Mutaciones del EGFR en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es una proteína presente en la superficie celular que actúa como un interruptor, activando señales que indican a la célula que crezca y se divida. En el tejido normal, el EGFR se activa y desactiva de forma controlada. En algunos cánceres de pulmón, una mutación en el gen EGFR bloquea permanentemente el interruptor en la posición de "encendido", lo que provoca un crecimiento descontrolado de las células cancerosas. Estas mutaciones del EGFR se encuentran en aproximadamente el 10-15% de los cánceres de pulmón en pacientes norteamericanos y europeos, y hasta en el 40-50% de los cánceres de pulmón en pacientes de Asia Oriental. La importancia de identificar una mutación del EGFR es fundamental: predice una respuesta espectacular a una clase de medicamentos orales dirigidos llamados inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (ITK), que son mucho más eficaces —y generalmente mejor tolerados— que la quimioterapia sola en el cáncer de pulmón con mutación del EGFR. La detección de mutaciones del EGFR es ahora una parte obligatoria de la evaluación inicial de todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado.

Qué busca la prueba

El gen EGFR codifica la proteína EGFR, que se encuentra en la superficie de las células y recibe señales de crecimiento del entorno. Al recibir estas señales, la EGFR activa una cascada de señalización interna que indica a la célula que se divida. En las células normales, este proceso está estrictamente regulado. En los cánceres de pulmón con mutaciones en el gen EGFR, las alteraciones genéticas mantienen la proteína EGFR activa de forma continua, incluso en ausencia de señales de crecimiento, lo que impulsa un crecimiento tumoral implacable.

Se han identificado varios tipos diferentes de mutaciones del EGFR en el cáncer de pulmón. No todas son equivalentes: algunas predicen una excelente respuesta a los fármacos dirigidos al EGFR, otras predicen resistencia y otras se clasifican en categorías intermedias o inciertas. Las mutaciones más importantes que hay que comprender son:

