Rearranjos do gene ROS1 no câncer de pulmão

Por Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 de março de 2026

ROS1 é um gene que codifica uma proteína receptora envolvida em vias de sinalização que regulam o crescimento e a sobrevivência celular. No tecido pulmonar adulto saudável, o ROS1 é essencialmente inativo. Em aproximadamente 1 a 2% dos cânceres de pulmão de não pequenas células, um rearranjo cromossômico funde o gene ROS1 a um gene parceiro, criando uma proteína de fusão anormal que permanece permanentemente ativa e impulsiona continuamente o crescimento das células cancerígenas. Embora os rearranjos de ROS1 sejam relativamente incomuns, eles representam uma das alterações mais importantes a serem identificadas no câncer de pulmão, pois pacientes cujos tumores apresentam um rearranjo de ROS1 podem alcançar respostas excepcionais e duradouras a medicamentos direcionados a ROS1. As características dos pacientes que desenvolvem câncer de pulmão com rearranjo de ROS1 — tipicamente mais jovens, frequentemente não fumantes e com adenocarcinoma de pulmão — tornam a identificação precisa particularmente significativa, visto que muitos desses pacientes têm uma longa expectativa de vida e se beneficiam enormemente de uma terapia direcionada eficaz e bem tolerada a longo prazo.

O que o teste procura

O gene ROS1 está localizado no cromossomo 6. Em um pequeno subconjunto de cânceres de pulmão, um rearranjo estrutural — uma quebra no cromossomo que faz com que o ROS1 se funda com um gene diferente — cria um gene de fusão híbrido. A proteína de fusão resultante retém o domínio de sinalização do ROS1, mas agora é constitutivamente ativa, o que significa que transmite continuamente sinais de crescimento, independentemente de a célula realmente precisar se dividir.

Mais de 20 parceiros de fusão diferentes para ROS1 foram identificados no câncer de pulmão, incluindo CD74 , SLC34A2 , EZR , TPM3 , SDC4 e outros. O parceiro de fusão específico influencia a biologia do rearranjo até certo ponto — particularmente a probabilidade de metástases cerebrais — mas todas as fusões de ROS1 compartilham o mesmo mecanismo fundamental de ativação constitutiva da quinase e, crucialmente, todas predizem sensibilidade a medicamentos direcionados a ROS1.

ROS1 é estrutural e funcionalmente semelhante a ALK, e essa semelhança tem importantes consequências práticas: alguns inibidores de ALK — particularmente crizotinibe e lorlatinibe — também inibem ROS1 e são aprovados para uso em câncer de pulmão com rearranjo de ROS1. Essa sobreposição estrutural também significa que as plataformas de teste usadas para ALK e ROS1 são amplamente semelhantes.

Por que o teste é realizado?

Para determinar a elegibilidade para terapia direcionada ao ROS1. Crizotinibe (Xalkori), entrectinibe (Rozlytrek) e lorlatinibe (Lorbrena) são aprovados para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com rearranjo do gene ROS1. Esses medicamentos alcançam altas taxas de resposta e controle duradouro da doença nessa população. Sem testes clínicos, pacientes que se beneficiariam desses medicamentos seriam tratados incorretamente apenas com quimioterapia.
Para evitar tratamentos menos eficazes. Assim como em outros tipos de câncer de pulmão com genes condutores positivos, pacientes com rearranjos do gene ROS1 respondem muito melhor à terapia direcionada do que à quimioterapia padrão como tratamento inicial. Identificar o rearranjo garante que a opção mais eficaz seja selecionada desde o início.
Para orientar a seleção de medicamentos. Atualmente, existem diversos inibidores de ROS1 disponíveis, com diferentes perfis de potência, penetração no sistema nervoso central (SNC) e resistência. Saber que há um rearranjo de ROS1 — e, em alguns casos, a variante de fusão específica — orienta a escolha do medicamento e a estratégia para o controle da progressão da doença.
Identificar pacientes com maior risco de metástases cerebrais. Os cânceres de pulmão com rearranjo do gene ROS1 apresentam alta propensão à disseminação para o sistema nervoso central, tanto no momento do diagnóstico quanto ao longo do tratamento. Isso influencia o estadiamento inicial, o monitoramento e a seleção de medicamentos, priorizando agentes com forte penetração cerebral.
Para apoiar a elegibilidade para ensaios clínicos. O campo de pesquisa sobre ROS1 continua a evoluir. Novos inibidores e estratégias de combinação estão sendo investigados, e o conhecimento do estado de ROS1 abre novas possibilidades para ensaios clínicos.

