HER2 في سرطان المعدة وسرطان الموصل المعدي المريئي

اطبع هذه المقالة

يُعرف HER2 ، أو ERBB2، بأنه جين يُحفز نمو الخلايا السرطانية عند فرط نشاطه. يُعرف HER2 بشكلٍ خاص في سرطان الثدي، ولكنه يُعد أيضًا أحد أهم المؤشرات الحيوية في سرطان المعدة (سرطان المعدة) وسرطان المريء والمعدة (المنطقة التي يلتقي فيها المريء بالمعدة). المؤشر الحيوي هو سمة قابلة للقياس للسرطان، مثل تغير في جين أو بروتين على سطح الخلايا، يُزود الأطباء بمعلومات لا يمكنهم الحصول عليها من فحص الخلايا تحت المجهر فقط. عندما يكون سرطان المعدة أو سرطان المريء والمعدة إيجابيًا لـ HER2، قد يستجيب الورم لمجموعة من الأدوية التي تستهدف بروتين HER2 تحديدًا.

ستساعدك هذه المقالة على فهم معنى نتيجة اختبار HER2 في تقرير علم الأمراض لسرطان المعدة أو سرطان المريء والمعدة، وسبب إجراء هذا الاختبار، وكيفية تنفيذه، وكيف يمكن أن توجه النتيجة قرارات العلاج. أصبح اختبار HER2 الآن جزءًا أساسيًا من الفحوصات التشخيصية لهذه السرطانات في مراحلها المتقدمة. لا يُغير اكتشاف طفرة في جين HER2 نوع السرطان الذي تعاني منه، وهي ليست طفرة وراثية تنتقل بين أفراد العائلة. إنها طفرة تحدث داخل الورم نفسه، وتكمن أهميتها الرئيسية في أنها تتيح خيارات علاجية محددة.

ما هو HER2 وماذا يفعل؟

يُعدّ HER2 جينًا يُعطي التعليمات اللازمة لإنتاج بروتين يُسمى مستقبل HER2، والذي يتواجد على سطح الخلايا ويساعد في استقبال الإشارات التي تُحفّز نموّها وانقسامها. في الخلية السليمة، يوجد مستوى طبيعي من بروتين HER2 يُساعد في تنظيم النموّ بشكل مُتحكّم فيه. عند تضخّم جين HER2، أي وجود نسخ إضافية منه، تُنتج الخلية كمية كبيرة جدًا من بروتين HER2. هذا يُؤدي إلى إغراق سطح الخلية بالمستقبلات التي تُرسل باستمرار إشارات النموّ، حتى عندما يكون من المفترض أن تتوقف الخلية عن الانقسام. والنتيجة هي نموّ غير مُنضبط يُؤدّي إلى تكوّن الورم.

في سرطانات المعدة والمريء، يصبح مستقبل HER2 مفرط النشاط في أغلب الأحيان نتيجة طفرة جسدية، أي تغيير يحدث في الخلايا السرطانية خلال حياة الشخص وليس وراثيًا من أحد الوالدين. وتتمثل الآلية الشائعة في تضخيم جين HER2، مما يؤدي إلى فرط التعبير عن بروتين HER2 على سطح الخلايا السرطانية. ولأن هذا البروتين المفرط النشاط يمكن تثبيطه بشكل خاص بواسطة أدوية موجهة، فإن تحديده يُعد خطوة مهمة في تخطيط علاج المراحل المتقدمة من المرض.

ما مدى شيوع تغير HER2 في سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة؟

يُلاحظ فرط التعبير عن جين HER2 أو تضخيمه في حوالي 10-15% من سرطانات المعدة وسرطانات المريء والمعدة. ولا تتساوى نسبة حدوثه بين جميع هذه الأورام، وهناك بعض الأنماط التي تستحق الدراسة لأنها تؤثر على احتمالية الحصول على نتيجة إيجابية لـ HER2.