Deleciones del exón 19. La mutación EGFR más común que aumenta la sensibilidad al tratamiento representa aproximadamente el 45 % de todas las mutaciones EGFR en el cáncer de pulmón. Un pequeño segmento de ADN se elimina del exón 19 del gen, alterando la forma de la proteína y haciéndola hiperactiva y extremadamente sensible a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI). Los pacientes con deleciones en el exón 19 suelen responder muy bien a la terapia dirigida al EGFR.
Sustitución L858R en el exón 21. La segunda mutación sensibilizante más común representa aproximadamente el 40 % de las mutaciones del EGFR. Un único cambio de una base de ADN en la posición 858 del exón 21 provoca la sustitución de un aminoácido leucina por arginina, lo que, una vez más, mantiene la proteína en su estado activo. Al igual que las deleciones del exón 19, las mutaciones L858R predicen una fuerte respuesta a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI), aunque existen indicios de que las deleciones del exón 19 responden ligeramente mejor a ciertos fármacos.
Sustitución T790M en el exón 20. Esta mutación en la posición 790 del exón 20 es el mecanismo más común por el cual los cánceres de pulmón con mutación del EGFR desarrollan resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (ITK-EGFR) de primera y segunda generación. Raramente está presente al momento del diagnóstico, pero aparece en aproximadamente el 50-60% de los pacientes cuyos cánceres progresan después del tratamiento con un ITK de primera generación. Los ITK de tercera generación, en particular osimertinib (Tagrisso), están diseñados específicamente para superar la resistencia a la mutación T790M y son eficaces contra ella.
Inserciones del exón 20. Un grupo distinto de mutaciones en las que se inserta ADN adicional en el exón 20 del gen. A diferencia de las deleciones del exón 19 y la mutación L858R, las inserciones en el exón 20 suelen ser resistentes a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de primera, segunda y tercera generación a dosis estándar. Constituyen una excepción importante, ya que los pacientes con estas mutaciones requieren enfoques terapéuticos diferentes. Para este subgrupo, están aprobados fármacos más recientes dirigidos específicamente a las inserciones en el exón 20, como amivantamab (Rybrevant) y mobocertinib.
Otras mutaciones poco comunes (exones 18, 20 y 21). Existen diversas mutaciones menos frecuentes en otros exones, como G719X (exón 18), S768I (exón 20) y L861Q (exón 21). Estas mutaciones atípicas del EGFR están menos caracterizadas. Algunas responden a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de segunda generación, como afatinib (Gilotrif), mientras que otras no. Los pacientes con mutaciones poco comunes del EGFR deben consultar con su oncólogo sobre su mutación específica, ya que la evidencia científica para cada variante es diferente.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia dirigida al EGFR. Los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR son muy eficaces en los cánceres de pulmón con mutaciones en el EGFR, pero prácticamente no tienen actividad en los tumores con EGFR de tipo salvaje (no mutado). Las pruebas permiten identificar qué pacientes se beneficiarán de estos fármacos.
Para seleccionar el TKI de EGFR más apropiado. Existen varias generaciones de inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI). Actualmente, osimertinib (Tagrisso) es el fármaco de primera línea preferido para las deleciones del exón 19 y la mutación L858R, mientras que se requieren fármacos diferentes para las inserciones del exón 20 y la resistencia mediada por la mutación T790M. Conocer la mutación específica es fundamental para elegir el fármaco adecuado.
Para evitar la quimioterapia innecesaria. En pacientes con mutaciones sensibilizantes del EGFR, la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI del EGFR) es significativamente más eficaz que la quimioterapia basada en platino como tratamiento inicial, con una mayor tasa de respuesta, un tiempo más prolongado hasta la progresión de la enfermedad y un perfil de efectos secundarios más favorable. Las pruebas garantizan que estos pacientes reciban el tratamiento más adecuado desde el principio.
Para detectar la resistencia adquirida. Cuando un cáncer de pulmón con mutación del EGFR progresa después de la terapia con TKI, las pruebas repetidas, a menudo mediante una biopsia líquida, pueden identificar el mecanismo de resistencia y orientar la siguiente línea de tratamiento.
Para proporcionar información pronóstica. En general, los cánceres de pulmón con mutaciones en el gen EGFR tienen una evolución algo más favorable que los cánceres de pulmón con EGFR de tipo salvaje, especialmente cuando se tratan adecuadamente con terapia dirigida.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de mutación del EGFR para:

Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico. — independientemente del subtipo histológico, aunque las mutaciones del EGFR son más comunes en adenocarcinoma.
Pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio temprano resecado, porque osimertinib está aprobado como terapia adyuvante (tratamiento posterior a la cirugía para reducir el riesgo de recurrencia) para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) con mutación del EGFR en estadio IB-IIIA.
Personas que nunca han fumado o que fuman poco y que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en quienes las tasas de mutación del EGFR son sustancialmente más altas que en los fumadores empedernidos.
Pacientes que están siendo considerados para un tratamiento de segunda línea. Tras la progresión de la enfermedad con la terapia con TKI de EGFR de primera o segunda generación, se debe realizar una prueba para detectar la mutación T790M u otros mecanismos de resistencia.

En la práctica, la mayoría de los principales centros oncológicos ahora realizan pruebas de mutaciones del EGFR a todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas como parte de un panel molecular completo en el momento del diagnóstico, independientemente de las características clínicas.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de mutación del EGFR se pueden realizar en tejido tumoral o en sangre (biopsia líquida), y a menudo ambas se utilizan de forma complementaria.

Pruebas basadas en tejidos

El método estándar utiliza tejido tumoral obtenido mediante biopsia o muestra quirúrgica. Se extrae ADN de las células tumorales y se analiza mediante métodos de análisis molecular , principalmente la secuenciación de nueva generación (NGS) , que evalúa simultáneamente el EGFR junto con decenas o cientos de otros genes relacionados con el cáncer en una sola prueba. La NGS es el método preferido porque proporciona información completa sobre todas las mutaciones potencialmente tratables en una sola ejecución, evitando la necesidad de realizar múltiples pruebas secuenciales de genes individuales.

