Linfoma folicular: entendendo seu laudo anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC e David Li MD
14 de abril de 2026

Linfoma folicular é um grupo de cânceres sanguíneos intimamente relacionados que começam em Células B — especializado glóbulos brancos que normalmente ajudam o corpo a combater infecções. Esses cânceres são chamados de “foliculares” porque as células anormais crescem em aglomerados arredondados chamados folículos, semelhantes às estruturas normais encontradas dentro de linfonodos saudáveis. O linfoma folicular é o segundo linfoma mais comum em adultos e inclui vários subtipos que diferem em sua aparência microscópica, genética subjacente e comportamento. Este artigo ajudará você a entender os achados em seu laudo anatomopatológico, o que cada termo significa e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma folicular?

Muitas pessoas com linfoma folicular sentem-se bem no momento do diagnóstico. O achado mais comum é um ou mais nódulos indolores que aumentam lentamente de tamanho, causados pelo inchaço dos gânglios linfáticos. gânglios linfáticos — pequenas glândulas em forma de feijão que fazem parte do sistema imunológico e são encontradas por todo o corpo. Os gânglios linfáticos inchados são mais frequentemente notados no pescoço, nas axilas ou na virilha, embora qualquer grupo de gânglios linfáticos possa ser afetado.

Em algumas pessoas, o linfoma também afeta o baço, a medula óssea, o fígado, o trato gastrointestinal ou outros locais, podendo causar sensação de plenitude ou desconforto abdominal, fadiga ou redução da contagem sanguínea. Algumas pessoas apresentam sintomas gerais, às vezes chamados de sintomas B — perda de peso não intencional de mais de 10% do peso corporal, febre e sudorese noturna intensa. Como a maioria dos subtipos de linfoma folicular cresce lentamente, os sintomas podem estar presentes por muitos meses antes do diagnóstico. A exceção é o linfoma folicular de grandes células B, que pode crescer mais rapidamente e causar sintomas mais cedo.

O que causa o linfoma folicular?

A causa exata do linfoma folicular é desconhecida. A maioria dos casos surge de uma alteração genética adquirida — um rearranjo cromossômico chamado t(14;18) — que ocorre por acaso em uma única célula B durante seu desenvolvimento normal dentro de uma estrutura de linfonodo chamada centro germinativo. Esse rearranjo coloca o gene BCL2 próximo a um potente interruptor promotor de crescimento no DNA da célula, causando a superprodução contínua da proteína BCL2. Normalmente, a BCL2 impede que as células morram quando deveriam; quando é produzida em excesso, as células B anormais se acumulam em vez de morrerem naturalmente. Ao longo de muitos anos, alterações genéticas adicionais se acumulam nessas células, eventualmente levando ao desenvolvimento do linfoma. Esse rearranjo t(14;18) está presente em aproximadamente 85–90% dos casos clássicos de linfoma folicular e pode ser detectado em níveis muito baixos no sangue da maioria dos adultos saudáveis — a grande maioria dos quais nunca desenvolve linfoma, indicando que eventos adicionais são necessários.

Diversos fatores têm sido associados a um risco aumentado de desenvolver linfoma folicular, incluindo a exposição a certos pesticidas, o tabagismo (particularmente em mulheres), a infecção por hepatite C, a síndrome de Sjögren (uma doença autoimune), a obesidade e ter um parente de primeiro grau com diagnóstico prévio de linfoma folicular ou outro câncer no sangue. Fatores ambientais — incluindo a exposição a herbicidas e a proximidade com áreas industriais — também foram relacionados a taxas mais elevadas em algumas populações. Na maioria das pessoas, no entanto, nenhuma causa clara é identificada.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de linfoma folicular só pode ser feito através do exame do tecido ao microscópio. biopsia O procedimento é realizado para remover um fragmento de um linfonodo inchado ou tecido afetado, que é então examinado por um médico. patologistaA biópsia excisional — remoção de um linfonodo inteiro — é fortemente preferida, pois preserva o padrão arquitetônico completo do tecido, essencial para um diagnóstico preciso e classificação do subtipo. A biópsia por agulha grossa pode ser utilizada quando a biópsia excisional não for viável, embora forneça menos tecido e possa dificultar ou impossibilitar a determinação do subtipo. A punção aspirativa com agulha fina isoladamente não é suficiente para diagnosticar o linfoma folicular. Ao microscópio, o patologista identifica o padrão de crescimento, os tipos de células presentes e quaisquer características que sugiram um subtipo específico. Testes adicionais, incluindo... imuno-histoquímica, citometria de fluxoe testes genéticos como PEIXE São realizados exames de rotina para confirmar o diagnóstico e determinar o subtipo. Uma vez confirmado o diagnóstico, exames de imagem — geralmente PET/CT — são utilizados para determinar a extensão da disseminação do linfoma.