موقع - إن إيجابية HER2 أكثر شيوعًا إلى حد ما في سرطانات الموصل المعدي المريئي والجزء العلوي من المعدة مقارنة بسرطانات الجزء السفلي من المعدة.
النوع المجهري — غالباً ما تُصنّف سرطانات المعدة إلى نوع معوي ونوع منتشر، وذلك بناءً على شكل الخلايا ونموها تحت المجهر. ويُعدّ وجود مستقبلات HER2 الإيجابية أكثر شيوعاً في النوع المعوي منه في النوع المنتشر.
عدم تجانس الورم — من المعروف أن سرطانات المعدة "غير متجانسة"، أي أن بروتين HER2 قد يكون موجودًا في بعض مناطق الورم وغائبًا في مناطق أخرى. وهذا الأمر أكثر وضوحًا منه في سرطان الثدي، وهو السبب الرئيسي لتصميم قواعد اختبار سرطان المعدة بشكل مختلف، كما هو موضح أدناه.

لماذا يتم الاختبار؟

يُجرى اختبار HER2 في سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة بشكل أساسي لتحديد مدى استجابة الورم للعلاج الموجه ضد HER2. تشير النتيجة الإيجابية إلى المرضى الذين قد يستفيدون من الأدوية التي تثبط بروتين HER2، وتوصي الإرشادات الحالية بإجراء اختبار HER2 لجميع المرضى المصابين بسرطان المعدة أو سرطان المريء والمعدة المتقدم (المتقدم موضعياً، أو المتكرر، أو المنتشر) كجزء من الفحوصات القياسية. ولأن الأدوية الموجهة ضد HER2 لا تُجدي نفعاً إلا عندما يكون بروتين HER2 مفرط النشاط، يُستخدم الاختبار لتحديد ما إذا كانت هذه الأدوية خياراً علاجياً مناسباً.

يُجرى اختبار HER2 عادةً عند تشخيص المرحلة المتقدمة من السرطان، وغالبًا ما يكون ذلك في خزعة الأنسجة الأصلية. وتُعدّ نتيجته أحد المؤشرات الحيوية العديدة، إلى جانب PD-L1 وغيرها، التي تُسهم مجتمعةً في اختيار العلاج الأولي. ولا يُشترط إجراء اختبار HER2 عادةً في حالات السرطان في مراحله المبكرة جدًا والتي تُستأصل جراحيًا دون وجود دليل على انتشاره، لأن الأدوية المُستهدفة لـ HER2 تُستخدم في المراحل المتقدمة.

كيفية إجراء الاختبار

يُجرى اختبار HER2 في سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة على عينة من نسيج الورم مأخوذة من خزعة أو عينة مستأصلة جراحياً. يُستخدم اختباران، غالباً بالتتابع، وقد تم تكييف معايير اعتبار النتيجة إيجابية خصيصاً لسرطان المعدة لأن هذه الأورام تختلف في تلوينها عن سرطان الثدي وتميل إلى أن تكون أكثر تبايناً.

الكيمياء الهيستولوجية المناعية (IHC)

يُعدّ الفحص المناعي النسيجي الكيميائي (IHC) عادةً الخطوة الأولى. يستخدم هذا الفحص أجسامًا مضادة لتلوين النسيج للكشف عن بروتين HER2، ويقوم أخصائي علم الأمراض بتقييم نمط التلوين وشدته تحت المجهر. تُعرض النتائج على مقياس من 0 إلى 3+.

0 (سلبي) — لا يوجد تلوين، أو يوجد تلوين غشائي في أقل من 10% من خلايا الورم (في عينة استئصال) أو في أقل من خمس خلايا متجمعة (في خزعة). الورم سلبي لمستقبلات HER2.
1+ (سلبي) — تلون غشائي خفيف بالكاد يُرى. الورم سلبي لمستقبلات HER2.
2+ (غير واضح) — تلوين غشائي كامل، أو قاعدي جانبي، أو جانبي، ضعيف إلى متوسط. النتيجة غير مؤكدة وتتطلب اختبارًا إضافيًا باستخدام التهجين الموضعي لتحديد ما إذا كان جين HER2 مضخمًا بالفعل.
3+ (إيجابي) — تلوين قوي وكامل للغشاء القاعدي الجانبي أو الجانبي. الورم إيجابي لمستقبلات HER2.