También se utilizan métodos más antiguos, como los ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) , que pueden detectar mutaciones comunes con alta sensibilidad, aunque evalúan menos mutaciones simultáneamente que la secuenciación de nueva generación (NGS).

Biopsia liquida

Una biopsia líquida analiza el ADN tumoral circulante (ADNtc) liberado por las células cancerosas en el torrente sanguíneo. Se extrae una muestra de sangre y se analiza el ADN libre en el plasma para detectar mutaciones del EGFR. La biopsia líquida presenta varias ventajas: es no invasiva, se puede repetir fácilmente a lo largo del tiempo para monitorizar las mutaciones de resistencia y permite detectar la heterogeneidad tumoral en múltiples localizaciones con mayor precisión que una biopsia de tejido única. Su principal limitación es la sensibilidad: puede pasar por alto mutaciones presentes en niveles bajos en el tumor, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad o cuando la liberación de ADNtc es baja. Por este motivo, un resultado negativo en la biopsia líquida no descarta una mutación del EGFR; si la biopsia líquida es negativa y existe sospecha clínica de una mutación del EGFR, se debe realizar un análisis de tejido.

Pruebas de resistencia

Cuando un cáncer de pulmón con mutación inicial del EGFR progresa tras la terapia con TKI, se recomienda repetir las pruebas moleculares para identificar el mecanismo de resistencia. Esto suele hacerse primero con una biopsia líquida, ya que es un método no invasivo y rápido. Si la biopsia líquida no aporta información concluyente, se puede repetir la biopsia de tejido de la zona afectada.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de las mutaciones del EGFR se informan especificando el tipo de mutación, su ubicación en el gen (número de exón) y si se trata de una mutación sensibilizante, una mutación de resistencia o una mutación de significado incierto. Un informe típico podría decir:

“Se ha detectado una deleción en el exón 19 del gen EGFR”. — una mutación sensibilizadora, que predice una respuesta probable a la terapia con TKI del EGFR.
“Se ha detectado la mutación EGFR p.L858R (exón 21)” — una mutación sensibilizante.
“Se ha detectado la mutación EGFR p.T790M (exón 20)” — una mutación de resistencia, que se identifica con mayor frecuencia en la progresión de la enfermedad después de la terapia con TKI de primera o segunda generación.
“Se ha detectado una inserción en el exón 20 del gen EGFR” — una clase de mutación distinta que requiere un tratamiento diferente.
“No se detectó ninguna mutación del EGFR” / “EGFR de tipo salvaje” — No se encontraron mutaciones en las regiones analizadas.

Los informes también pueden indicar la frecuencia del alelo variante (VAF) , que representa la proporción de copias de ADN en la muestra que portan la mutación. Una VAF baja en la biopsia líquida puede indicar una carga tumoral reducida o una baja liberación de ADN tumoral circulante (ctDNA) y debe interpretarse en el contexto clínico.

