Репарация несовпадений (MMR) и микросателлитная нестабильность (MSI) при раке предстательной железы

Редактор раздела: Тревор Флуд, доктор медицины, член Королевского колледжа врачей-специалистов по профилактике заболеваний.
27 мая 2026

Распечатать эту статью

Тестирование на нарушение репарации ДНК (MMR) и микросателлитную нестабильность (MSI) позволяет врачу определить, работает ли система репарации ДНК в раковых клетках предстательной железы нормально или нарушена. При сбое в работе этой системы раковые клетки накапливают множество генетических ошибок, которые могут сделать их чувствительными к иммунотерапии. Результаты того же теста могут также показать, развился ли рак из-за наследственного заболевания, называемого синдромом Линча, которое повышает риск развития рака у биологических родственников. Хотя дефицит MMR редко встречается при раке предстательной железы, его выявление имеет большое значение, поскольку открывает возможность лечения, которая в противном случае не рассматривалась бы.

В этой статье объясняется, что выявляют тесты MMR и MSI, почему они проводятся при раке предстательной железы, как выполняется тест, как сообщаются результаты и что результат означает для лечения и для вашей семьи.

Что проверяет тест

Каждая клетка организма содержит ДНК — генетический код, который контролирует рост и деление клеток. Каждый раз, когда клетка копирует свою ДНК для создания новой клетки, могут возникать небольшие ошибки, называемые несовпадениями. Клетки имеют встроенную систему восстановления — систему восстановления несовпадений (MMR) , задача которой — находить и исправлять эти ошибки до того, как они вызовут проблемы.

Система репарации ошибок ДНК (MMR) состоит из нескольких белков, работающих вместе. Четыре наиболее важных из них — MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6. Эти белки работают парами: MLH1 — с PMS2, а MSH2 — с MSH6. Если какой-либо из белков в паре утрачивается или перестает работать, система репарации для этой пары выходит из строя. В этом случае ошибки копирования ДНК начинают накапливаться внутри раковых клеток. Со временем эти ошибки накапливаются в участках ДНК, называемых микросателлитами , которые представляют собой короткие повторяющиеся последовательности, разбросанные по всему геному. Когда микросателлиты накапливают достаточно ошибок, чтобы стать нестабильными, опухоль описывается как имеющая микросателлитную нестабильность.

Рак предстательной железы с нарушенной системой репарации ошибок репликации ДНК (MMR) называется MMR-дефицитным (dMMR) , а та же опухоль, протестированная другим методом, описывается как микросателлитная нестабильность с высокой степенью нестабильности (MSI-H) . Рак предстательной железы с нормально функционирующей системой MMR называется MMR-компетентным (pMMR) , также описываемым как микросателлитно-стабильный (MSS) . Термины dMMR и MSI-H описывают одну и ту же основную проблему, как и pMMR и MSS; они происходят от двух разных методов тестирования, описанных ниже.

Насколько часто встречается dMMR/MSI-H при раке предстательной железы?

Дефицит системы репарации ошибок спаривания ДНК (MMR) редко встречается при раке предстательной железы. Среди всех видов рака предстательной железы только около 1–3% имеют дефицит MMR (dMMR) или высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H), то есть состояние, при котором система репарации ДНК опухоли нарушена. Эта доля несколько выше при запущенном и метастатическом раке предстательной железы, где исследования выявили dMMR/MSI-H примерно в 3–5% случаев. Метастатический рак означает, что рак распространился за пределы предстательной железы на другие части тела, такие как кости или лимфатические узлы.

Хотя эти показатели невелики, тестирование на MMR при раке предстательной железы по-прежнему имеет важное значение. Результат dMMR/MSI-H позволяет идентифицировать группу пациентов, чьи варианты лечения существенно отличаются от подавляющего большинства, и может также быть первым признаком наследственного онкологического синдрома. Некоторые признаки делают результат dMMR несколько более вероятным, включая высокую степень злокачественности опухоли и необычные микроскопические особенности, такие как протоковая или другая нестандартная структура, хотя dMMR может встречаться и при обычном на вид раке предстательной железы.