يختلف تقييم HER2 في سرطان المعدة عن تقييمه في سرطان الثدي في سمتين. أولاً، غالباً ما يكون التلوين "قاعدياً جانبياً" أو "جانبياً" بدلاً من أن يحيط بالخلية بالكامل، مما ينتج عنه نمط غير مكتمل على شكل حرف U يُعتبر إيجابياً. ثانياً، تختلف المعايير بين خزعة صغيرة وعينة جراحية أكبر: ففي الخزعة، حتى مجموعة صغيرة من الخلايا المصبوغة بشدة (خمس خلايا على الأقل) قد تكون كافية لاعتبار النتيجة إيجابية، لأن الورم قد يكون غير متجانس، والخزعة لا تأخذ سوى جزء صغير منه. أما في عينة الاستئصال، فيجب أن يكون التلوين موجوداً في 10% على الأقل من خلايا الورم.

التهجين الموضعي (ISH أو FISH)

يُستخدم التهجين الموضعي (ISH)، بما في ذلك الشكل الفلوري المسمى FISH ، لتحديد عدد نسخ جين HER2 في الخلايا السرطانية بشكل مباشر. إذا كان عدد النسخ أعلى بكثير من المعدل الطبيعي، فهذا يعني تضخيم الجين، وتكون النتيجة إيجابية. يُجرى التهجين الموضعي عادةً عندما تكون نتيجة الفحص المناعي النسيجي الكيميائي (IHC) 2+ (غير حاسمة) لتحديد ما إذا كان التضخيم حقيقيًا أم لا. تُعتبر نتيجة الفحص المناعي النسيجي الكيميائي 3+ إيجابية دون الحاجة إلى التهجين الموضعي، بينما تُعتبر النتيجة 0 أو 1+ سلبية.

تسلسل الجيل التالي (NGS)

يُتيح تسلسل الجيل التالي (NGS) تقييم العديد من الجينات في آنٍ واحد، والكشف عن تضخيم جين HER2 إلى جانب المؤشرات الحيوية الأخرى ذات الصلة، وذلك في اختبار واحد. ومع ازدياد شيوع التحليل الجزيئي الشامل في حالات سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة المتقدمة، يتزايد استخدام تقنية NGS للكشف عن تضخيم جين HER2 بالتزامن مع مؤشرات أخرى مثل حالة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) وغيرها. ولا يزال الفحص المناعي النسيجي الكيميائي (IHC) المعيار الأساسي للكشف عن HER2 تحديدًا.

كيفية الإبلاغ عن النتائج

تظهر نتائج اختبار HER2 في سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة في قسم المؤشرات الحيوية أو الاختبارات الجزيئية في تقرير علم الأمراض. ومن الطرق الشائعة لوصف النتيجة ما يلي:

سلبي لمستقبلات HER2 (IHC 0 أو 1+) — لا يُظهر الورم زيادة ملحوظة في التعبير عن بروتين HER2. وبناءً على هذه النتيجة، لا يُنصح بالعلاج الموجّه لبروتين HER2.
HER2 غير حاسم (IHC 2+) — النتيجة غير مؤكدة، ويلزم إجراء التهجين الموضعي لتحديد ما إذا كان جين HER2 متضخمًا. قد يشير التقرير إلى أنه قد تم أو سيتم طلب هذا الفحص التكميلي.
إيجابي لـ HER2 (IHC 3+، أو IHC 2+ مع تأكيد تضخيم ISH) — يُظهر الورم فرطًا في التعبير عن بروتين HER2 و/أو تضخيمًا لجين HER2. قد تجعل هذه النتيجة المريض مؤهلًا للعلاج الموجه ضد HER2.
تضخيم جين HER2 بواسطة تقنية التسلسل الجيني من الجيل الجديد (NGS) — في حال إجراء اختبار التسلسل الجيني من الجيل التالي، قد يصف التقرير تضخيم جين HER2 بأنه زيادة في عدد نسخ الجين. ويعتمد تفسير ذلك على درجة التضخيم وسياق الاختبار ككل.

