通过 Rosemarie Tremblay-LeMay MD MSc FRCPC
2026 年 4 月 16 日
套细胞淋巴瘤 是一种始于子宫的血液癌症。 B细胞 ——白细胞，它们通过产生抗体帮助身体抵抗感染。它得名于套区，套区是一圈通常围绕淋巴结生发中心的B细胞，异常细胞就起源于这个区域。
套细胞淋巴瘤的定义是特定的基因改变——染色体异常。 重排 这种疾病涉及CCND1基因——它会导致细胞过度产生一种名为细胞周期蛋白D1的蛋白质，从而引发不受控制的细胞分裂。大多数病例具有侵袭性，需要治疗，但也有极少数病例生长缓慢（惰性）。本文将帮助您理解病理报告中的各项发现，解释每个术语的含义，以及它们对您的治疗有何重要意义。
套细胞淋巴瘤有哪些症状？
许多套细胞淋巴瘤患者在注意到由肿胀引起的无痛但逐渐增大的肿块后才被确诊。 淋巴结最常出现于颈部、腋窝或腹股沟。脾脏肿大——导致左上腹饱胀或不适感——也很常见。骨髓也常受累，可导致血细胞计数降低：贫血（红细胞减少）引起的疲倦和面色苍白，血小板减少（血小板减少）引起的容易瘀伤或出血，以及感染易感性增加。
套细胞淋巴瘤特别容易累及胃肠道——胃、小肠和结肠——这可能导致腹部不适、出血、腹泻，或在结肠镜检查中发现多个息肉（肠道内壁上的小肿块）。当结肠和小肠内发现大量息肉时，称为淋巴瘤性息肉病，这是套细胞淋巴瘤的特征性（但并非唯一）累及模式。在晚期疾病中，肝脏受累和血液中出现循环淋巴瘤细胞（白血病期）也很常见。
全身症状，包括发热、盗汗和显著的非自主性体重减轻（称为B症状），可能会出现，尤其是在疾病晚期。由于该疾病在确诊时通常已处于晚期，许多患者在出现症状并促使医生进行检查时，病情已发展到相当严重的程度。
什么原因会导致套细胞淋巴瘤？
套细胞淋巴瘤是由特定的染色体异常引起的。 易位 ——一种染色体重排，其中携带CCND1基因的11号染色体片段断裂并连接到14号染色体上，紧邻免疫球蛋白重链基因。这种易位，记为t(11;14)，在超过95%的套细胞淋巴瘤病例中均可发现。免疫球蛋白重链基因在B细胞中持续激活（驱动抗体产生），因此当CCND1易位到其旁边时，由CCND1编码的细胞周期蛋白D1就会持续过量表达。细胞周期蛋白D1通常作为细胞周期的“加速器”，促进细胞分裂。当其在缺乏正常调控的情况下大量表达时，细胞会绕过通常会减缓或停止分裂的检查点，导致不受控制的增殖。
仅凭这种染色体易位通常不足以导致套细胞淋巴瘤——还需要随着时间的推移积累其他基因改变，包括调控DNA修复和细胞存活的基因突变。TP53基因突变（约占20-30%的病例）和CDKN2A基因缺失是这些继发性改变中最重要的两种，并且与更具侵袭性的疾病进程相关。目前尚未发现任何特定的环境、感染或生活方式危险因素。套细胞淋巴瘤在老年人中更为常见（诊断时的中位年龄约为65-70岁），男性发病率远高于女性（男女比例约为3:1）。在年轻人中较为罕见，在亚洲人群中也不常见。
如何作出诊断？
套细胞淋巴瘤的诊断是通过显微镜检查组织样本进行的。 活检 需要对肿大的淋巴结或其他受累部位进行活检。切除活检（即切除整个淋巴结）是首选方法，以便获得足够的组织进行全面评估，但穿刺活检也很常用，通常也足够。当疾病累及胃肠道时，需对肠黏膜进行多处活检以获取诊断材料。骨髓活检、血液检查和 流式细胞仪 通常还会进行血液或骨髓检查以评估疾病程度。
此 病理学家 在显微镜下检查组织并进行 免疫组化 （IHC）用于识别淋巴瘤细胞的蛋白质谱，特别是细胞周期蛋白 D1 和 SOX11，这与 CD5 阳性一起，可以确诊。 鱼 当免疫组化（IHC）结果不典型或不明确时，可进行t(11;14)易位的荧光原位杂交（FISH）检测。确诊后，分期评估包括PET/CT成像、全血细胞计数、乳酸脱氢酶（LDH）检测以及特定分子标志物的评估，例如TP53突变状态和Ki-67增殖指数。
显微镜下，套细胞淋巴瘤是什么样子的？
在显微镜下，大多数套细胞淋巴瘤病例显示为大小不一的淋巴细胞，这些细胞彼此之间形态极为相似——这种一致性是重要的诊断特征。细胞核轮廓略微不规则（细胞核内含有DNA，其表面有细微凹陷或不规则轮廓），核内染色质密度中等。细胞质（包围细胞核的物质）稀少。可见有丝分裂象——即细胞正在分裂的影像——数量较多时，提示肿瘤生长速度较快。
组织中细胞的排列方式（即生长模式）因病例而异，且对预后有重要影响。目前已知的生长模式主要有三种：