Quais são os subtipos de linfoma folicular?

A classificação atual da Organização Mundial da Saúde (OMS) (2022) divide o linfoma folicular em quatro subtipos principais, além de três entidades distintas adicionais que compartilham algumas características, mas se comportam de maneira diferente. Cada subtipo é descrito abaixo. Seu laudo anatomopatológico indicará qual subtipo você tem — isso é importante porque afeta o prognóstico e o tratamento.

Linfoma folicular clássico (LFC)

O linfoma folicular clássico é, de longe, o subtipo mais comum, representando aproximadamente 90% de todos os linfomas foliculares. É definido pela presença de uma mistura de dois tipos de células B anormais — centrócitos e centroblastos — em um padrão de crescimento pelo menos parcialmente folicular. Os centrócitos são células pequenas, de formato irregular, com núcleos dobrados ou clivados; os centroblastos são células maiores e mais arredondadas. Ambos os tipos normalmente se desenvolvem dentro dos centros germinativos dos linfonodos durante a resposta imune à infecção, razão pela qual as células do linfoma folicular clássico têm essa aparência e comportamento.

O padrão de crescimento — a forma como as células estão dispostas no tecido — é uma característica importante do linfoma folicular clássico. Quando mais de 75% do tumor está organizado em aglomerados foliculares arredondados, o padrão é descrito como predominantemente folicular. Quando áreas substanciais de crescimento plano, em forma de lâmina — denominado padrão difuso — estão presentes juntamente com áreas foliculares, o laudo pode descrever o tumor como “folicular e difuso”. Um componente difuso significativo está associado a um prognóstico um pouco menos favorável. O linfoma folicular clássico é uma doença indolente (de crescimento lento). Muitas pessoas vivem de 15 a 20 anos ou mais após o diagnóstico, embora a doença raramente seja curada com o tratamento padrão e tenda a seguir um padrão de resposta e recidiva ao longo de muitos anos.

No passado, o linfoma folicular clássico era classificado como grau 1, 2 ou 3A com base no número de grandes centroblastos contados ao microscópio. No entanto, estudos de longo prazo demonstraram que os graus 1, 2 e 3A apresentam comportamento semelhante e respondem a tratamentos similares, de modo que a classificação atual não exige mais a graduação. Se o seu laudo utilizar os graus 1, 2 ou 3A, isso descreve a mesma doença que o linfoma folicular clássico. A graduação ainda pode constar em alguns laudos como informação opcional.

Para uma discussão detalhada sobre o linfoma folicular clássico — incluindo imuno-histoquímica, testes de biomarcadores, estadiamento, prognóstico e tratamento — consulte o artigo específico: Linfoma folicular clássico: entendendo seu laudo anatomopatológico.

Linfoma folicular com características citológicas incomuns (uFL)

Este é um subtipo raro e recentemente reconhecido, no qual as células do linfoma apresentam uma aparência incomum ao microscópio, diferente da típica mistura de centrocitos e centroblastos do linfoma folicular clássico. Em alguns casos, as células possuem cromatina imatura ou blastoide (semelhante a blastos) — o material dentro do núcleo celular parece mais aberto e frouxamente organizado do que o normal, assemelhando-se a células menos maduras. Em outros casos, as células são centrocitos excepcionalmente grandes com núcleos irregulares ou altamente dobrados. Essas variações na aparência celular são importantes porque alteram tanto o diagnóstico quanto, potencialmente, o prognóstico.

Em comparação com o linfoma folicular clássico, o linfoma folicular com características citológicas incomuns tende a apresentar um índice de proliferação Ki-67 mais elevado (indicando divisão celular mais rápida) e expressão mais frequente da proteína IRF4 (também conhecida como MUM1), normalmente ausente ou rara no linfoma folicular clássico. O rearranjo do gene BCL2 é menos comum nesse subtipo. Como as células podem apresentar aparência diferente do linfoma folicular típico, exames complementares — incluindo FISH para detecção do rearranjo do gene IRF4 — podem ser necessários para diferenciar esse subtipo de outros linfomas, particularmente o linfoma de grandes células B com rearranjo do gene IRF4. O prognóstico do linfoma folicular com características citológicas incomuns ainda não está totalmente estabelecido, visto que se trata de uma categoria recentemente definida e com dados publicados limitados. Sua equipe médica explicará o significado disso para o seu caso específico.

Linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso (dFL)

Este subtipo é definido por um padrão de crescimento predominantemente difuso — o que significa que as células do linfoma se espalham em lâminas planas pelo tecido, em vez de formarem os aglomerados foliculares arredondados observados no linfoma folicular clássico. Um pequeno número de folículos residuais, às vezes muito pequenos (chamados microfolículos), ainda pode estar presente. As células do linfoma são compostas quase inteiramente por centrocitos (o tipo de célula menor, com núcleo irregular), com poucos ou nenhum centroblasto.

O linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso apresenta diversas características distintivas que o diferenciam de outros subtipos. Ele surge mais comumente na região inguinal (linfonodos da virilha) e pode formar grandes massas nessa região. Frequentemente, apresenta-se em estágio inicial (estágio I ou II), o que significa que a doença não se disseminou amplamente no momento do diagnóstico. O rearranjo do gene BCL2, característico do linfoma folicular clássico, geralmente está ausente. Em vez disso, mutações no gene STAT6 são frequentemente encontradas, muitas vezes associadas à expressão de CD23. Devido à sua apresentação em estágio inicial e biologia distinta, o linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso tende a ter um prognóstico mais favorável do que o linfoma folicular clássico em estágio avançado. Este subtipo não deve ser diagnosticado apenas por biópsia por agulha grossa, pois é necessária uma amostra adequada da arquitetura tecidual completa.

Linfoma folicular de grandes células B (FLBCL)

O linfoma folicular de grandes células B — anteriormente denominado linfoma folicular grau 3B — é um subtipo distinto e mais agressivo. É definido por um padrão de crescimento folicular no qual os folículos são compostos inteiramente por lâminas de grandes centroblastos, sem a presença de centrócitos. Essa ausência completa da população de centrócitos menores é a principal característica microscópica que distingue o linfoma folicular de grandes células B do linfoma folicular clássico.

O linfoma folicular de grandes células B está biologicamente mais relacionado a linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) do que o linfoma folicular clássico. O rearranjo do gene BCL2 é incomum nesse subtipo, enquanto os rearranjos do gene BCL6 e outras alterações genéticas mais típicas de linfomas agressivos são mais frequentes. O linfoma folicular de grandes células B frequentemente coexiste com áreas de linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) no mesmo linfonodo, sendo necessária uma amostragem cuidadosa para excluir a presença concomitante de LDGCB antes de se chegar a um diagnóstico definitivo de linfoma folicular de grandes células B. Por esse motivo, um diagnóstico definitivo não deve ser feito por meio de biópsia por agulha grossa. Devido ao seu comportamento agressivo, o linfoma folicular de grandes células B é tratado com quimioimunoterapia intensiva — a mesma abordagem utilizada para o linfoma difuso de grandes células B — em vez dos regimes mais brandos ou da estratégia de observação e espera utilizada para o linfoma folicular clássico.

Outras entidades distintas relacionadas ao linfoma folicular

Três outras condições compartilham características com o linfoma folicular, mas são consideradas doenças distintas pela classificação da OMS de 2022. Elas podem aparecer em laudos anatomopatológicos em contextos clínicos específicos e é importante compreendê-las.

Neoplasia de células B foliculares in situ

A neoplasia folicular de células B in situ é uma condição pré-linfomatosa muito precoce, na qual células portadoras do rearranjo t(14;18) do gene BCL2 são encontradas confinadas aos centros germinativos de linfonodos aparentemente normais. A arquitetura do linfonodo está preservada e não há formação de massa linfomatosa. Esse achado é frequentemente descoberto incidentalmente — por exemplo, em um linfonodo removido durante uma cirurgia por outro motivo — e, por si só, não significa que a pessoa tenha linfoma.

O risco de que a neoplasia de células B foliculares in situ progrida para linfoma folicular manifesto é baixo. A maioria das pessoas com esse achado é monitorada com exames periódicos e exames de imagem, em vez de receber tratamento. No entanto, é importante que seja realizada uma avaliação completa para descartar a presença concomitante de linfoma folicular em outra parte do corpo, pois a neoplasia de células B foliculares in situ pode, ocasionalmente, coexistir com linfoma folicular estabelecido em outro local.

