります。

誰が検査を受けるべきか

BRAF遺伝子検査は、甲状腺がんの様々な診断や臨床シナリオにおいて適切である。

• 乳頭状甲状腺癌の患者。 BRAF V600E遺伝子変異検査は、乳頭状甲状腺癌、特に悪性度の高い組織型（高細胞型、釘状細胞型、円柱細胞型）、診断時の進行期、または再発リスクが高いと考えられる特徴を有する症例において、標準的な検査としてますます広く実施されている。多くの施設では、乳頭状甲状腺癌の切除標本すべてに対して、反射的に分子遺伝子検査を実施している。
• 未分化甲状腺癌の患者。 BRAF V600E検査は、診断時に緊急に実施すべきである。この癌は進行が速いため、ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を治療計画の一環として開始できるかどうかを判断するには、迅速な検査結果が必要となる。
• 分化度の低い甲状腺癌の患者。 BRAF V600E検査は、特に標的療法や臨床試験の対象となる可能性のある進行性または転移性疾患の患者において、治療計画を立てる上で適切である。
• 甲状腺結節があり、穿刺吸引細胞診で診断が確定できない患者。 甲状腺結節の生検で判定不能な結果が出た場合（つまり、細胞が良性か悪性か不明な場合）、BRAF V600Eを含む分子検査パネルは、手術が必要かどうかを判断する際の指針となる。
• 放射性ヨウ素治療抵抗性の分化型甲状腺癌患者。 分化型甲状腺癌の場合（乳頭状 or 卵胞）が広がり、放射性ヨウ素を取り込まなくなったため、その治療が無効になった場合、BRAFの状態は、代替の全身療法オプションを特定するために使用される分子プロファイリングの一部です。

検査の実施方法

甲状腺がんにおけるBRAF V600E検査は、いくつかの方法で実施することができ、その方法は臨床状況や利用可能な組織によって異なる。

最も一般的な方法は次世代シーケンシング（NGS）です。これは、腫瘍の遺伝子コードを多数の遺伝子にわたって同時に読み取る技術です。NGSは、BRAF変異だけでなく、RAS変異、RET融合、TERTプロモーター変異など、臨床的に重要な他の変異も1回の検査で特定できるため、甲状腺がんの診断においてますます標準的な手法となっています。甲状腺がんの治療や予後に関する決定は、BRAFの状態だけでなく、分子レベルでの全体像に基づいて行われる場合があるため、これは特に重要です。

迅速な結果を得るためには（特に治療方針の決定が急務となる未分化甲状腺癌においては）、標的PCR検査または免疫組織化学検査が用いられることがある。免疫組織化学染色には、BRAFタンパク質のV600E変異型のみを認識する特異抗体が利用可能であり、これにより検査室は組織切片上で変異を迅速にスクリーニングすることができる。免疫組織化学検査で陽性となった場合は、通常、シーケンス解析によって確認される。

これらの検査はすべて、手術中に摘出された、あるいは生検で採取された腫瘍組織に対して行われます。未分化甲状腺癌のように時間的制約が厳しい場合は、手術計画の前または計画と並行して、緊急の分子検査のために組織を採取する目的で、コアニードル生検が行われることがあります。

結果の報告方法

甲状腺がんにおけるBRAF遺伝子変異の結果は、通常、以下のいずれかの方法で報告されます。

• BRAF V600E変異が検出されました。 腫瘍組織において、特定のV600E変異が同定されました。これは陽性結果です。報告書には通常、使用された方法（NGS、PCR、または免疫組織化学）が明記され、変異アレル頻度（変異を有する腫瘍細胞の割合を示す指標）が含まれる場合があります。
• BRAF遺伝子変異は検出されませんでした。 腫瘍組織にはBRAF V600E変異（またはその他のBRAF変異）は検出されませんでした。これは陰性結果です。より広範なNGSパネルを用いた場合、この報告はV600E以外のBRAF変異が存在しないことも確認する可能性があります。
• 免疫組織化学検査によりBRAF V600E変異陽性。 免疫組織化学検査をスクリーニング検査として用いる場合、染色パターンに基づいて陽性または陰性と判定されます。免疫組織化学検査で陽性となった場合は、V600E変異に対する特異性が非常に高く、一般的には変異が検出された結果と同等とみなされますが、シーケンス解析による確認が行われる場合もあります。