ماذا تعني النتيجة

HER2 سلبي

نتيجة HER2 السلبية تعني أن العلاج الموجه لـ HER2 غير مناسب بناءً على هذا الاختبار. هذه هي النتيجة الأكثر شيوعًا، لأن معظم سرطانات المعدة والمريء تكون سلبية لـ HER2. لا تؤثر نتيجة HER2 السلبية على أهلية المريض لتلقي علاجات أخرى؛ سينظر الفريق الطبي في الخيارات المتاحة بناءً على نتائج أخرى، بما في ذلك حالة PD-L1، وحالة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR)، وفي المعدة، Claudin 18.2، وكل منها موصوف في مقال منفصل.

HER2 غير حاسم (IHC 2+)

تعني النتيجة غير الحاسمة أن تلوين IHC يقع ضمن نطاق متوسط لا يمكنه، بمفرده، تأكيد وجود فرط تعبير ذي دلالة لـ HER2. لذا، يُجرى التهجين الموضعي للتحقق من تضخيم جين HER2. في حال تأكد التضخيم، يُعاد تصنيف الورم على أنه إيجابي لـ HER2؛ أما في حال عدم تأكده، فيُعاد تصنيفه على أنه سلبي لـ HER2. إذا أظهر التقرير حاليًا نتيجة 2+، سيشرح فريق الرعاية ما إذا كان قد طُلب إجراء اختبارات تأكيدية وما يمكن توقعه لاحقًا.

HER2 إيجابي

تُعدّ نتيجة HER2 الإيجابية، المؤكدة بتلوين IHC 3+ أو بتضخيم ISH المؤكد في حالة IHC 2+، مؤشرًا هامًا في حالات سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة المتقدم. وهذا يعني أن الورم مدفوع جزئيًا بفرط نشاط مستقبل HER2، وقد يكون العلاج الموجه لـ HER2 فعالًا. ولأن سرطانات المعدة قد تكون غير متجانسة، فإن نتيجة HER2 الإيجابية تعكس مناطق الورم التي تم فحصها، وهذا أحد أسباب إجراء الفحص بعناية، وأحيانًا يُعاد في حال إعادة أخذ خزعة من الورم لاحقًا.

الآثار العلاجية لسرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة الإيجابي لمستقبلات HER2

تساعد نتيجة اختبار HER2 فريق العلاج على تحديد ما إذا كان ينبغي إدراج الأدوية التي تستهدف HER2 في خطة العلاج. لا يصف تقرير علم الأمراض علاجًا محددًا، بل تُشير النتيجة الإيجابية لـ HER2 إلى خيار يناقشه فريق طب الأورام مع المريض، مع مراعاة حالة PD-L1، ومرحلة السرطان، والعلاجات السابقة، والحالة الصحية العامة.

تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي (الخط الأول)

تراستوزوماب (هيرسيبتين) هو جسم مضاد أحادي النسيلة، وهو بروتين مُصنّع مخبريًا يرتبط بمستقبل HER2 على سطح الخلية ويمنع نشاطه. في حالات سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة المتقدم ذي مستقبل HER2 الإيجابي، يُعدّ إضافة تراستوزوماب إلى العلاج الكيميائي الأولي نهجًا قياسيًا منذ أن أظهرت تجربة ToGA أن هذا المزيج يُحسّن معدلات البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده. كان هذا أول علاج مُوجّه مُعتمد لهذه السرطانات، ولا يزال يُشكّل أساسًا لعلاج سرطان المريء ذي مستقبل HER2 الإيجابي.

