通过 Rosemarie Tremblay-LeMay MD FRCPC
2026 年 4 月 16 日
小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 是一种生长缓慢（惰性）的血液癌症，始于…… B细胞 ——白细胞，即帮助身体抵抗感染的细胞。它的定义是淋巴结、脾脏、骨髓和其他组织中异常小B细胞的积聚。
SLL在生物学上与……相同 慢性淋巴细胞性白血病（CLL） 两者均由同一种异常B细胞引起，具有相同的遗传特征、预后和治疗方法。区别在于异常细胞主要存在于何处：在小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，异常细胞主要存在于淋巴结组织和实体器官中；而在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，异常细胞则大量存在于血液中。因此，淋巴结活检的病理报告通常会使用“SLL”一词，而血液检测结果则会使用“CLL”一词。您的医疗团队可能会将您的疾病称为“CLL/SLL”，这反映了这种统一的分类。
本文将帮助您了解 SLL 病理报告中的发现，每个术语的含义，以及为什么这对您的治疗很重要。
小淋巴细胞淋巴瘤有哪些症状？
许多患有小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的人在确诊时感觉完全正常。最常见的症状是出现一个或多个无痛、缓慢增大的肿块，这是由肿胀引起的。 淋巴结最常出现在颈部、腋窝或腹股沟。脾脏肿大——脾脏是位于左上腹部的免疫系统器官——会导致左侧腹部有饱胀感或不适感。有些人还会出现肝脏肿大。
随着病情进展，骨髓中异常B细胞的积聚会减少正常血细胞的生成，导致贫血（红细胞计数低），进而引起疲劳、呼吸急促和皮肤苍白；血小板减少症（血小板计数低），导致容易出现瘀伤或出血；或者由于异常B细胞无法正常发挥免疫细胞功能，患者更容易受到感染。有些人会出现自身免疫并发症——一种免疫系统产生攻击自身血细胞的蛋白质的疾病——即使骨髓未受累广泛，也会导致贫血或血小板计数低。
全身症状——持续疲乏、发热、盗汗和显著的非自愿性体重下降（六个月内体重下降超过10%）——可在任何阶段出现。当这些症状出现或迅速加重，尤其伴有淋巴结快速肿大时，可能提示疾病进展或转化为更具侵袭性的淋巴瘤，应及时进行重新评估。
小淋巴细胞淋巴瘤的病因是什么？
小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的确切病因尚不清楚。与其他淋巴瘤一样，SLL 的发生源于单个 B 细胞的获得性基因改变，导致其存活并异常增殖，最终产生一群相同的异常细胞——这一过程称为克隆扩增。这些改变并非传统意义上的遗传。然而，家族史是一个公认的风险因素：慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/SLL 患者的一级亲属患病风险高出 5 至 8 倍，目前已发现 40 多种常见的基因变异，这些变异共同导致患病风险增加。尽管存在这种遗传因素，但大多数病例并无家族史。SLL 在老年人群中最常见（西方人群的诊断年龄中位数超过 70 岁），且男性患者多于女性患者。白种人群的发病率远高于亚洲或非洲人群，这表明遗传背景会影响患病风险。
目前尚未发现任何特定的环境、饮食或生活方式风险因素是 CLL/SLL 的病因。
如何作出诊断？
小淋巴细胞淋巴瘤的诊断是通过显微镜检查淋巴结组织来进行的。切除 活检 切除整个淋巴结是首选方法，因为需要评估淋巴结的完整结构，包括下文所述的特征性增殖中心。当无法进行切除活检时，可采用空芯针穿刺活检，但这种方法获得的组织较少，且会使某些特征的评估更加困难。
此 病理学家 在显微镜下检查组织，然后进行 免疫组化 免疫组化（IHC）用于鉴定淋巴瘤细胞的特定蛋白质谱，并且通常 流式细胞仪 详细表征细胞表面蛋白。这两项检测对于区分小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 与其他在显微镜下外观非常相似的小 B 细胞淋巴瘤至关重要。通常在诊断时或治疗开始前进行其他分子和遗传学检测，包括用于检测染色体改变的荧光原位杂交 (FISH) 和 IGHV 基因测序，因为这些检测可提供关键的预后信息并指导治疗方案的选择。此外，还会进行血液检查，包括全血细胞计数，以评估循环中是否存在异常淋巴细胞，并确定该疾病是否符合慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的诊断标准（除 SLL 外）。
小淋巴细胞性淋巴瘤在显微镜下是什么样子的？
在显微镜下，小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）呈现出病理学家用于诊断的特征性形态。淋巴结通常会被一群大小均匀的小B细胞部分或完全取代。这些细胞比正常的静息淋巴细胞略大，细胞核呈圆形，染色质（细胞核内含有DNA的物质）密集聚集，使细胞核呈现出“足球”状或“龟裂泥土”状。这些细胞的细胞质（细胞核周围的物质）极少。有丝分裂——即细胞正在分裂——很少见，这反映了该疾病的缓慢进展。