Linfoma folicular do tipo pediátrico

O linfoma folicular do tipo pediátrico é um subtipo raro que ocorre predominantemente em crianças e adultos jovens, mais frequentemente em homens, e tipicamente envolve os linfonodos da região da cabeça e pescoço. Apesar do nome, pode ocasionalmente ocorrer em adultos. É definido por um padrão de crescimento puramente folicular com abundância de grandes centroblastos (aparência de alto grau), mas, ao contrário do linfoma folicular de grandes células B, tem um excelente prognóstico.

O perfil genético do linfoma folicular do tipo pediátrico é distinto: o rearranjo do gene BCL2 está ausente e a expressão da proteína BCL2 é tipicamente fraca ou ausente. Mutações no gene IRF4 (ou seu rearranjo) devem ser investigadas e descartadas, visto que o linfoma de grandes células B com rearranjo do IRF4 pode apresentar características semelhantes e requer tratamento diferenciado. O linfoma folicular do tipo pediátrico é geralmente tratado com a remoção cirúrgica do linfonodo afetado ou com quimioterapia limitada, e os resultados a longo prazo são excelentes. Não deve ser tratado com os regimes intensivos utilizados para o linfoma folicular clássico ou o linfoma folicular de grandes células B.

Linfoma folicular do tipo duodenal

O linfoma folicular do tipo duodenal é um subtipo muito indolente que surge quase exclusivamente no duodeno (a primeira parte do intestino delgado) e é tipicamente descoberto incidentalmente durante a endoscopia digestiva alta. Também pode envolver outras partes do intestino delgado. É definido por células de linfoma folicular — geralmente semelhantes ao linfoma folicular clássico com expressão de BCL2 e rearranjo t(14;18) — confinadas à mucosa da parede intestinal, sem disseminação para camadas mais profundas ou linfonodos distantes.

Apesar de sua biologia folicular, o linfoma folicular do tipo duodenal apresenta um prognóstico excepcionalmente favorável. Muitos casos são acompanhados apenas com observação vigilante, e regressão espontânea já foi relatada. Radioterapia na área afetada ou rituximab podem ser considerados em alguns pacientes. O risco de transformação em linfoma agressivo é muito baixo.

Como é o linfoma folicular ao microscópio?

Independentemente do subtipo, o linfoma folicular é reconhecido ao microscópio pela combinação de seus tipos celulares e padrão de crescimento. Os tipos celulares característicos — centrócitos e centroblastos — são descritos em detalhes na seção sobre linfoma folicular clássico acima. O padrão de crescimento descreve como as células estão dispostas no tecido:

Padrão folicular — As células do linfoma formam aglomerados redondos ou ovais chamados folículos, semelhantes aos centros germinativos dos linfonodos normais, mas sem suas características normais, como uma zona clara e uma escura e macrófagos proeminentes. Os folículos no linfoma tendem a ser aglomerados, justapostos e com bordas mal definidas, enquanto os folículos reativos (não cancerosos) são bem espaçados e com bordas mais nítidas.
Padrão difuso — As células do linfoma crescem em áreas planas, semelhantes a lâminas, sem formar folículos. A proporção de crescimento difuso é importante — um alto componente difuso no linfoma folicular clássico está associado a um pior prognóstico, e um padrão inteiramente difuso aumenta a possibilidade de linfoma folicular com um padrão de crescimento predominantemente difuso ou transformação em linfoma difuso de grandes células B.

Imuno-histoquímica e citometria de fluxo

Imunohistoquímica (IHC) e citometria de fluxo A detecção de proteínas específicas na superfície ou no interior das células do linfoma auxilia o patologista a confirmar o diagnóstico e determinar o subtipo. O perfil proteico típico compartilhado pela maioria dos subtipos de linfoma folicular está listado abaixo, juntamente com o significado de cada resultado.