إضافة العلاج المناعي (بيمبروليزوماب)

في الآونة الأخيرة، أُضيف مثبط نقطة التفتيش المناعية بيمبروليزوماب (كيترودا) إلى تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي كخيار علاجي أولي لسرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة الإيجابي لمستقبلات HER2، استنادًا إلى تجربة KEYNOTE-811. وهذا أحد أسباب النظر غالبًا في HER2 وPD-L1 معًا: إذ يساعد الجمع بين نتيجة HER2 الإيجابية وحالة PD-L1 الفريق الطبي على تحديد ما إذا كان ينبغي إضافة العلاج المناعي إلى العلاج الموجه لـHER2. سيشرح لك طبيب الأورام الخاص بك كيفية ارتباط نتائجك المحددة بهذه النتائج.

تراستوزوماب ديروكسيتكان (إنهيرتو؛ تي-دي إكس دي)

تراستوزوماب ديروكسيتكان (T-DXd؛ إنهيرتو) هو دواء مُقترن بالأجسام المضادة. يربط هذا الدواء الجسم المضاد تراستوزوماب، المُستهدف لمستقبل HER2، بجرعة من العلاج الكيميائي. يعمل الجسم المضاد كناقل للدواء، حيث يعثر على الخلايا التي تُعبر عن مستقبل HER2؛ وبمجرد ارتباط الدواء بـ HER2 وامتصاصه من قِبل الخلية السرطانية، يُطلق العلاج الكيميائي داخلها، مما يؤدي إلى قتل الخلية من الداخل. تمت الموافقة على استخدام T-DXd لعلاج سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة الإيجابي لمستقبل HER2، والذي تفاقم بعد العلاج السابق المُستهدف لمستقبل HER2، وذلك استنادًا إلى تجارب DESTINY-Gastric، ويُوفر خيارًا علاجيًا في المراحل المتأخرة من العلاج. يُثير استخدام T-DXd مخاوف تتعلق بالسلامة، وهي مرض الرئة الخلالي (التهاب أنسجة الرئة)، الذي يتطلب مراقبة دقيقة، وسيناقش فريق الأورام هذا الأمر في حال النظر في استخدام هذا الدواء.

كيف تتلاءم الخيارات معًا

بالنسبة لمعظم المرضى المصابين بسرطان الثدي المتقدم ذي مستقبلات HER2 الإيجابية، يُستخدم التراستوزوماب مع العلاج الكيميائي (مع إضافة البمبروليزوماب في الحالات المناسبة) كعلاج أولي، ويُنظر في استخدام T-DXd لاحقًا في حال تفاقم السرطان. يعتمد التسلسل الدقيق للعلاج على حالة PD-L1، والعلاجات السابقة، والحالة الصحية العامة، والخصائص المحددة للسرطان. نظرًا لأن حالة HER2 قد تتغير بمرور الوقت أو تختلف بين الورم الأصلي ومواقع انتشاره، يُنصح أحيانًا بإعادة الفحص عند إعادة أخذ خزعة من الورم.

هل لحالة HER2 آثار وراثية؟

في سرطان المعدة وسرطان المريء والمعدة، يكون تضخيم جين HER2 جسديًا في أغلب الأحيان، أي أنه ينشأ داخل الخلايا السرطانية خلال حياة الشخص ولا يُورث. لذا، لا تشير نتيجة HER2 إلى خطر وراثي للإصابة بالسرطان لدى أفراد العائلة، ولا تستدعي، في حد ذاتها، استشارة وراثية أو إجراء فحوصات عائلية. يُقيّم الخطر الوراثي للإصابة بسرطان المعدة عبر مسارات أخرى، مثل الفحوصات المتعلقة بحالة إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR) وبعض المتلازمات الوراثية، وليس من خلال حالة HER2. تُستخدم نتيجة HER2 في تقرير علم الأمراض لتوجيه علاج السرطان الموجود بالفعل.