- 地幔带模式—— 淋巴瘤细胞围绕残余生发中心呈宽阔的环状生长，类似于正常的套区，但异常细胞数量增多。这种生长方式与较为惰性的病程和较好的预后相关。
- 结节状模式—— 细胞形成圆形结节状细胞团，没有残留的生发中心——中间行为。
- 扩散图案—— 细胞均匀地扩散到淋巴结中，不形成明显的细胞簇或套区——这是最常见的模式；与更具侵袭性的疾病相关。
两种形态变异——母细胞样和多形性——表明该疾病具有更强的侵袭性，将在下文“亚型和变异”部分进行描述。
套细胞淋巴瘤的亚型和变异型
套细胞淋巴瘤涵盖了从惰性到高度侵袭性的多种疾病类型。病理报告中显示的亚型和变异类型对预后和治疗方案具有重要意义。
经典套细胞淋巴瘤
经典型（也称常规型）套细胞淋巴瘤占绝大多数病例。这是一种侵袭性淋巴瘤，通常需要在确诊后立即进行治疗。该淋巴瘤细胞表达细胞周期蛋白D1和SOX11（详见下文免疫组化部分），其生长模式通常为弥漫型或结节型。
惰性（白血病性非结节性）套细胞淋巴瘤
少数病例（估计占10-15%）的病程呈明显的惰性（缓慢生长）特征。这种亚型有时被称为白血病性非结节性套细胞淋巴瘤，其临床表现通常为血液和/或骨髓中存在循环淋巴瘤细胞，淋巴结肿大轻微或无肿大。该亚型通常SOX11阴性（见下文IHC），且IGHV突变（意味着免疫球蛋白基因显示正常B细胞成熟的证据），这些分子特征与生长缓慢和侵袭性较低相关。对于此类亚型患者，通常采用积极监测（观察等待）而非立即治疗，类似于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗方法。偶尔也会发生向更具侵袭性疾病的转化，尤其是在TP53突变的病例中。
胚状体变异
母细胞样变体含有类似于未成熟 B 细胞的细胞（爆炸与经典套细胞淋巴瘤相比，这种变异型细胞体积更大，染色质更开放（核物质看起来更松散、凝聚程度更低），细胞分裂速度更快。这种变异型比经典套细胞淋巴瘤更具侵袭性，需要强化治疗。TP53 突变在母细胞样变异型中富集。
多形性变体
多形性变异型包含大小和形状差异显著的细胞——有些细胞可能非常大，且细胞核不规则。与母细胞样变异型一样，多形性变异型也具有侵袭性，且预后比经典套细胞淋巴瘤更差。
免疫组织化学结果
免疫组化 免疫组化（IHC）对于确诊以及将套细胞淋巴瘤与其他B细胞淋巴瘤（尤其是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）区分开来至关重要，因为这些淋巴瘤在显微镜下可能看起来相似。其特征性蛋白谱描述如下。
- CD20 - 积极的。 确认 B 细胞谱系——也是利妥昔单抗（治疗中使用的抗体）的作用靶点。
- CD5——阳性。 CD5 与 B 细胞标志物的共表达是套细胞淋巴瘤的首要关键鉴别特征。与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 类似，这一特征将套细胞淋巴瘤与其他大多数 CD5 阴性的 B 细胞淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤）区分开来。此时的主要鉴别诊断是 CLL/SLL，后者也表达 CD5，但在其他标志物方面有所不同。
- 细胞周期蛋白D1 - 积极的 在超过95%的病例中，细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）是CCND1基因的蛋白产物，也是套细胞淋巴瘤最重要的诊断标志物。由于t(11;14)易位，Cyclin D1几乎在所有病例中均有过表达，而在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和滤泡性淋巴瘤中则不存在，因此具有高度特异性。病理学家主要观察淋巴瘤细胞核内是否存在强烈的细胞周期蛋白D1染色。
- SOX11 — 阳性 在绝大多数经典套细胞淋巴瘤病例中，SOX11 均有表达。SOX11 是一种转录因子（一种调节基因活性的蛋白质），在套细胞淋巴瘤中表达，但在正常 B 细胞或大多数其他淋巴瘤中不表达，因此它是一种有价值的确诊标志物——尤其适用于罕见的细胞周期蛋白 D1 阴性病例。重要的是，SOX11 通常 惰性（白血病性、非结节性）套细胞淋巴瘤呈阴性这是识别该亚型的一个关键特征。
- CD23——阴性 大多数情况下，CD23在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤中呈阳性，而在套细胞淋巴瘤中CD23表达缺失，是鉴别这两种CD5阳性疾病的重要特征。