CD20 — Positivo. Confirma que as células são células B. O CD20 também é o alvo do rituximab e do obinutuzumab, anticorpos anticancerígenos usados no tratamento.
CD10 — Positivo Na maioria dos casos. Um marcador de células B do centro germinativo. Pode estar ausente no linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso.
BCL2 — Positivo Na maioria dos casos clássicos de linfoma folicular, a superprodução da proteína BCL2 é causada pelo rearranjo t(14;18) e é uma característica fundamental que distingue o linfoma folicular da hiperplasia folicular reativa (não cancerosa), na qual as células do centro germinativo são negativas para BCL2. A expressão de BCL2 pode ser negativa ou fraca no linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso, no linfoma folicular do tipo pediátrico e em uma minoria dos casos clássicos de linfoma folicular.
BCL6 — Positivo. Um marcador de atividade do centro germinativo expresso pelas células do linfoma na maioria dos subtipos.
CD23 — Variável. Geralmente negativo no linfoma folicular clássico, mas frequentemente positivo no linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso.
CD3 — Negativo. Confirma que as células do linfoma não são células T.
CD5 — Negativo. Ajuda a distinguir o linfoma folicular do linfoma linfocítico pequeno e do linfoma de células do manto, que são CD5 positivos.
Ciclina D1 — Negativo. Ajuda a excluir o linfoma de células do manto, que ocasionalmente pode crescer em um padrão folicular.
IRF4 (MUM1) — Geralmente negativo Em linfoma folicular clássico. Expressão positiva ou forte em linfoma folicular com características citológicas incomuns e em linfoma de grandes células B com rearranjo do gene IRF4. Quando a expressão for forte e uniforme, deve-se realizar o teste FISH para rearranjo do gene IRF4.

Ki-67 e a taxa de proliferação

O índice de marcação Ki-67 mede a proporção de células do linfoma que estão se dividindo ativamente. Uma porcentagem mais alta significa que mais células estão se dividindo a qualquer momento, indicando um tumor de crescimento mais rápido. No linfoma folicular clássico, o índice Ki-67 é tipicamente baixo, refletindo a natureza indolente da doença. Linfomas foliculares com características citológicas incomuns e linfomas foliculares de grandes células B tendem a apresentar valores de Ki-67 mais altos. Um índice Ki-67 elevado em um caso que, de outra forma, parece ser um linfoma folicular clássico, pode sinalizar um risco aumentado de comportamento agressivo ou transformação iminente, sendo uma das características que seu patologista registrará e que sua equipe médica considerará.

Testes de biomarcadores e moleculares

Os testes moleculares e genéticos fornecem informações adicionais importantes que vão além do que é visível ao microscópio. Os testes mais comumente realizados no linfoma folicular são descritos abaixo.

Reorganização BCL2 — t(14;18)

O rearranjo t(14;18) está presente em aproximadamente 85–90% dos casos de linfoma folicular clássico. Ele é detectado por PEIXE or PCRSua presença corrobora o diagnóstico de linfoma folicular clássico e ajuda a diferenciá-lo de outros linfomas de pequenas células B. Geralmente está ausente no linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso, no linfoma folicular de grandes células B, no linfoma folicular do tipo pediátrico e no linfoma folicular do tipo duodenal.

Reorganização do BCL6

Rearranjos do gene BCL6 são encontrados em 15–20% dos casos de linfoma folicular clássico e em aproximadamente 40% dos casos de linfoma folicular de grandes células B. O rearranjo do BCL6 é mais comumente detectado no momento da transformação para linfoma difuso de grandes células B e é um dos marcadores avaliados quando há suspeita de transformação.

mutação EZH2

Mutações no gene EZH2 estão entre as mais comuns no linfoma folicular clássico, encontradas em aproximadamente 20 a 25% dos casos. O EZH2 é um gene que controla o empacotamento do DNA dentro das células e influencia quais genes são ativados ou desativados. Quando mutado no linfoma folicular, contribui para a sobrevivência celular anormal. Mutações no EZH2 estão associadas a um prognóstico relativamente favorável quando os pacientes são tratados com quimioimunoterapia e predizem a resposta ao tazemetostato — um inibidor de EZH2 aprovado para o tratamento de linfoma folicular recidivado ou refratário. Portanto, o teste para mutação no EZH2 é clinicamente relevante, principalmente em casos de recidiva.

TP53, CDKN2A e MYC — marcadores de risco de transformação

Mutações ou deleções nos genes TP53 e CDKN2A, assim como rearranjos do gene MYC, são mais frequentes em linfomas foliculares que se transformaram em linfoma difuso de grandes células B do que em linfomas foliculares que ainda não se transformaram. A detecção dessas alterações em uma biópsia de linfoma folicular levanta suspeita de transformação ou transformação iminente e pode levar a uma abordagem terapêutica mais agressiva. Se o seu laudo mencionar alguma dessas alterações, pergunte à sua equipe médica o que elas significam para o seu caso.

mutação STAT6

Mutações no gene STAT6 são encontradas em mais de 50% dos casos de linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso e são muito menos comuns no linfoma folicular clássico. Sua presença em um caso com arquitetura difusa e expressão de CD23 corrobora o diagnóstico desse subtipo.