ماذا حدث بعد ذلك

بمجرد اكتمال اختبار HER2، تُصبح النتيجة جزءًا من المعلومات التي يستخدمها فريق العلاج لوضع خطة الرعاية. وتعتمد الخطوات التالية على النتيجة.

إذا كانت النتيجة سلبية لـ HER2 (IHC 0 أو 1+)، لا يُشار إلى العلاج الموجه لـ HER2، وتعتمد خطة العلاج على المؤشرات الحيوية الأخرى (مثل PD-L1، وحالة MMR، و Claudin 18.2 في المعدة) ومرحلة السرطان.
إذا كانت النتيجة غير حاسمة بالنسبة لـ HER2 (IHC 2+)، يتم إجراء التهجين الموضعي لتحديد ما إذا كان جين HER2 مضخمًا، ويشرح فريق الرعاية الخطوات التالية بمجرد اكتمال هذا التأكيد.
إذا كانت النتيجة إيجابية لـ HER2، يناقش فريق الأورام العلاج الموجه لـ HER2، وعادة ما يكون تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي كعلاج أولي (مع إضافة بيمبروليزوماب في الحالات المناسبة)، وT-DXd في مراحل لاحقة، مع مراعاة حالة PD-L1 والعلاجات السابقة والصحة العامة.

عادةً ما تتطلب رعاية هذه الأنواع من السرطانات فريقًا متعدد التخصصات، قد يضم طبيب أورام، وجراحًا، وطبيب أورام إشعاعي، وطبيبًا متخصصًا في أمراض الجهاز الهضمي، وأخصائيًا في علم الأمراض. ويتولى طبيب الأورام عادةً اتخاذ القرارات المتعلقة بالعلاج الجهازي. وفي حال بدء العلاج الموجه لمستقبلات HER2، تتم مراقبة المرضى لرصد الاستجابة والآثار الجانبية، وتُستخدم فحوصات التصوير المنتظمة وزيارات المتابعة لتتبع استجابة السرطان.

أسئلة لطرح طبيبك

هل تم فحص سرطان المعدة أو سرطان المريء والمعدة للكشف عن HER2، وماذا كانت النتيجة؟
إذا كانت نتيجة فحصي IHC 2+ (غير حاسمة)، فهل تم طلب إجراء التهجين الموضعي لتأكيد أو استبعاد تضخيم HER2؟
إذا كان الورم لدي إيجابيًا لمستقبلات HER2، فهل أنا مرشح للعلاج بدواء تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي؟
هل ينبغي إضافة العلاج المناعي باستخدام بيمبروليزوماب إلى علاجي، وكيف تؤثر نتيجة PD-L1 على هذا القرار؟
إذا تفاقم السرطان لدي، فهل سيكون تراستوزوماب ديروكسيتكان (T-DXd) خيارًا مناسبًا لي؟
ما هي الآثار الجانبية التي يجب أن أراقبها مع العلاج الموجه لـ HER2، بما في ذلك المخاطر المتعلقة بالرئة المرتبطة بـ T-DXd؟
هل يمكن أن تختلف نتيجة اختبار HER2 بين الورم الأصلي والمواقع الأخرى، وهل قد أحتاج إلى إعادة الاختبار؟
كيف تتناسب نتائج المؤشرات الحيوية الأخرى الخاصة بي، مثل PD-L1 وحالة MMR و Claudin 18.2، مع نتيجة HER2 الخاصة بي؟
إذا كان الورم لدي سلبيًا لمستقبلات HER2، فما هي خيارات العلاج المتاحة لي؟
هل لنتيجة فحص HER2 أي آثار على أفراد عائلتي؟