次世代シーケンシング（NGS）を用いる場合、報告書にはBRAF遺伝子の結果に加え、RAS、RET、TERT、TP53などの他の関連遺伝子の結果も含まれることがあります。担当の腫瘍医や内分泌医は、BRAF遺伝子の結果単独ではなく、これらの遺伝子に関する包括的なパネル結果に基づいて治療方針を決定します。

結果が意味するもの

BRAF V600E変異の結果があなたにとって何を意味するかは、甲状腺がんの診断によって大きく異なります。以下の各セクションでは、主要な臨床状況ごとに個別に解説します。

甲状腺乳頭がん

乳頭状甲状腺癌において、BRAF V600Eは最も一般的な分子異常であり、症例の約40～60%に認められます。この変異の存在は、より悪性度の高い挙動を示すいくつかの特徴と関連しています。BRAF V600E変異を有する腫瘍は、甲状腺外浸潤、診断時のリンパ節転移、および甲状腺内の多発性病変を示す可能性が高くなります。また、放射性ヨウ素を取り込む能力を失う可能性も高くなります。この能力は、腫瘍がナトリウム・ヨウ素共輸送タンパク質を発現するのに十分な正常甲状腺組織との類似性を維持しているかどうかに依存します。

限局性乳頭状甲状腺癌のほとんどの患者において、BRAF V600E変異の結果は、直ちに標的薬物療法を開始するというよりも、リスク層別化と経過観察の頻度に影響を与えます。米国甲状腺学会のリスク層別化システムおよび同様のガイドラインでは、BRAF V600E変異の状態（特に他の高リスク因子と組み合わせた場合）を、再発リスクが中程度または高い患者に分類する際に考慮しています。これは、手術範囲（葉切除術か全摘術か）、術後の放射性ヨウ素の使用と投与量、および経過観察のための画像検査の頻度と種類に関する推奨事項に影響を与える可能性があります。

BRAF V600E変異は、乳頭状甲状腺癌の中でも特に高細胞型、釘頭型、円柱細胞型のサブタイプと強い関連性があり、これらのサブタイプはいずれも古典型よりも予後が悪いとされています。病理検査でこれらのサブタイプのいずれかが特定された場合、BRAF V600E変異の検査結果は、よりリスクの高い癌である可能性を示唆するものです。

遠隔転移を起こし、放射性ヨウ素療法に抵抗性を示す乳頭状甲状腺癌患者においては、BRAF V600E変異の状態が全身療法に直接的に関連します。ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を含む標的療法は、このような状況において承認されているか、または評価中です。

未分化甲状腺癌

未分化甲状腺癌において、BRAF V600E変異は約40～50%の症例で認められ、典型的には既存の乳頭状甲状腺癌から発生した腫瘍にみられる。この場合、この変異は単なる予後因子ではなく、治療方針を直接決定づけるものであり、極めて重要な意味を持つ。

ダブラフェニブ（BRAF阻害剤）とトラメチニブ（MEK阻害剤、つまり同じシグナル伝達経路でBRAFの下流にあるタンパク質を直接阻害する薬剤）の併用療法は、BRAF V600E変異を有する未分化甲状腺癌の治療薬として、2018年にFDAの承認を受けた。この承認は、BRAF V600E陽性の未分化甲状腺癌患者における全奏効率が約56%であったことを示すデータに基づいている。これは、これまで有効な全身治療の選択肢がほとんどなかった癌にとって、驚くべき結果であった。奏効には部分奏効と完全奏効の両方が含まれ、一部の患者では病状の長期的なコントロールが得られた。

これは、効果的な治療を行わない場合の生存期間中央値が数か月と非常に短い癌であり、50%を超える奏効率を達成する標的療法は、適格患者にとって真の臨床的変革を意味します。診断時にBRAF V600E変異の有無を特定し、変異が存在する場合にはダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を速やかに開始することは、現在、未分化甲状腺癌の治療において中心的な役割を担っています。

ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法は、多くの場合、手術、放射線療法、その他の全身療法と組み合わせた多角的治療計画の一環として行われます。担当の医療チームが、患者さんの状況に応じた適切な投与順序と組み合わせについてアドバイスいたします。

