作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 26 日
错配修复（MMR）检测是子宫内膜癌（一种起源于子宫内膜的癌症）最重要的检测之一。所有新确诊的子宫内膜癌患者都应该接受这项检测。 生物标记物检测结果会告诉医生癌细胞内部的DNA修复系统是否正常运作。如果不能正常运作——这一发现被称为 MMR缺陷如果是 MMR 或 dMMR，则意味着两件事：癌症很可能对一种称为免疫疗法的药物反应良好；而且癌症很可能是由一种名为林奇综合征的遗传性疾病引起的，这种疾病会增加家族成员的患癌风险。了解您的 MMR 检测结果对于理解您的治疗方案和后续步骤至关重要。
测试内容
每次细胞分裂时，它都会复制自身的DNA。在这个过程中，经常会发生一些小错误。你身体的 错配修复 错配修复（MMR）系统由四种蛋白质组成，分别是MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。它就像拼写检查器一样，在错误变得永久性之前发现并修复它们。这些蛋白质成对工作：MLH1与PMS2，MSH2与MSH6。如果其中一对蛋白质中的任何一个缺失，该对蛋白质的修复系统就会停止工作。
当癌细胞内的错配修复（MMR）系统失效时，错误会在整个细胞的DNA中累积。这会产生一种称为错配修复的模式。 微卫星不稳定性（MSI-H）可以通过实验室检测发现。错配修复系统（MMR）遭到破坏的肿瘤被称为 错配修复缺陷（dMMR）肿瘤中，如果肿瘤所在系统功能正常，则称为…… MMR 功能正常（pMMR）.
为什么这对治疗至关重要？dMMR 肿瘤比 pMMR 肿瘤携带更多的基因错误。这些错误会导致异常蛋白出现在癌细胞表面——这些蛋白对免疫系统而言如同外来物。免疫系统的免疫细胞（T 细胞）会试图攻击这些异常蛋白，但却被癌细胞上的分子“关闭开关”阻断。免疫检查点抑制剂这类免疫疗法药物的作用机制就是解除这些“关闭开关”，从而释放 T 细胞攻击癌细胞。由于 dMMR 子宫内膜癌携带大量此类异常蛋白，因此它们对这些药物的反应通常比 pMMR 肿瘤更好。
子宫内膜癌中错配修复缺陷（dMMR）的发生率有多高？
在所有常见实体瘤中，子宫内膜癌的错配修复缺陷（dMMR）发生率最高。约25%至30%的子宫内膜癌存在dMMR，约占四分之一。这使其成为该疾病的一项重要发现，也是目前建议所有新诊断的子宫内膜癌患者（无论分期或分级）进行错配修复（MMR）检测的原因之一。
在所有dMMR子宫内膜癌中：
- 约70%是散发性的 ——这意味着错配修复（MMR）系统由于一种称为MLH1甲基化的改变而失效，这种改变仅发生在肿瘤内部。MLH1甲基化是一种化学开关，它会关闭癌细胞内的MLH1基因。它不是一种遗传性改变，不会遗传给家庭成员。
- 约30%是由林奇综合征引起的。 — 这是一种遗传性疾病，患者出生时其中一个MMR基因存在缺陷。这种疾病具有遗传性，会对患者的家族产生影响。更多详情请参见下文林奇综合征部分。
MMR状态因组织学类型而异
子宫内膜癌并非单一疾病，而是一组癌症，它们都起源于子宫内膜，但在显微镜下呈现出不同的形态和行为。病理学家将子宫内膜癌分为以下几类： 组织学类型 根据癌细胞的形态和排列方式进行判断。您的病理报告中会注明您所患子宫内膜癌的类型，这对于错配修复（MMR）检测至关重要，因为不同类型子宫内膜癌的错配修复缺陷（dMMR）发生率差异很大。