Quem deve fazer o teste?

As diretrizes atuais recomendam o teste de rearranjo do gene ROS1 para:

Todos os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático, como parte de um perfil molecular abrangente no momento do diagnóstico, independentemente do subtipo histológico, embora os rearranjos de ROS1 sejam mais comuns no adenocarcinoma.
Não fumantes ou fumantes leves com câncer de pulmão de células não pequenas, nos quais os rearranjos de ROS1 são proporcionalmente mais prevalentes.
Pacientes mais jovens com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) sem histórico evidente de tabagismo. São mais propensos a ter uma alteração na carteira de habilitação, como a ROS1, do que fumantes idosos e inveterados.

Na prática, o teste ROS1 é realizado simultaneamente com todos os outros principais testes de biomarcadores para câncer de pulmão, como parte de um painel NGS abrangente no momento do diagnóstico. Ele não é realizado isoladamente na maioria dos grandes centros de tratamento de câncer.

Como o teste é realizado

O teste de rearranjo do gene ROS1 pode ser realizado utilizando diversos métodos, e a escolha depende da plataforma do laboratório e da quantidade de tecido disponível.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

O sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em RNA é atualmente o método preferido para detectar fusões do gene ROS1 na maioria dos principais centros de tratamento de câncer. Ao sequenciar o RNA mensageiro produzido pelas células tumorais, o NGS baseado em RNA pode identificar diretamente o transcrito de fusão, confirmar qual gene parceiro está envolvido e caracterizar o ponto de quebra específico. Essa é a abordagem mais abrangente e sensível, avaliando simultaneamente todos os outros genes clinicamente relevantes para o câncer de pulmão na mesma análise. Painéis de NGS baseados em DNA também podem detectar rearranjos do ROS1, embora os painéis baseados em RNA sejam geralmente mais sensíveis para a detecção de fusões.

Hibridização in situ fluorescente (FISH)

Historicamente, a hibridização fluorescente in situ (FISH) foi o método mais comumente usado para testes de ROS1 e continua sendo o teste diagnóstico complementar aprovado pelo FDA para crizotinibe nesse contexto. A FISH utiliza sondas fluorescentes que flanqueiam o gene ROS1 ; a separação dos sinais das sondas (um “sinal dividido”) indica que ocorreu um rearranjo. A FISH é altamente específica, mas trabalhosa, não identifica o parceiro de fusão e requer interpretação cuidadosa, pois o lócus ROS1 pode apresentar padrões complexos, incluindo perda isolada da sonda 5′, o que exige a expertise de um patologista para a interpretação correta.

Imuno-histoquímica (IHC)

A imuno-histoquímica (IHQ) com anticorpos contra a proteína ROS1 (mais comumente o clone D4D6) pode detectar a expressão anormal da proteína ROS1 em células tumorais. Como o tecido pulmonar normal expressa pouca ou nenhuma ROS1, uma forte coloração positiva é suspeita de rearranjo genético. A IHQ é rápida, barata e amplamente disponível, apresentando bom desempenho como ferramenta de triagem com alta sensibilidade. No entanto, sua especificidade é menor que a da FISH ou do NGS — alguns casos positivos na IHQ não apresentam rearranjo genético confirmado por testes moleculares — portanto, um resultado positivo na IHQ deve ser idealmente confirmado por testes moleculares antes do início do tratamento. A IHQ é mais útil como uma etapa de triagem rápida, principalmente quando há quantidade limitada de tecido disponível.

Biópsia líquida

O DNA tumoral circulante livre de células no sangue pode ser testado para rearranjos do gene ROS1. Assim como ocorre com as fusões do gene ALK, os rearranjos estruturais são mais difíceis de detectar de forma confiável no DNA livre de células do que as mutações pontuais, portanto, a sensibilidade é menor do que a dos métodos baseados em tecido. A biópsia líquida pode ser utilizada quando o tecido não está disponível ou é insuficiente, ou para monitorar a doença durante o tratamento e na progressão. Um resultado negativo na biópsia líquida não exclui a presença de um rearranjo do gene ROS1, e o teste tecidual deve ser realizado quando o resultado for negativo, mas a suspeita clínica persistir.

Como os resultados são relatados

Os resultados do ROS1 são relatados como positivos (rearranjo detectado) ou negativos (nenhum rearranjo detectado), com indicação do método de teste e, para resultados de NGS, o parceiro de fusão específico e a variante. Um relatório típico de NGS positivo pode ser: “Fusão ROS1-CD74 detectada” ou “Fusão ROS1-EZR, ponto de quebra no éxon 34 confirmado”. Um relatório de FISH indicará a porcentagem de células que apresentam sinais separados e se o resultado excede o limite de positividade do laboratório (normalmente 15% ou mais de células apresentando um sinal separado).