Зачем проводится этот тест?

Тестирование на MMR и MSI при раке предстательной железы проводится по двум основным причинам. Оба связаны с тем, что происходит, когда система репарации ДНК внутри раковых клеток нарушается, что называется дефицитом MMR (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

Чтобы определить, является ли иммунотерапия подходящим вариантом лечения.

Когда рак предстательной железы имеет дефицит MMR (dMMR/MSI-H), в нем накапливается очень большое количество мутаций , представляющих собой изменения в последовательности ДНК. Эти мутации приводят к появлению аномальных белков на поверхности раковых клеток, из-за чего клетки выглядят чужеродными для иммунной системы. Иммунная система может распознать и атаковать рак, но ее атака часто блокируется молекулярными тормозами, называемыми иммунными контрольными точками. Препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, являющиеся формой иммунотерапии, действуют, снимая эти тормоза, чтобы иммунная система могла уничтожить рак. Пембролизумаб (Кейтруда) одобрен для лечения любых солидных опухолей с дефицитом MMR/MSI-H, прогрессирующих после предшествующего лечения, включая рак предстательной железы. Таким образом, результат dMMR/MSI-H указывает на вариант лечения, который в противном случае не рассматривался бы для рака предстательной железы, поскольку иммунотерапия неэффективна при раке предстательной железы с нормальным MMR.

Для выявления синдрома Линча

Результат анализа на дефицит MMR (dMMR) может быть первым признаком развития рака предстательной железы вследствие синдрома Линча — наследственного заболевания, повышающего пожизненный риск развития нескольких видов рака. Выявление синдрома Линча важно не только для дальнейшего наблюдения за состоянием здоровья пациента, но и для его биологических родственников, которые могут нести тот же наследственный риск. Из-за этого наследственного фактора результат анализа на дефицит MMR при раке предстательной железы часто приводит к дополнительным обследованиям и направлению к генетическому консультанту, как объясняется в разделах ниже.

Как проводится тест

Существует два основных метода определения статуса MMR и MSI, каждый из которых измеряет одну и ту же основную проблему, но по-разному. Цель обоих методов — определить, является ли система репарации ДНК раковых клеток целостной (MMR-функциональной) или поврежденной (MMR-дефицитной).

Иммуногистохимия (ИГХ)

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) использует специально разработанные белки, называемые антителами, для окрашивания четырех белков системы репарации ошибок репликации ДНК (MMR): MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6, в тонком срезе опухолевой ткани. Под микроскопом патолог может увидеть, присутствует ли (сохраняется) или отсутствует (теряется) каждый белок в раковых клетках. Нормальные клетки, окружающие опухоль, служат встроенным контролем, поскольку они всегда должны демонстрировать окрашивание. ИГХ — это быстрый, недорогой и широко доступный метод.

Тестирование на микросателлитную нестабильность (MSI) с помощью ПЦР или секвенирования нового поколения.

Тестирование на микросателлитную нестабильность (MSI) с помощью ПЦР напрямую измеряет длину микросателлитных последовательностей (коротких повторяющихся участков ДНК, описанных ранее) в ДНК опухоли и сравнивает их с нормальной ДНК того же пациента. Если длины различаются, опухоль классифицируется как имеющая высокую микросателлитную нестабильность (MSI-H). Если они совпадают, опухоль является микросателлитно стабильной (MSS). Статус MSI также может быть оценен с помощью секвенирования нового поколения (NGS), метода, позволяющего считывать большие объемы ДНК опухоли за один раз. При запущенном раке предстательной железы панели NGS используются все чаще, и статус MSI часто рассчитывается автоматически вместе с результатами других биомаркеров, включая гены BRCA и другие гены репарации ДНК.