- CD200——阴性或弱阳性。 CD200 在 CLL/SLL 中表达强烈，但在套细胞淋巴瘤中表达低或缺失，这为鉴别诊断包括 CLL 时提供了另一个区别特征。
- CD10、BCL6、LEF1——阴性。 这些标志物有助于排除滤泡性淋巴瘤（CD10、BCL6 阳性）和 CLL/SLL（LEF1 阳性）。
- 基-67 — 可变，具有临床意义。 Ki-67 指标衡量的是活跃分裂细胞的比例。在套细胞淋巴瘤中，Ki-67 增殖指数是最重要的预后指标之一：低于 30% 的值与较为惰性的疾病行为相关。相比之下，高于 30% 的值——尤其是高于 50-60% 的值——则与更具侵袭性的疾病和更短的生存期相关。Ki-67 百分比将在您的病理报告中列出，并纳入 MIPI 预后评分（详见下文）。
FISH和分子检测
鱼 检测 t(11;14) 易位（一种将 CCND1 基因移至免疫球蛋白重链基因旁侧的染色体重排）可确诊套细胞淋巴瘤，尤其适用于免疫组化 (IHC) 结果不典型或细胞周期蛋白 D1 染色结果不明确的病例。对于 IHC 结果显示细胞周期蛋白 D1 强阳性且具有典型特征的病例，可能无需进行 FISH 检测，但许多中心仍将其作为标准流程。当细胞周期蛋白 D1 阴性时（约占 5%），检测 SOX11 基因以及 t(11;14) 和其他 CCND 基因重排（CCND2、CCND3）的 FISH 检测有助于确诊。
除了t(11;14)易位这一关键特征外，其他分子检测还能提供重要的预后信息：
- TP53突变和17p缺失—— TP53突变在约20-30%的套细胞淋巴瘤病例中发现，是预后不良的最强因素之一。携带TP53突变的套细胞淋巴瘤患者对标准化疗免疫疗法的反应较差，需要采用不同的治疗方案，包括BTK抑制剂或强化化疗方案，随后进行移植。建议在开始治疗前进行TP53突变（通过测序）和17p缺失（通过FISH）检测。
- IGHV突变状态—— 与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤类似，免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）的突变状态与套细胞淋巴瘤的疾病行为相关。IGHV突变病例——尤其是在惰性白血病性非结节亚型中——预后较好。该检测可作为分子诊断的一部分。
- 复杂核型—— 除了 t(11;14) 之外，还存在多种染色体异常（称为复杂核型），这与更具侵袭性的疾病和更短的生存期相关。
分期
套细胞淋巴瘤的分期采用卢加诺分期系统（安娜堡分期系统的改良版），该系统基于PET/CT成像和骨髓活检。由于该疾病在诊断时几乎总是已广泛扩散——累及骨髓、血液，且常累及胃肠道——因此大多数患者（约70-80%）就诊时已处于晚期（III期或IV期）。然而，与许多侵袭性淋巴瘤不同，套细胞淋巴瘤的解剖扩散范围并非治疗决策的主要驱动因素——分子特征（尤其是TP53状态和Ki-67）以及临床风险评分（MIPI）更为重要。
- 第一阶段—— 仅累及单个淋巴结区域或单个淋巴结外部位。
- 第二阶段—— 膈肌同一侧的两个或多个淋巴结区域受累。
- 第三阶段—— 膈肌两侧的淋巴结区域均受到影响。
- 第四阶段—— 淋巴瘤已扩散至一个或多个结外器官，例如骨髓、肝脏或胃肠道。
风险分层：MIPI评分
套细胞淋巴瘤的预后评估采用套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI），该指数综合考虑了诊断时的四个因素：年龄、体能状态（日常活动能力）、乳酸脱氢酶（LDH）水平（一种反映细胞周转的血液蛋白）和白细胞计数。MIPI 的增强版，称为 MIPI-c（联合 MIPI），还纳入了活检的 Ki-67 增殖指数，从而显著提高了其预测准确性。
MIPI 将患者分为三个风险组：
- 低风险—— 采用标准治疗后，中位总生存期超过 5 年；部分患者可获得长期缓解。
- 中等风险—— 中位总生存期约为 3-5 年。
- 高风险—— 标准治疗的中位总生存期约为 1.5-3 年，但新型靶向疗法正在改善这些结果。
TP53突变状态尚未正式纳入MIPI评分系统。然而，它日益被认为是预测治疗耐药性和预后的最重要因素，并在治疗方案制定中单独考虑。
预后是什么？