- 子宫内膜样癌。 这是迄今为止最常见的类型，约占所有子宫内膜癌的80%。它往往分级较低，与雌激素暴露密切相关，并且是最容易发生错配修复缺陷（dMMR）的类型——约25%至35%的子宫内膜样癌为dMMR。该类型中的大多数dMMR病例为散发性（由MLH1甲基化引起），但林奇综合征也占相当一部分。大多数子宫内膜癌患者患有这种类型，本文中描述的MMR数据也主要适用于该类型。
- 子宫内膜浆液性癌。 浆液性癌是一种不太常见但更具侵袭性的类型，约占子宫内膜癌的10%。它的行为与子宫内膜样癌截然不同，几乎总是存在p53异常。错配修复缺陷（dMMR）在浆液性癌中并不常见，仅占2%至5%左右，因此，在这种组织学类型中出现dMMR结果较为罕见，但一旦出现，仍需进行林奇综合征评估。
- 子宫内膜透明细胞癌。 这是一种罕见的高级别肿瘤类型。dMMR 发生于约 5-10% 的透明细胞癌中。透明细胞癌的分子特征具有异质性——肿瘤可归入四种分子亚型中的任何一种——因此，MMR 检测是全面表征该类型肿瘤的重要组成部分。
- 癌肉瘤（恶性混合性苗勒氏肿瘤）. 子宫癌是一种罕见且侵袭性强的癌症，包含两种不同类型的肿瘤细胞。错配修复缺陷（dMMR）仅见于少数癌肉瘤中。这些肿瘤无论错配修复状态如何，通常都具有侵袭性，但dMMR检测仍然需要进行，因为阳性结果可能为免疫疗法提供机会。
结论很简单：无论报告中显示的组织学类型如何，MMR 检测都是合适且有价值的。然而，dMMR 的检出概率及其对您具体情况的意义，最好结合您的癌症类型来理解。您的肿瘤科医生会根据您的组织学类型、分级、分期和其他分子检测结果来解读您的 MMR 检测结果。
MMR状态和子宫内膜癌的分子分型
过去十年间，研究人员发现，根据特定的DNA特征，子宫内膜癌可以分为四个分子亚型。这些亚型有助于预测癌症的生物学行为，并指导治疗决策，尤其是在术后治疗方案的选择上。您的MMR检测结果是用于将您的癌症归入相应亚型的关键信息之一。
这四组患者按预后由好到坏的顺序排列如下：
- POLE突变。 一小部分患者（约占10%）预后极佳。这类癌症的致病基因POLE存在一种特定的突变，这种突变会导致癌症产生极高数量的其他突变——然而矛盾的是，它们在手术后很少复发。更多详情请参阅子宫内膜癌文章中的POLE基因部分。
- MMR缺陷（dMMR）。 约占病例的25%至30%。这类癌症预后中等——既不如POLE突变型癌症预后良好，也不如p53异常型癌症预后不良。它们对免疫疗法特别敏感，近年来免疫疗法彻底改变了这类癌症的治疗选择。
- 无特定分子特征（NSMP）。 最大的一组（约占病例的50%）预后中等。这些癌症不携带POLE突变，不表现出错配修复缺陷，且p53染色正常。
- p53异常。 约占病例的10%至15%。预后最差。这类癌症往往为高级别，需要更积极的治疗。更多详情请参阅子宫内膜癌中关于p53的文章。
了解你的癌症属于哪一类，可以为你的肿瘤科团队提供比传统分级和分期更多的信息，并且可能会影响关于你是否需要在手术后接受额外治疗以及治疗类型的建议。
为什么要进行这项测试？
指导治疗决策
dMMR检测结果现已成为子宫内膜癌治疗方案制定的核心因素之一，尤其适用于晚期或复发性疾病。多种免疫疗法药物已获批准，其依据是该检测结果，近年来治疗格局发生了显著变化。该检测结果还有助于指导早期子宫内膜癌手术后所需的治疗方案——对于相同分期和分级的患者，dMMR组和pMMR组的治疗方案可能有所不同。