В большинстве случаев результаты иммуногистохимического анализа (ИГХ) и анализа микросателлитной нестабильности (MSI) на основе ДНК совпадают. В случаях расхождения результатов или неопределенности одного из методов часто используется другой для подтверждения полученной информации.

Как представляются результаты

В вашем патологическом заключении результат будет описан с использованием одного из двух наборов терминов, в зависимости от того, какой тест был проведен. Оба набора терминов описывают, работает ли система восстановления ДНК раковых клеток (эффективно функционирует) или повреждена (неэффективно функционирует).

Если проводилось иммуногистохимическое исследование (ИГХ) , в отчете описываются результаты окрашивания каждого из четырех белков системы репарации ошибок репликации ДНК (MMR), а затем приводится общий результат:

  • MMR-компетентный (pMMR) — Все четыре белка (MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6) присутствуют в опухолевых клетках. Система репарации ДНК интактна. Это соответствует микросателлитной стабильности (MSS) по результатам ДНК-тестирования.
  • Дефицит MMR (dMMR) — В опухолевых клетках отсутствует один или несколько белков. Система репарации ДНК работает неправильно. В отчете будет указано, какой именно белок или белки отсутствуют, например, «потеря MSH2 и MSH6». Это соответствует высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) по результатам ДНК-тестирования.

Если проводилось тестирование MSI на основе ДНК (ПЦР или секвенирование нового поколения), в отчете результат описывается следующим образом:

  • MSS (стабильные микросателлиты) — Микросателлитные последовательности опухоли стабильны. Это соответствует нормальной системе репарации ошибок репликации ДНК (pMMR).
  • MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) — Микросателлитные последовательности опухоли демонстрируют значительную нестабильность. Это соответствует дефициту системы репарации ошибок репликации ДНК (dMMR).

В большинстве отчетов используется либо один, либо другой набор терминов, хотя в некоторых встречаются оба.

Что означает результат

MMR-компетентный (pMMR) / MSS

Такой результат наблюдается у подавляющего большинства случаев рака предстательной железы, примерно у 97-99%. Это означает, что система репарации ДНК в раковой опухоли работает нормально. Иммунотерапия, зависящая от статуса MMR, например, ингибитор иммунных контрольных точек пембролизумаб, как правило, неэффективна при раке с нормальной системой MMR, поэтому лечение определяется другими характеристиками рака, такими как степень злокачественности, стадия и результаты других биомаркерных тестов. Результат pMMR также делает синдром Линча маловероятной причиной рака, хотя в редких случаях он полностью его не исключает.

MMR-дефицит (dMMR) / MSI-H

Этот редкий результат, встречающийся лишь примерно в 1–3% случаев рака предстательной железы, означает, что система репарации ДНК опухоли нарушена. Результат dMMR/MSI-H имеет два основных значения. Во-первых, он указывает на рак, который может реагировать на иммунотерапию с использованием ингибитора иммунных контрольных точек — вариант лечения, обычно не применяемый при раке предстательной железы. Во-вторых, он повышает вероятность синдрома Линча, наследственного заболевания, описанного в следующем разделе, и обычно побуждает к дальнейшим исследованиям и направлению к генетическому консультанту. Патологическое заключение укажет, какие белки MMR отсутствуют, и эта закономерность дает первое представление о том, является ли дефицит наследственным.

Какие белки теряются и почему это важно?