Sequenciamento de próxima geração

Perfil molecular abrangente por sequenciamento de última geração Embora não seja um requisito na avaliação de rotina do linfoma folicular, o exame de DNA é cada vez mais realizado na prática clínica e em ensaios clínicos para melhor caracterizar a doença, identificar mutações que podem afetar o prognóstico (como a do TP53) e detectar alterações acionáveis (como a do EZH2) que podem orientar as opções de tratamento. Os genes comumente mutados no linfoma folicular incluem KMT2D, CREBBP, EZH2, TNFRSF14, BCL2 e vários outros envolvidos na regulação da atividade gênica e da sobrevivência celular.

Para obter mais informações sobre biomarcadores e testes moleculares em cânceres do sangue, visite o site. Biomarcadores e testes genéticos seção.

Staging

O linfoma folicular é estadiado utilizando a classificação de Lugano, que descreve a extensão da disseminação do linfoma pelo corpo. O estadiamento é determinado principalmente por exames de PET/CT e, em alguns casos, por biópsia da medula óssea. A medula óssea está envolvida em 40 a 70% dos casos de linfoma folicular clássico no momento do diagnóstico, o que significa que a maioria dos pacientes apresenta doença em estágio avançado (estágios III-IV) — um achado que, diferentemente de muitos tumores sólidos, não indica necessariamente um prognóstico ruim, dada a natureza indolente da doença.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglios linfáticos ou um único local fora dos gânglios linfáticos.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma (o músculo que separa o tórax do abdômen) estão envolvidas.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos fora do sistema linfático, como a medula óssea, o fígado ou o pulmão.

As cartas A e B são adicionados para indicar a ausência (A) ou presença (B) dos sintomas B — febre, suores noturnos intensos e perda de peso não intencional de mais de 10% do peso corporal ao longo de seis meses.

Transformação em um linfoma mais agressivo

Um dos conceitos mais importantes no linfoma folicular é a transformação — o processo pelo qual o linfoma de crescimento lento adquire alterações genéticas adicionais e se converte em um tipo de câncer de crescimento mais rápido e agressivo. Na maioria dos casos, a transformação produz um linfoma difuso de grandes células BA transformação ocorre em aproximadamente 1 a 3% das pessoas por ano, com um tempo médio para a transformação de 2.5 a 4 anos após o diagnóstico.

Deve-se suspeitar de transformação tumoral quando há um aumento súbito e rápido no tamanho de um ou mais linfonodos, novos sintomas B, elevação acentuada do LDH (um marcador sanguíneo de renovação celular) ou envolvimento de locais incomuns, como fígado, ossos, músculos ou sistema nervoso central. Uma nova biópsia do local clinicamente mais suspeito é essencial para confirmar a transformação, visto que a doença transformada pode estar presente apenas em parte do tumor. A tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT) é utilizada para identificar áreas de alta atividade metabólica com maior probabilidade de abrigar a doença transformada.

Alterações genéticas associadas a um maior risco de transformação incluem a inativação de TP53 e CDKN2A, rearranjos de MYC e certas alterações no número de cópias. Essas alterações podem ser identificadas no perfil molecular no momento da biópsia inicial ou na recidiva. Todo o tecido do linfoma folicular é examinado em busca de evidências de transformação no momento do diagnóstico e em qualquer biópsia subsequente; se a transformação for identificada, ela será descrita no seu laudo anatomopatológico.

Qual é o prognóstico?

O prognóstico varia significativamente de acordo com o subtipo. O linfoma folicular clássico é uma doença indolente com sobrevida global mediana superior a 17 anos com o tratamento moderno. A progressão ocorre continuamente ao longo do tempo — a maioria dos pacientes apresenta um padrão de resposta e recidiva —, mas cada recidiva é geralmente controlável com diferentes terapias, e novos tratamentos continuam a melhorar os resultados. Aproximadamente apenas 10 a 15% dos pacientes apresentam doença em estágio inicial (estágios I e II); a maioria apresenta-se em estágio avançado, mas ainda assim possui uma longa expectativa de vida.