淋巴结组织中 SLL 最具诊断意义和特征性的表现之一是存在以下情况： 增殖中心 — 也称为假性滤泡。这些是散布在深色淋巴结组织中的淡染圆形或卵圆形区域。在显微镜下，它们比周围的小细胞颜色更浅，因为它们包含略大的细胞（称为前淋巴细胞）和副免疫母细胞，这些细胞的染色质更开放（DNA更松散、更不致密），并且核仁（细胞核内的致密结构）清晰可见。增殖中心存在于大多数小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）病例中，是该疾病的标志性显微镜特征之一——病理学家对其的识别是诊断的重要依据。当增殖中心非常大或融合时，可能提示该疾病具有更强的侵袭性变异。
免疫组织化学和流式细胞术结果
免疫组化 （IHC）和 流式细胞仪 对于确诊和排除其他小B细胞淋巴瘤至关重要。SLL/CLL的特征性蛋白谱描述如下。
- CD20 — 阳性 但其表达通常较弱。CD20 是一种 B 细胞表面标志物，几乎所有 B 细胞淋巴瘤均有表达，但在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 中，其表达明显弱于正常 B 细胞和大多数其他 B 细胞淋巴瘤。这种表达弱是诊断上的一个重要特征。
- CD19、CD79a、PAX5——阳性。 泛B细胞标志物确认B细胞谱系。
- CD5——阳性。 CD5是一种通常存在于T细胞和部分B细胞上的蛋白质。它与B细胞标志物的共表达是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中最重要的免疫组化（IHC）结果，因为大多数其他B细胞淋巴瘤CD5呈阴性。B细胞标志物阳性联合CD5阳性可将CLL/SLL与滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和大多数其他小B细胞淋巴瘤区分开来。需要排除的主要CD5阳性B细胞淋巴瘤是套细胞淋巴瘤，其特征是细胞周期蛋白D1阳性（见下文）。
- CD23——阳性。 CD5和CD23共表达是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的经典免疫表型。CD23在套细胞淋巴瘤中通常为阴性，因此当CD5阳性时，套细胞淋巴瘤是最重要的鉴别诊断。
- LEF1 — 阳性 在约95%的病例中，LEF1是一种转录因子（一种能够开启或关闭基因的蛋白质），在其他小B细胞淋巴瘤中很少表达，因此当其呈阳性时，可作为CLL/SLL的高度特异性标志物。
- CD43 — 阳性 在多数情况下。
- CD200——强阳性。 CD200 在 CLL/SLL 中具有很强的特征性表达，有助于将其与套细胞淋巴瘤区分开来，后者通常 CD200 表达较低或缺失。
- CD10——阴性。 CD10是生发中心标志物，在滤泡性淋巴瘤和其他一些B细胞淋巴瘤中表达，但在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中不表达。CD10的缺失有助于排除滤泡性淋巴瘤。
- 细胞周期蛋白D1——阴性。 细胞周期蛋白D1在套细胞淋巴瘤（主要的CD5阳性B细胞淋巴瘤，必须排除）中表达，但在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中始终呈阴性。确认细胞周期蛋白D1阴性是诊断中最关键的步骤之一。
- CD38 — 可变。 通过流式细胞术评估，超过 30% 的肿瘤细胞表达 CD38 与更具侵袭性的疾病行为和更差的预后相关。
分子和基因检测
分子和基因检测是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病 (SLL/CLL) 诊疗流程中不可或缺的一部分，能够提供有关预后和治疗方案选择的关键信息。这些检测可以在初次诊断时进行，也可以推迟到需要治疗时再进行。您的病理报告或临床病历中可能包含这些检测结果，您的医疗团队将结合这些结果以及您的临床分期来制定治疗方案。
染色体变化的FISH检测
鱼 荧光原位杂交（FISH）利用荧光探针检测淋巴瘤细胞中是否存在特定的染色体改变——DNA的扩增或缺失。在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中，常规检测四种染色体改变，它们是最重要的预后标志物之一：
- 13q缺失—— 13q缺失是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中最常见的染色体改变，约占50-60%。当13q缺失是唯一的染色体改变时，其与疾病进展缓慢（惰性）相关，并且在四种主要染色体改变中预后最佳。
- 12号染色体三体综合征—— 大约15-20%的患者（在小淋巴细胞淋巴瘤中比慢性淋巴细胞白血病中更常见）存在额外的12号染色体拷贝。预后中等。