Alguns relatos podem mencionar uma fusão envolvendo o gene ROS1 com um gene parceiro não caracterizado ou novo. O significado clínico deve ser discutido com um oncologista torácico, visto que a maioria das fusões do ROS1 — independentemente do parceiro — prediz sensibilidade a medicamentos direcionados ao ROS1, mas a confirmação pode ser necessária.

O que significa o resultado

Rearranjo ROS1 positivo. Um gene de fusão ROS1 está presente nas células cancerígenas. O tumor é impulsionado, pelo menos em parte, pela proteína de fusão ROS1 constitutivamente ativa e espera-se que responda à terapia com inibidores de ROS1. Esta é uma descoberta altamente relevante para o tratamento. As opções atualmente aprovadas para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com rearranjo de ROS1 incluem crizotinibe (Xalkori), entrectinibe (Rozlytrek) e lorlatinibe (Lorbrena). A escolha entre esses medicamentos depende de diversos fatores, incluindo o envolvimento do sistema nervoso central (SNC), o histórico de tratamentos anteriores e a disponibilidade e aprovação local dos fármacos. Entrectinibe e lorlatinibe demonstraram forte atividade no SNC e geralmente são preferidos quando há metástases cerebrais ou alto risco de metástases cerebrais. As taxas de resposta aos inibidores de ROS1 estão entre as mais altas observadas com qualquer terapia-alvo no câncer de pulmão — consistentemente acima de 70% em ensaios clínicos — e a sobrevida livre de progressão pode se estender por vários anos em pacientes responsivos.
Rearranjo ROS1 negativo. Nenhuma fusão do gene ROS1 foi detectada nas regiões avaliadas. A terapia com inibidor de ROS1 não é indicada. Outros achados moleculares, a expressão de PD-L1 e o estágio da doença orientarão o tratamento. Se todas as mutações condutoras estiverem ausentes (EGFR selvagem, ALK negativo, ROS1 negativo, etc.), o tratamento geralmente se concentra em imunoterapia com ou sem quimioterapia, com base na expressão de PD-L1.
Resultado ambíguo ou limítrofe. Isso pode ocorrer com IHC (coloração fraca ou heterogênea) ou com FISH (uma proporção limítrofe de células com sinal dividido). Testes confirmatórios com um método alternativo — preferencialmente NGS baseado em RNA — devem ser realizados antes de se tomar decisões sobre o tratamento. Um resultado inconclusivo não significa que o câncer tenha rearranjo do gene ROS1; significa que a questão ainda não foi respondida definitivamente.

Inibidores de ROS1 e resistência

O tratamento do câncer de pulmão com rearranjo do gene ROS1 evoluiu consideravelmente desde a aprovação do crizotinibe em 2016, e a escolha do medicamento adequado — especialmente no contexto de doença do SNC e padrões de resistência previstos — é agora uma área ativa de tomada de decisão clínica.

Crizotinibe (Xalkori). O primeiro inibidor de ROS1 aprovado tem eficácia bem estabelecida em CPNPC com rearranjo de ROS1. No entanto, o crizotinibe tem penetração limitada no SNC e metástases cerebrais são um local comum de progressão. É menos frequentemente recomendado como terapia de primeira linha em centros onde entrectinibe ou lorlatinibe estão disponíveis, particularmente para pacientes com envolvimento cerebral pré-existente.
Entrectinibe (Rozlytrek). Um inibidor de segunda geração com penetração significativa no SNC e atividade contra metástases cerebrais. Ele também tem como alvo fusões NTRK (relevantes para um conjunto diferente de cânceres de pulmão e outros tipos de câncer) e ALK. Dados de ensaios clínicos demonstraram respostas duradouras e atividade intracraniana, tornando-o uma opção preferencial de primeira linha para pacientes com metástases cerebrais ou com risco de disseminação para o SNC.
Lorlatinib (Lorbrena). Originalmente desenvolvido como um inibidor de ALK de terceira geração, o lorlatinibe também apresenta potente atividade contra ROS1 e excepcional penetração no SNC. É ativo contra diversas mutações de resistência que surgem após o tratamento com crizotinibe ou entrectinibe, tornando-o valioso tanto como opção de primeira linha em pacientes com alto risco de comprometimento do SNC quanto como agente de segunda linha em casos de progressão da doença. O lorlatinibe tem sido cada vez mais utilizado como terapia de primeira linha para CPNPC com rearranjo de ROS1 em centros com experiência nessa área, devido à sua ampla cobertura de resistência e penetração cerebral.