低分化型甲状腺癌

低分化型甲状腺癌は、高分化型乳頭癌／濾胞癌と未分化型甲状腺癌の中間的な臨床的・生物学的位置を占める。BRAF V600E変異はこれらの腫瘍の一部に見られ、他の高リスク分子学的特徴（特にTERTプロモーター変異）と併存する場合、より悪性度の高い経過をたどる。

放射性ヨウ素治療に抵抗性を示す転移性または切除不能な低分化型甲状腺癌患者において、BRAF V600E変異の状態は、BRAF/MEK阻害剤の併用療法や臨床試験への参加など、全身療法の選択肢を決定するために用いられる分子プロファイリングの一部である。

BRAF陰性結果

BRAF検査が陰性ということは、BRAF V600E変異が見つからなかったことを意味します。乳頭状甲状腺癌の場合、これは症例の約40～60%に相当します。BRAF V600E陰性の乳頭状癌は一般的であり、それだけで低リスク腫瘍となるわけではありません。他の分子異常（RET融合、RAS変異、TERTプロモーター変異）が存在する可能性があり、臨床的に重要な意味を持つ場合があります。

未分化甲状腺癌の場合、BRAF遺伝子変異が陰性であれば、ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法は適応外となり、免疫療法、化学療法、臨床試験など、他の全身療法に重点を置いた治療が行われます。担当の腫瘍医が、患者さんの状況に適した代替治療法についてご説明いたします。

次は何が起こる

乳頭状甲状腺癌の患者さんの場合、BRAF V600Eの結果は、腫瘍の大きさ、病期、亜型、その他の病理学的特徴とともに、全体的なリスク評価に組み込まれます。内分泌専門医、甲状腺外科医、核医学専門医は、この情報に基づいて、甲状腺全摘術か葉切除術（まだ手術が行われていない場合）の必要性、放射性ヨウ素の使用と投与量、甲状腺ホルモン抑制療法、フォローアップの画像検査と血液検査のスケジュールと種類について助言します。局所性乳頭状癌のほとんどの患者さんの場合、BRAF V600Eの結果は標的薬物療法を開始するきっかけにはなりませんが、リスクとフォローアップ計画をより精緻化するのに役立ちます。

未分化甲状腺癌の患者さんの場合、BRAF遺伝子検査の結果が陽性であれば、担当医療チームは、ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法を治療計画の一環としてできるだけ早く開始することを検討します。未分化甲状腺癌は進行が速いため、時間は非常に重要であり、検査結果は早急に入手する必要があります。担当医療チームには、甲状腺癌の治療経験が豊富な腫瘍内科医に加え、甲状腺外科医と放射線腫瘍医が含まれるべきです。

放射性ヨウ素治療に抵抗性のある分化型または低分化型甲状腺癌の患者の場合、BRAF遺伝子検査の結果は、利用可能な全身療法オプション（BRAF/MEK阻害剤の併用療法、マルチキナーゼ阻害剤（ソラフェニブ、レンバチニブ、カボザンチニブなど）、または臨床試験など）を選択する際に、分子プロファイル全体と併せて考慮されます。

甲状腺がんの分子検査がまだ行われていない場合、特に未分化型甲状腺がん、低分化型甲状腺がん、または放射性ヨウ素治療に抵抗性を示すようになった分化型甲状腺がんの場合は、検査が利用可能で適切かどうかを腫瘍専門医または内分泌専門医に尋ねてみる価値があります。

医師に尋ねるべき質問

• 私の腫瘍に対してBRAF遺伝子検査は実施されましたか？実施された場合、その結果はどうでしたか？
• BRAF遺伝子のみが検査されたのでしょうか、それともより広範な分子パネル検査が行われたのでしょうか？他に知っておくべき結果はありますか？
• BRAF遺伝子検査の結果は、この結果がなかった場合と比べて、私のリスク分類や治療計画にどのような変化をもたらしますか？
• 甲状腺未分化癌でBRAF遺伝子検査が陽性の場合、ダブラフェニブとトラメチニブによる治療はいつ開始できますか？また、どのようなことが予想されますか？
• BRAF遺伝子検査の結果が陰性だった場合、他にどのような分子異常が存在するのでしょうか？また、それらの異常は治療に影響を与える可能性がありますか？
• 私のBRAF遺伝子検査の結果は、放射性ヨウ素療法や手術の範囲に関する決定に影響しますか？
• 私のBRAF遺伝子検査結果や全体的な分子プロファイルに基づいて、知っておくべき臨床試験はありますか？

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