套细胞淋巴瘤的预后因亚型、分子特征和治疗时代而异。经典型套细胞淋巴瘤通常被认为是一种侵袭性疾病，难以通过标准化疗免疫疗法治愈，但治疗可以使许多患者获得长期缓解。现代治疗的中位总生存期约为5-7年，且因风险组和分子特征而异。BTK抑制剂和其他靶向药物的引入显著改善了预后，尤其是在复发或难治性疾病中。目前正在进行的临床试验正在探索基于BTK抑制剂的一线治疗方案，以期进一步改善长期预后。
惰性（白血病性非结节性）套细胞淋巴瘤患者的预后通常较好——许多患者无需治疗即可多年存活，已发表的病例系列中，中位生存期超过7-10年。而具有母细胞样或多形性变异型，或携带TP53突变的患者，其预后明显差于具有经典套细胞淋巴瘤和良好分子特征的患者，采用标准治疗方案后，中位生存期低于2-3年。这些患者可能最能从参与临床试验和强化治疗策略中获益。
治疗后通过高度敏感的检测方法检测不到淋巴瘤细胞，达到微小残留病灶（MRD）阴性，这越来越被认为是套细胞淋巴瘤长期缓解的重要预测指标，尤其是在强化诱导治疗后进行自体干细胞移植的情况下。
诊断后会发生什么？
套细胞淋巴瘤的治疗方案取决于多种因素：亚型（经典型与惰性型）、变异型（母细胞样或多形性）、MIPI 风险评分、Ki-67 指数、TP53 突变状态以及患者的年龄、身体状况和耐受强化治疗的能力。
对于 惰性（白血病性，非结节性）套细胞淋巴瘤 对于无症状、无骨髓衰竭或病情进展迅速的患者，积极监测（观察等待）是合适的，也是标准治疗方案。治疗应推迟到疾病引起症状或出现进展迹象时进行。
对于 年轻、身体状况良好的患者中发生的经典套细胞淋巴瘤标准的一线治疗方案是强化化疗联合免疫治疗，随后进行自体干细胞移植巩固治疗（采集患者自身的干细胞，经强化预处理化疗后回输）。诱导治疗方案通常包括利妥昔单抗联合交替或序贯的CHOP和DHAP方案，或以阿糖胞苷为基础的化疗方案（例如R-CHOP与R-DHAP交替方案，或北欧方案）。移植后利妥昔单抗维持治疗可延长许多患者的缓解期。BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）越来越多地被纳入临床试验的一线治疗方案，并且已成为不适合移植患者的标准治疗方案。
对于 患有经典套细胞淋巴瘤的老年或体弱患者对于TP53突变型乳腺癌患者，可采用强度较低的诱导治疗方案，例如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）或VR-CAP方案（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）。诱导治疗后，利妥昔单抗维持治疗是标准治疗方案。BTK抑制剂（阿卡替尼、伊布替尼、泽布替尼）可用于TP53突变型乳腺癌患者的一线治疗，也可用于所有年龄段复发或难治性乳腺癌患者的一线治疗。
对于 复发性或难治性套细胞淋巴瘤BTK抑制剂是目前应用最广泛的药物，在既往接受过治疗的患者中，其有效率可达65%～80%。维奈托克（一种BCL2抑制剂）是另一种有效的治疗选择，尤其与BTK抑制剂联合使用时效果更佳。CAR-T细胞疗法（brexucabtagene autoleucel）已获批用于治疗至少接受过一线治疗（包括BTK抑制剂）后复发或难治性套细胞淋巴瘤。
MRD 监测——使用高度灵敏的流式细胞术或 PCR 检测血液或骨髓——越来越多地用于指导治疗后的治疗决策，以 MRD 阴性作为治疗目标。
问你的医生的问题
- 我患的是哪种类型的套细胞淋巴瘤——经典型还是惰性型——以及它的生长模式是什么（套区型、结节型或弥漫型）？
- 我患的是母细胞型还是多形性变异型？这对我的治疗意味着什么？
- 我的 Ki-67 增殖指数是多少？高于还是低于 30%？
- 是否进行了TP53突变和17p缺失检测？结果如何？
- 我的MIPI评分是多少？我属于哪个风险组？
- 淋巴瘤是否已扩散到我的骨髓、血液或胃肠道？
- 如果我患有惰性亚型，我是否可以采取观察等待的策略，以及如何监测我的病情？
- 我是否适合接受强化治疗和自体干细胞移植？如果适合或不适合，请说明原因。
- BTK抑制剂会成为我治疗方案的一部分吗？
- 治疗反应评估是否会采用微小残留病灶（MRD）监测？
- 如果淋巴瘤复发怎么办？CAR-T细胞疗法是否是一种选择？
- 我应该考虑进行临床试验吗？
MyPathologyReport.com 上的相关文章
我们很荣幸与以下公司合作：