A ferramenta prognóstica mais utilizada para o linfoma folicular clássico é o Índice Prognóstico Internacional para Linfoma Folicular (FLIPI), que atribui uma pontuação com base em cinco fatores: idade superior a 60 anos, doença em estádio III-IV, hemoglobina inferior a 12 g/dL, envolvimento de mais de quatro linfonodos e LDH elevado. Os pacientes são divididos em grupos de baixo risco (0-1 fator), risco intermediário (2 fatores) e alto risco (3-5 fatores). Um dos marcadores prognósticos adversos mais fortes é a progressão da doença nos 24 meses subsequentes ao início do tratamento de primeira linha (denominada POD24) — pacientes cuja doença progride dentro desse período apresentam sobrevida global substancialmente pior. Mutações no gene EZH2 estão associadas a uma resposta favorável à quimioimunoterapia na maioria dos pacientes. Mutações no gene TP53, deleção em 9p21 (que afeta o gene CDKN2A) e deleção em 17p estão associadas a um prognóstico menos favorável.

O linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso tem um prognóstico mais favorável do que o linfoma folicular clássico em estágio avançado, pois geralmente se apresenta em um estágio inicial. O linfoma folicular do tipo pediátrico tem um excelente prognóstico, com taxas muito altas de cura a longo prazo. O linfoma folicular do tipo duodenal tem um curso excepcionalmente favorável, com muitos pacientes tratados sem intervenção médica. O linfoma folicular de grandes células B tem um prognóstico e uma abordagem terapêutica mais semelhantes aos do linfoma agressivo.

O que acontece depois do diagnóstico?

O manejo depende do subtipo, estágio, pontuação FLIPI, sintomas e fatores de saúde individuais. Para o linfoma folicular clássico em estágio avançado, assintomático ou com doença de crescimento lento, a vigilância ativa (observação e espera) é a abordagem inicial padrão — visto que o tratamento não é curativo e iniciar a terapia precocemente não melhora a sobrevida global, o tratamento geralmente é adiado até que a doença cause sintomas, cresça rapidamente ou atinja órgãos vitais. Quando o tratamento é necessário, a abordagem padrão de primeira linha é a quimioimunoterapia — mais comumente quimioterapia à base de bendamustina ou CHOP combinada com rituximab ou obinutuzumab — seguida por rituximab de manutenção em muitos pacientes. Para doença em estágio inicial, a radioterapia no local afetado é utilizada com intenção curativa em alguns pacientes.

Para linfoma folicular clássico recidivado ou refratário, as opções incluem combinações alternativas de quimioimunoterapia, tazemetostato (particularmente para doença com mutação EZH2), inibidores de PI3K, a combinação lenalidomida-rituximabe, terapia com células CAR-T ou transplante autólogo de células-tronco em pacientes elegíveis. Para linfoma folicular de grandes células B, utiliza-se quimioimunoterapia intensiva, semelhante à utilizada para linfoma difuso de grandes células B, desde o início. Para linfoma folicular do tipo pediátrico, geralmente se utiliza excisão cirúrgica isolada ou tratamento limitado. O linfoma folicular do tipo duodenal é frequentemente acompanhado por observação vigilante.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual subtipo de linfoma folicular eu tenho — linfoma folicular clássico, linfoma folicular com características incomuns, subtipo com padrão de crescimento difuso, linfoma folicular de grandes células B ou uma das entidades distintas?
Em que estágio está meu linfoma e o que isso significa para meu prognóstico e opções de tratamento?
Qual é a minha pontuação FLIPI e o que ela indica sobre o meu prognóstico?
Meu relatório mostra alguma área de crescimento difuso? Se sim, qual a extensão dessa área no tumor?
O que é o índice Ki-67 e ele indica que o linfoma está crescendo mais rápido do que o normal?
Foram realizados testes moleculares? Foram encontradas mutações, como rearranjos de EZH2, TP53 ou BCL2?
A opção de observar e esperar é adequada para mim? Quais sinais ou sintomas devem me levar a entrar em contato com você?
Caso o tratamento seja recomendado, qual o regime que você propõe e por quê?
Quais são os sinais de alerta de que meu linfoma pode estar se transformando em um tipo mais agressivo?
Como vocês irão monitorar minha resposta ao tratamento ou a estabilidade da doença ao longo do tempo?
O que acontece se o linfoma voltar, e quais são as opções nesse caso?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?