- 11q缺失—— 11 号染色体部分缺失，影响到一种名为 ATM（有助于修复 DNA 损伤）的基因，约 10-20% 的患者会出现这种情况，并且与更广泛的淋巴结受累和较差的预后有关。
- 17p缺失—— 17号染色体部分缺失，导致TP53基因（细胞抵抗过度增殖的主要防御机制）缺失，约5-10%的患者存在这种染色体异常。这是临床上最显著的染色体改变，因为它预示着对标准化疗的耐药性。17p缺失的患者需要使用靶向药物（BTK抑制剂或维奈托克）治疗，而不是化疗免疫疗法。
值得注意的是，17p缺失和TP53突变可能会随着时间的推移而出现或变得更加明显，尤其是在治疗后。因此，在疾病进展期间或每次新的治疗疗程开始前，通常需要重复进行检测。
TP53基因突变检测
除了17p缺失外，TP53基因本身也可能发生突变（改变），而无需伴随周围染色体区域的缺失。约60%的TP53功能障碍患者同时存在17p缺失和TP53基因突变，而约30%的患者仅存在TP53基因突变而无可检测到的17p缺失。由于这两种机制都会损害TP53的功能并预测化疗耐药性，因此全面的检测需要进行17p缺失的荧光原位杂交（FISH）和TP53基因测序。
IGHV突变状态
IGHV 代表免疫球蛋白重链可变区，它是 B 细胞用于构建抗体的基因的一部分。在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 中，IGHV 基因突变状态是最重要的预后标志物之一。当 IGHV 基因携带体细胞高频突变（B 细胞成熟过程中发生的正常编辑）的证据时，该疾病被称为 IGHV突变型慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。 与更缓慢的病程、较慢的首次治疗时间以及对某些疗法更好的反应相关。当IGHV基因与未编辑的种系序列基本相同（差异小于2%）时，该疾病被称为IGHV基因突变型。 IGHV未突变的CLL/SLL。 与更积极的治疗方案和更短的治疗周期相关。由于IGHV突变状态不会随时间改变，因此每位患者只需进行一次此项检测。
特定的 IGHV 基因配置，子集 #2（使用特定的基因片段 IGHV3-21 和 IGLV3-21），即使 IGHV 基因在其他情况下会被归类为突变，也与侵袭性临床病程相关，并且在预后方面与未突变的 CLL/SLL 的治疗方法类似。
扩散中心及其意义
增殖中心是淋巴结和其他组织活检中小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的特征性显微镜表现。它们在原本密集的淋巴细胞群中呈现为淡染区域，代表慢性淋巴细胞白血病（CLL）/SLL细胞活跃分裂的部位。病理学家会记录是否存在增殖中心，并在必要时记录其是否异常增大或融合（合并）。
增殖中心的大小和活性可能具有预后意义。具有非常大或融合性增殖中心的病例（有时称为组织学侵袭性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）可能比典型的小淋巴细胞淋巴瘤更具侵袭性，并且通常与TP53异常和复杂的染色体改变相关。这一特征可能提示需要进行更全面的基因检测和更密切的临床监测。如果您的报告中提到存在大或显著的增殖中心，请咨询您的医疗团队，了解这对您的随访和治疗计划意味着什么。
什么是里氏变换？
SLL/CLL 中最重要的长期考虑因素之一是 里氏变换 — 指生长缓慢的淋巴瘤获得额外基因改变并变得更具侵袭性的过程。这种情况在约 5% 的患者病程中发生。在大多数情况下，这种转化会产生…… 弥漫性大B细胞淋巴瘤；在极少数情况下（不足 1%），转化会产生典型的霍奇金淋巴瘤模式。
当出现一个或多个淋巴结突然快速增大（尤其是不对称增大——一侧生长速度远快于其他侧）、出现新的B症状（发热、盗汗、体重减轻）、乳酸脱氢酶（LDH，一种反映细胞周转的血液标志物）急剧升高，或PET/CT扫描显示代谢活性异常增高的区域时，应怀疑里氏转化。需要对生长最快或代谢最活跃的部位进行新的切除活检以确诊转化。PET/CT有助于确定最佳活检靶点。
导致转化的基因改变最常见的包括TP53突变或缺失、NOTCH1突变、MYC重排或扩增以及CDKN2A缺失——这些改变在约90%的转化病例中均可发现。转化型小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）采用适用于侵袭性淋巴瘤的强化化疗联合免疫疗法治疗，其预后较原发性侵袭性淋巴瘤差。然而，治疗结果很大程度上取决于具体的基因改变和既往治疗史。
分期
小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的分期采用卢加诺分期系统（安娜堡分期系统的改良版），该系统描述淋巴瘤的扩散程度。分期依据CT或PET/CT成像以及骨髓活检结果。
- 第一阶段—— 仅累及单个淋巴结区域或单个淋巴结外部位。
- 第二阶段—— 膈肌同一侧的两个或多个淋巴结区域受累。
- 第三阶段—— 膈肌两侧的淋巴结区域均受到影响。