Когда результаты иммуногистохимического исследования показывают дефицит MMR, характер отсутствия тех или иных белков может дать подсказки о причине:

  • Одновременная потеря MSH2 и MSH6 — После появления MSH2 При потере MSH2 обычно также теряется его партнер MSH6. Такая картина тесно связана с синдромом Линча и должна стать поводом для генетического консультирования и тестирования зародышевой линии. При раке предстательной железы дефицит MMR чаще ассоциируется с такой картиной MSH2/MSH6, чем при колоректальном раке.
  • Потеря только MSH6 — Изолированная потеря гена MSH6 чаще ассоциируется с синдромом Линча, чем с ненаследственной причиной, хотя иногда она может возникать и самостоятельно.
  • Утрата PMS2 один - Изолированная потеря гена PMS2 связана с синдромом Линча, вызванным наследственным изменением гена PMS2, хотя она может также возникать и ненаследственным образом.
  • Одновременная потеря MLH1 и PMS2 — При потере гена MLH1 обычно также теряется его партнер PMS2. При раке толстой кишки и эндометрия эта закономерность чаще всего не является наследственной, но при раке предстательной железы ненаследственная причина установлена ​​менее четко, и по-прежнему обычно рекомендуется проводить тестирование на наличие наследственных мутаций.

Синдром Линча: что это такое и почему это важно

Синдром Линча , также называемый наследственным неполипозным колоректальным раком (ННПКР), — это наследственное заболевание, вызванное мутацией зародышевой линии в одном из генов системы репарации ошибок репликации ДНК (чаще всего MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2). Мутация зародышевой линии — это изменение ДНК, присутствовавшее с момента зачатия и присутствующее в каждой клетке организма, включая клетки, которые могут передаваться детям. У человека с синдромом Линча повышен пожизненный риск развития нескольких видов рака, чаще всего колоректального и эндометриального рака, а также рака желудка, яичников, мочевыводящих путей и других органов.

В настоящее время хорошо известна связь между синдромом Линча и раком предстательной железы. У мужчин с синдромом Линча наблюдается умеренно повышенный риск развития рака предстательной железы по сравнению с общей популяцией, и рак предстательной железы, возникающий у мужчин с синдромом Линча, чаще имеет дефицит MMR (dMMR). Если обнаруживается, что рак предстательной железы имеет дефицит MMR, и характер потери белка указывает на наследственную причину, рекомендуется провести герминальное тестирование. Герминальное тестирование — это анализ крови или слюны, который выявляет наследственные мутации в генах MMR.

Что означает диагноз синдрома Линча для вас

Если анализ зародышевой линии подтвердит синдром Линча, эта информация определит дальнейшее лечение, выходящее за рамки самого рака предстательной железы. Ваша лечащая команда обсудит с вами усиленный график наблюдения для раннего выявления любых будущих онкологических заболеваний, связанных с синдромом Линча, который может включать колоноскопию и другие скрининговые обследования, а также проконсультирует вас о других типах рака, связанных с этим состоянием.

Что это значит для вашей семьи?

У каждого биологического ребенка, брата, сестры и родителя человека с подтвержденным синдромом Линча есть 50% вероятность носительства той же наследственной мутации. Процесс тестирования родственников после выявления наследственной мутации называется каскадным тестированием. Родственники, получившие положительный результат теста, могут начать более раннее и частое обследование на рак, связанный с синдромом Линча, что существенно снижает риск развития рака на поздней стадии. Генетический консультант может помочь скоординировать этот процесс и провести беседы с членами семьи. Важно понимать, что синдром Линча повышает риск развития рака, но не гарантирует его наличие; многие люди с синдромом Линча живут долгой и здоровой жизнью, если проходят соответствующее обследование.

Влияние dMMR/MSI-H на лечение рака предстательной железы

Для небольшого числа случаев рака предстательной железы с дефицитом MMR (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) результат может изменить доступные варианты лечения, особенно при запущенной стадии заболевания.