筛查林奇综合征
在子宫内膜癌中检测错配修复缺陷（dMMR）是评估林奇综合征的第一步。由于约30%的dMMR子宫内膜癌与林奇综合征相关，因此dMMR检测结果通常提示需要进行进一步检查。林奇综合征是最常见的遗传性癌症之一，约每280人中就有1人患有此病，但大多数病例从未被诊断出来。尽早发现该病不仅能保护患者，还可能保护其整个家族。
为了帮助进行预后判断
了解您癌症的分子分型——包括是否为错配修复缺陷型（dMMR）——能为您的医疗团队提供更精准的预后信息。对于早期子宫内膜癌，这有助于确定您需要接受多密切的监测，以及是否建议在手术后进行其他治疗。
测试是如何进行的
子宫内膜癌的MMR检测是在取自子宫内膜的肿瘤组织上进行的。 活检 或取自手术切除的子宫组织。通常无需额外操作——已采集的诊断组织已足够。
最常见的方法是 免疫组化 （IHC）。 病理学家 该方法使用特殊染色剂检测癌细胞中是否存在四种错配修复（MMR）蛋白（MLH1、PMS2、MSH2 和 MSH6）。同一组织样本中的正常细胞始终呈阳性染色——它们起到内置验证的作用，确保检测结果正确无误。如果癌细胞中缺少任何一种蛋白，则表明存在 MMR 缺陷。
基于DNA的检测—— PCR基于 MSI 的测试或 下一代测序 （NGS）——还可以直接从肿瘤DNA中检测MSI-H。随着子宫内膜癌综合分子检测的日益普及，MMR状态通常会与其他结果（例如POLE突变状态和p53表达）一起自动报告。
结果如何报告
您的病理报告将以下列方式之一描述 MMR 结果：
- MMR 功能正常（pMMR）。 四种蛋白质均存在。修复系统完整。根据DNA检测结果，这可能被报告为MSS（微卫星稳定型）。
- MMR缺陷（dMMR）。 一种或多种蛋白质缺失。报告将具体说明缺失的蛋白质，例如“MLH1 和 PMS2 缺失”或“MSH2 和 MSH6 缺失”。在基于 DNA 的检测中，这种情况也可能报告为 MSI-H（微卫星不稳定性高）。
缺失蛋白的模式在临床上非常重要——它提供了判断dMMR结果是由林奇综合征还是更常见的散发性疾病引起的首要线索。下文林奇综合征部分将对此进行详细介绍。
结果意味着什么
MMR 功能正常（pMMR）
pMMR结果意味着癌细胞的修复系统功能正常。这种情况在约70-75%的子宫内膜癌病例中出现。这意味着仅基于MMR状态的免疫疗法通常不是首选治疗方案——免疫检查点抑制剂对dMMR肿瘤疗效最佳。林奇综合征也不太可能是病因，尽管在极少数情况下不能完全排除。
pMMR 子宫内膜癌的治疗取决于分期、分级和其他分子检测结果（包括 p53 和 POLE 状态）。值得注意的是，即使是 pMMR 型子宫内膜癌，帕博利珠单抗联合化疗也已获批用于治疗晚期或复发性子宫内膜癌，且不受 MMR 状态的影响——这意味着子宫内膜癌的免疫治疗决策并非仅取决于 MMR 状态。
错配修复缺陷（dMMR）
dMMR 检测结果主要有两个方面，您的医疗团队将共同采取相应措施：
- 免疫疗法很可能成为您治疗方案的重要组成部分。 目前已有多种免疫疗法药物获批用于治疗错配修复缺陷型子宫内膜癌，既可作为单药治疗复发或晚期疾病，也可与化疗联合作为一线治疗方案。2023年和2024年，治疗选择显著增加（详见下文治疗部分）。
- 需要对林奇综合征进行评估。 我们将进行进一步检测，以确定您的错配修复缺陷（dMMR）结果是由林奇综合征引起，还是由肿瘤的自发性非遗传性改变所致。此过程包括对肿瘤组织进行额外检测，并可能需要您进行血液检查（称为生殖系检测）以及与遗传咨询师会面。dMMR 结果并不能确诊林奇综合征，它只是意味着需要进一步调查这种可能性。