- 第四阶段—— 淋巴瘤已扩散至一个或多个结外器官，例如骨髓、肝脏或脾脏。
值得注意的是，慢性淋巴细胞白血病（CLL，一种血液型慢性淋巴细胞白血病）的临床分期采用不同的系统——Rai分期系统（主要在北美使用）和Binet分期系统（主要在欧洲使用）——这两种分期系统均基于血细胞计数、淋巴结受累情况以及脾脏和肝脏是否肿大。由于小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的诊断是通过淋巴结活检而非血液检查，因此SLL采用Lugano分期系统。但如果同时存在血液受累，您的医疗团队也可能会参考Rai分期或Binet分期。CLL/SLL的分期对于决定何时开始治疗尤为重要，因为许多早期患者采用的是积极监测（观察等待）而非立即治疗。
预后是什么？
小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病是一种惰性疾病，与其他许多淋巴瘤相比，预后通常较好。许多患者在确诊后可以存活10-20年甚至更久，一些患者——特别是早期患者和具有良好遗传特征的患者——可能终生都不需要治疗。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的预后主要取决于遗传和分子特征，而非仅取决于分期。最重要的预后标志物是IGHV突变状态和TP53/17p状态。携带IGHV突变且具有良好染色体特征（尤其是孤立性13q缺失）的CLL/SLL患者预后最佳，首次治疗的中位时间通常超过10年，且在需要治疗时对现代靶向治疗反应良好。而携带IGHV未突变或TP53功能障碍的CLL/SLL患者往往需要更早接受治疗，并且可能需要更强化或不同的治疗方案。
慢性淋巴细胞白血病国际预后指数 (CLL-IPI) 结合了五个因素——IGHV 突变状态、TP53 状态、年龄、分期和 β2 微球蛋白（一种血液蛋白）——将患者分为低危、中危、高危和极高危组。您的医疗团队将计算您的 CLL-IPI 评分，以便为您提供更个性化的预后评估。
值得注意的是，靶向口服疗法的发展彻底改变了 CLL/SLL 的治疗格局，特别是 BTK 抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼）以及 BCL2 抑制剂维奈托克，即使对于以前对标准化疗反应不佳的、具有不良遗传特征（如 17p 缺失或 TP53 突变）的患者，这些疗法也显著改善了治疗结果。
诊断后会发生什么？
由于小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）通常进展缓慢，许多患者在确诊时无需立即治疗。对于早期无症状、无疾病进展迹象且无骨髓衰竭证据的患者，积极监测（也称为观察等待）是标准的初始治疗方案。在积极监测期间，患者会定期接受血液检查和临床检查，治疗将推迟到疾病达到既定的治疗标准时进行。
当需要治疗时，治疗方案的选择取决于患者的年龄、整体健康状况、遗传特征（尤其是IGHV和TP53状态）以及既往是否接受过治疗。现代一线治疗方案包括BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）、维奈托克联合奥妥珠单抗（一种限时方案），或对于年轻、身体状况良好的IGHV突变患者，可采用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）化疗免疫疗法。对于17p缺失或TP53突变的患者，应采用BTK抑制剂或基于维奈托克的联合疗法，而非化疗免疫疗法，因为化疗免疫疗法在此类患者中疗效甚微。
对于发生 Richter 转化的患者，治疗遵循转化型淋巴瘤的治疗方案，而不是 CLL/SLL 的治疗方案。
有关此疾病血液方面的更多信息（包括 CLL 血液检测标准、Rai 和 Binet 分期以及与血细胞计数相关的并发症），请参阅相关文章： 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)：解读您的病理报告.
问你的医生的问题
- 我的报告显示我患有小淋巴细胞淋巴瘤——这是否意味着我的血液中也患有慢性淋巴细胞白血病（CLL），还是说目前这种疾病仅限于淋巴结？
- 是否进行了 FISH 检测？发现了哪些染色体变化？特别是，是否检测到了 17p 缺失？
- 是否进行了TP53基因突变检测？结果如何？
- 我的IGHV基因突变状态是突变型还是未突变型？这对我的预后意味着什么？
- 我的活检中是否发现了增殖中心？这些增殖中心是否较大或明显？
- 我目前处于哪个阶段？我需要立即接受治疗，还是可以接受观察？
- 我的 CLL-IPI 评分是多少？我属于哪个风险组？
- 如果我需要治疗，您会推荐 BTK 抑制剂、维奈托克疗法还是其他方法？
- 您将如何监测我是否出现里氏转变？我应该注意哪些迹象？
- 两次预约之间出现哪些症状需要我立即与您联系？
- 我应该考虑进行临床试验吗？
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