Пембролизумаб (Кейтруда), ингибитор иммунных контрольных точек, одобрен для лечения любых неоперабельных или метастатических солидных опухолей с дефицитом репарации ДНК/высокой микросателлитной нестабильностью (dMMR/MSI-H), прогрессировавших после предшествующего лечения. Это называется одобрением, не зависящим от типа опухоли, то есть право на лечение определяется результатом анализа биомаркеров, а не местом возникновения рака. Для мужчины с метастатическим раком предстательной железы, переставшим реагировать на стандартное лечение, результат dMMR/MSI-H открывает возможность иммунотерапии, которая не используется при раке предстательной железы с нормальной репарацией ДНК. Сообщаемые показатели ответа на пембролизумаб при раке предстательной железы с дефицитом репарации ДНК/высокой микросателлитной нестабильностью варьируются в разных исследованиях, но указывают на то, что значительная часть этих пациентов получает пользу от лечения, а некоторые ответы являются стойкими.

Статус MMR является лишь частью более широкого молекулярного профиля при запущенном раке предстательной железы. Многим пациентам также проводят тестирование на гены BRCA1, BRCA2 и другие гены репарации ДНК, что позволяет определить возможность применения различных таргетных методов лечения. Ваш онколог рассмотрит весь набор результатов вместе с вами при обсуждении вариантов лечения. Иммунотерапия при раке предстательной железы с дефицитом MMR/высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) наиболее актуальна на запущенных или метастатических стадиях; ее роль при раке предстательной железы на более ранних стадиях все еще изучается.

Что будет дальше

Дальнейшие действия после получения результата анализа MMR/MSI зависят от того, является ли рак MMR-компетентным или MMR-дефицитным.

  • Если результат pMMR/MSS, Система репарации ДНК раковых клеток остается неповрежденной. Иммунотерапия на основе MMR, как правило, не показана, и планирование лечения осуществляется на основе степени злокачественности, стадии и других характеристик рака, включая результаты других тестов на биомаркеры.
  • Если результат — dMMR/MSI-H, Система восстановления ДНК раковых клеток нарушена. Лечащая команда может назначить дополнительные исследования для выяснения причины, и если рак находится в запущенной стадии или имеет метастазы, в качестве варианта лечения, вероятно, будет обсуждаться иммунотерапия с использованием ингибитора контрольных точек иммунитета. Обычно назначается консультация генетика для оценки наличия синдрома Линча.
  • Если генетическая экспертиза подтвердит наличие синдрома Линча, Вам будет назначена консультация генетической команды, которая поможет вам в дальнейшем наблюдении за вашим состоянием здоровья в связи с раком, а также организует тестирование для ваших биологических родственников.

Если вы ожидаете результатов или получили результат, который вам еще не до конца понятен, вполне уместно попросить вашего онколога или патологоанатома объяснить, что было обнаружено и что это означает для вашей ситуации.

Вопросы к врачу

  • Проводилось ли мне обследование на наличие мутаций в генах MMR или MSI при раке простаты, и каков был результат?
  • Если у меня рак с дефицитом MMR, то каких белков не хватает, и что эта закономерность говорит о причине?
  • Является ли мой результат анализа MMR/MSI подходящим кандидатом для иммунотерапии, и на какой стадии заболевания это применимо?
  • Проводилось ли исследование моей опухоли с помощью иммуногистохимии, анализа MSI на основе ДНК или обоими методами?
  • Следует ли мне обратиться к генетическому консультанту для обследования на предмет синдрома Линча?
  • Если подтвердится синдром Линча, какие дополнительные обследования на рак мне понадобятся?
  • Следует ли обследовать членов моей семьи на наличие синдрома Линча?
  • Проводилось ли также тестирование моего рака на наличие мутаций в генах BRCA или других генах, отвечающих за репарацию ДНК, и как эти результаты соотносятся с результатами анализа на мутации в генах системы репарации ДНК?
  • Существуют ли клинические исследования, о которых мне следует знать, исходя из моего результата MMR/MSI?

Информация на этой странице предназначена только для общего ознакомления. Она не заменяет профессиональную медицинскую консультацию, диагностику или лечение. Всегда обращайтесь за консультацией к своему врачу или другому квалифицированному медицинскому работнику по любым вопросам, касающимся вашего состояния здоровья.

Статьи по теме на MyPathologyReport.ca

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?