区分林奇综合征和散发性dMMR
dMMR检测结果出来后最重要的后续问题是：这是遗传性的吗？答案通常首先要从IHC检测中缺失哪些蛋白质开始分析。
- MLH1 和 PMS2 同时缺失 这是子宫内膜癌中最常见的模式，通常由散发性 MLH1甲基化 — 肿瘤本身发生的非遗传性化学变化。MLH1 甲基化检测可以确诊。如果发现甲基化，林奇综合征的可能性大大降低。如果未发现甲基化，建议进行生殖系检测。
- MSH2 和 MSH6 同时缺失 与林奇综合征密切相关，应始终转诊进行遗传咨询和生殖细胞检测。
- 单独缺失 MSH6 或单独缺失 PMS2 也与林奇综合征有关，需要进行基因评估，尽管可能性因模式而异。
在许多中心，只要在 IHC 检测中发现 MLH1 和 PMS2 缺失，就会自动进行 MLH1 甲基化检测——因此，该过程通常会在无需您单独申请的情况下进行。
林奇综合征和子宫内膜癌
林奇综合征是一种遗传性疾病，由错配修复（MMR）基因的遗传性突变引起，最常见的是MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因。林奇综合征患者出生时，其体内每个细胞都携带一个缺陷的MMR基因拷贝。随着时间的推移，当剩余的健康基因拷贝也受到损伤时（这种情况可能随机发生），修复系统就会失效，从而导致癌症的发生。
子宫内膜癌实际上是女性中最常见的林奇综合征相关癌症。根据受影响的错配修复（MMR）基因的不同，患有林奇综合征的女性一生中罹患子宫内膜癌的风险可高达40%至60%，而普通人群的这一风险约为2%至3%。正因如此，子宫内膜癌往往是家族中首个揭示林奇综合征的癌症。
林奇综合征具有家族遗传性。每个被确诊携带林奇综合征突变基因的人的子女、兄弟姐妹或父母，都有50%的概率携带相同的突变基因。携带该突变基因的人可以开始定期进行癌症筛查，包括更频繁的结肠镜检查、妇科监测以及其他检查（具体取决于涉及的基因），这些措施有助于及早发现或预防癌症，从而提高癌症的治疗效果。
如果您的MMR检测结果提示可能患有林奇综合征，您可能会被转介给遗传咨询师。他们会解释还需要进行哪些进一步的检查，以及阳性结果对您和您的家人意味着什么。这无需在您开始癌症治疗之前解决——这两个过程可以同时进行。
子宫内膜癌中错配修复缺陷的治疗意义
过去几年，免疫疗法彻底改变了错配修复缺陷型（dMMR）子宫内膜癌的治疗。一系列大型临床试验表明，免疫检查点抑制剂能够对dMMR肿瘤产生强效且持久的疗效，并促成了多种新药的获批。如今的治疗选择远胜于五年前。
复发性或晚期疾病的单药免疫疗法
帕博利珠单抗（Keytruda）和多斯塔利单抗（Jemperli）均已获批作为单药治疗方案，用于治疗既往接受过治疗的错配修复缺陷型（dMMR）复发或晚期子宫内膜癌——即既往接受过化疗后癌症复发或进展的患者。在促成这些药物获批的研究中，dMMR子宫内膜癌的客观缓解率约为45%至57%，且许多缓解持续时间超过一年。对于二线化疗客观缓解率仅为14%至27%的子宫内膜癌而言，这些结果标志着治疗领域的重大进步。
免疫疗法联合化疗被用作一线治疗方案。