Quando um câncer com rearranjo do gene ROS1 progride durante a terapia com inibidores de ROS1, a resistência pode surgir por meio de mutações no próprio domínio da quinase ROS1 (resistência no alvo, como a mutação G2032R) ou pela ativação de vias de sinalização alternativas. Recomenda-se a repetição do teste molecular na progressão da doença — geralmente com biópsia líquida e biópsia tecidual — para identificar o mecanismo de resistência, pois a escolha da terapia subsequente difere dependendo se a resistência é no alvo ou fora dele.

Rearranjos de ROS1 e metástases cerebrais

Os cânceres de pulmão com rearranjo do gene ROS1 apresentam uma alta taxa de metástases cerebrais — maior do que a maioria dos outros subtipos de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) — tanto no diagnóstico inicial quanto como local de progressão durante o tratamento. Essa é uma das características clínicas definidoras desse subtipo molecular. Em uma série de casos, aproximadamente 35% dos pacientes com CPNPC com rearranjo do gene ROS1 apresentavam metástases cerebrais no momento do diagnóstico, e as taxas cumulativas aumentaram substancialmente ao longo da evolução da doença.

A alta taxa de metástase no SNC torna a escolha de um inibidor de ROS1 particularmente importante. Agentes com forte penetração no SNC — entrectinibe e lorlatinibe — são geralmente preferidos ao crizotinibe quando há envolvimento cerebral ou quando os pacientes apresentam alto risco. A ressonância magnética cerebral é normalmente incluída na avaliação inicial de estadiamento e no monitoramento contínuo de todos os pacientes com câncer de pulmão com rearranjo de ROS1.

Rearranjos de ROS1: linhagem germinativa vs. somática

Os rearranjos do gene ROS1 encontrados no câncer de pulmão são somáticos — surgem nas células cancerígenas durante a vida do paciente e não são herdados. Não há nenhuma síndrome de câncer hereditário conhecida associada a mutações germinativas no gene ROS1. Os pacientes não precisam se preocupar com a possibilidade de transmitir o rearranjo do gene ROS1 para seus filhos, e os familiares não precisam fazer o rastreamento do ROS1 com base nesse motivo.

O que acontece depois

Se for encontrado um rearranjo do gene ROS1, Seu oncologista recomendará terapia com inibidor de ROS1. Exames de imagem cerebral — geralmente ressonância magnética — serão realizados para avaliar a presença de metástases no sistema nervoso central antes ou no início do tratamento, pois isso influencia a escolha do medicamento. Seu oncologista discutirá qual medicamento é o mais apropriado para o seu caso específico. O tratamento é administrado por via oral, em comprimidos, diariamente. Os efeitos colaterais variam de acordo com o medicamento e serão explicados a você antes do início do tratamento.
Se o resultado for negativo, A terapia com inibidores de ROS1 não é indicada. O perfil molecular completo orientará o tratamento, incluindo a avaliação de outras alterações passíveis de serem alvo terapêutico e a expressão de PD-L1.
Se o resultado for ambíguo, Será providenciado um teste confirmatório com uma plataforma alternativa. O planejamento do tratamento será iniciado assim que um resultado definitivo estiver disponível.
Na progressão da doença durante a terapia com inibidor de ROS1, Recomenda-se a repetição do teste molecular com biópsia líquida e biópsia tecidual para identificar o mecanismo de resistência. A escolha da terapia subsequente depende de se a resistência é causada por uma mutação específica no gene ROS1, por uma via alternativa ou pela transformação para uma histologia diferente.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu tumor foi testado para rearranjos do gene ROS1? Qual método foi utilizado?
Se meu teste ROS1 der positivo, qual inibidor de ROS1 é recomendado para mim e por quê?
Tenho metástases cerebrais e como isso afeta a escolha do inibidor de ROS1?
Será necessário fazer uma ressonância magnética cerebral como parte do meu estadiamento inicial?
Quais os efeitos colaterais que posso esperar da terapia com inibidores de ROS1 e como eles são controlados?
Se meu câncer progredir mesmo com o uso de um inibidor de ROS1, serão realizados novos testes para identificar o mecanismo de resistência?
Existem ensaios clínicos que estudam novos tratamentos direcionados ao ROS1 para os quais eu possa ser elegível?
Que outros biomarcadores foram testados no meu tumor e foram encontradas outras alterações que pudessem ser tratadas?

Rearranjos de ROS1 no câncer de pulmão