2023年和2024年，三项大型III期临床试验表明，在标准一线化疗（卡铂和紫杉醇）中加入免疫检查点抑制剂，可显著改善dMMR晚期或复发性子宫内膜癌患者的预后。这三项试验——NRG-GY018（帕博利珠单抗）、RUBY（多斯达利单抗）和DUO-E（度伐利尤单抗）——均显示，在dMMR组中，化疗联合免疫疗法可使癌症进展或复发的风险降低约70%。
因此，目前已有三种联合治疗方案获得FDA批准，用于治疗dMMR原发性晚期或复发性子宫内膜癌：
- 帕博利珠单抗（Keytruda）联合卡铂和紫杉醇， 随后进行维持治疗的帕博利珠单抗，于 2024 年 6 月获批用于治疗所有晚期或复发性子宫内膜癌，无论 MMR 状态如何，对 dMMR 组尤其有效。
- Dostarlimab（Jemperli）联合卡铂和紫杉醇， 随后接受多斯利单抗维持治疗。该药物于2023年7月获批用于治疗dMMR型原发性晚期或复发性子宫内膜癌；2024年8月批准用于治疗所有晚期或复发性子宫内膜癌，无论其MMR状态如何。
- 度伐利尤单抗（Imfinzi）联合卡铂和紫杉醇， 随后接受度伐利尤单抗维持治疗，于 2024 年 6 月至 7 月获批用于治疗 dMMR 原发性晚期或复发性子宫内膜癌。
对于患有错配修复缺陷型（dMMR）晚期或复发性子宫内膜癌的患者，目前的标准治疗方案是采用上述联合治疗方案之一。您的肿瘤科医生会根据您的整体健康状况、既往治疗史和治疗目标，与您讨论哪种方案最适合您的情况。
早期疾病
对于早期子宫内膜癌（尚未扩散至子宫以外的癌症），错配修复缺陷（dMMR）状态在术后治疗方案的选择中发挥着越来越重要的作用。这是一个不断发展的领域——目前正在进行研究，以确定免疫疗法在早期dMMR疾病中的作用，相关的临床试验也在进行中。就目前而言，早期dMMR子宫内膜癌术后放疗、化疗或观察的决策主要取决于肿瘤的分期、分级和完整的分子谱，您的肿瘤科医生会根据您的具体情况详细解释治疗建议。
接下来发生什么
如果您的麻疹、腮腺炎、风疹疫苗接种结果刚刚出来，两件事将同时发生：
- 如果你的检测结果是pMMR， 基于MMR状态的免疫治疗并非首选方案。您的治疗方案将根据疾病分期、分级、p53状态、POLE状态及其他检查结果制定。对于晚期患者，仍可考虑化疗联合或不联合免疫治疗。
- 如果你的结果是dMMR， 您的肿瘤科医生会与您讨论免疫疗法方案。同时，您的医疗团队将开始评估您是否患有林奇综合征——首先进行必要的肿瘤检查（例如MLH1甲基化检测），并在适当情况下转诊至遗传咨询师进行血液检查。这两个流程将同步进行。
如果您刚刚收到dMMR检测结果，但尚未与您的肿瘤科医生讨论其对您的治疗意味着什么，或者尚未与遗传学团队讨论林奇综合征，那么您完全可以主动要求进行这方面的讨论。您无需独自面对这一切，也无需一次性了解所有内容。
问你的医生的问题
- 我的子宫内膜癌是否进行了 MMR/MSI 状态检测？结果如何？
- 哪些蛋白质被发现缺失——这种模式是否表明是林奇综合征还是散发性（非遗传性）病因？
- 是否已进行 MLH1 甲基化检测以帮助区分这些病例？
- 根据我的 MMR 检测结果，我的癌症属于哪个分子组？这对我的预后和治疗意味着什么？
- 我是否适合接受免疫疗法？如果适合，推荐使用哪种药物或药物组合？
- 我是否应该被转诊给遗传咨询师进行林奇综合征的评估？
- 如果确诊为林奇综合征，这对我的长期监测以及我的家人意味着什么？
- 根据我的MMR检测结果，我应该考虑参加哪些临床试验？
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