Qué significa cada resultado

Se ha detectado una deleción en el exón 19. Se ha detectado una mutación EGFR que aumenta la sensibilidad al tratamiento. Se prevé que el cáncer responda bien a un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (TKI). Osimertinib (Tagrisso) es el tratamiento estándar de primera línea para la enfermedad avanzada, según el ensayo FLAURA, que demostró resultados superiores en comparación con los TKI de generaciones anteriores. En casos de enfermedad resecada en estadio temprano, el tratamiento adyuvante con osimertinib durante tres años reduce el riesgo de recurrencia.
Se detectó la mutación L858R (exón 21). Se ha detectado una mutación EGFR que aumenta la sensibilidad. El enfoque terapéutico es el mismo que para las deleciones del exón 19: osimertinib es el fármaco de primera línea preferido para la enfermedad avanzada. Algunos datos sugieren que las deleciones del exón 19 podrían responder ligeramente mejor a osimertinib que las mutaciones L858R, pero ambas son fuertes predictores de beneficio con la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR.
Se detectó la mutación T790M (exón 20). En el contexto de un tratamiento previo con TKI del EGFR y la progresión de la enfermedad, este resultado identifica el mecanismo de resistencia más común a los TKI de primera y segunda generación. Osimertinib (Tagrisso) se diseñó específicamente para superar la resistencia T790M y es el tratamiento estándar en caso de progresión en este contexto. Si ya se utilizó osimertinib como tratamiento de primera línea y se detecta T790M en la progresión, esto indica una enfermedad activa impulsada por EGFR y podría justificar la consideración de continuar con osimertinib en combinación con otros agentes; su oncólogo le explicará las opciones.
Se ha detectado una inserción en el exón 20. Esta clase de mutación suele ser resistente a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR estándar. Requiere una estrategia de tratamiento diferente. Amivantamab (Rybrevant), un anticuerpo biespecífico que actúa sobre EGFR y MET, y mobocertinib están aprobados específicamente para el cáncer de pulmón no microcítico con inserción en el exón 20. Se están realizando ensayos clínicos con otros fármacos. Los pacientes con este resultado deben ser atendidos en un centro especializado en esta mutación específica.
Se ha detectado una mutación poco común del EGFR (por ejemplo, G719X, S768I, L861Q). La importancia de estas mutaciones atípicas está menos definida que la de las mutaciones sensibilizantes comunes. Algunas, en particular G719X, S768I y L861Q, han mostrado respuesta a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de segunda generación, como afatinib. Otras pueden presentar una sensibilidad variable o incierta. Se recomienda consultar con un oncólogo con experiencia en oncología torácica o acceder a un comité molecular de tumores.
No se detectó ninguna mutación del EGFR (tipo salvaje). No se encontró ninguna mutación del EGFR susceptible de tratamiento en las regiones analizadas. No se espera que la terapia dirigida al EGFR sea eficaz para este cáncer. Se están realizando pruebas para detectar otras mutaciones tratables, entre ellas: ALK, ROS1, RASGUÑO, MET, RET, HERMANO, NTRKy otros, deben completarse (y generalmente se realizan simultáneamente como parte de un panel NGS integral). El perfil molecular completo, el estadio del tumor y la expresión de PD-L1 guiarán el tratamiento.

Mutaciones del EGFR y otros biomarcadores del cáncer de pulmón

Las mutaciones del EGFR rara vez se presentan junto con otras mutaciones impulsoras importantes, como reordenamientos de ALK , fusiones de ROS1 o mutaciones de KRAS . Cada una de estas mutaciones suele impulsar el cáncer de forma independiente. Por esta razón, cuando se detecta una mutación del EGFR, generalmente es el hallazgo principal que requiere intervención, aunque los paneles NGS completos también informarán sobre otros genes simultáneamente. La excepción son las co-mutaciones en genes supresores de tumores (como TP53 ) y los cambios en el número de copias, que pueden ocurrir junto con las mutaciones del EGFR y pueden influir en el pronóstico o los patrones de resistencia.

La expresión de PD-L1 , un marcador utilizado para predecir la respuesta a los fármacos de inmunoterapia denominados inhibidores de puntos de control, también se analiza de forma rutinaria en todos los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. La inmunoterapia sola generalmente no es el tratamiento de primera línea preferido para los cánceres de pulmón con mutación del EGFR, ya que los ensayos clínicos han demostrado un beneficio limitado de los inhibidores de puntos de control en este contexto y un potencial de toxicidad significativa cuando se combinan con los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR. En la enfermedad con mutación del EGFR, la terapia dirigida al EGFR tiene prioridad.

Mutaciones del EGFR: germinales frente a somáticas

A diferencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, las mutaciones EGFR que se encuentran en el cáncer de pulmón son casi siempre somáticas, lo que significa que surgieron en las células cancerosas durante la vida de la persona y no fueron heredadas. Las mutaciones EGFR de la línea germinal son extremadamente raras y se asocian con un síndrome de predisposición hereditaria al cáncer de pulmón, pero esto no representa una preocupación para la gran mayoría de los pacientes. Los pacientes no deben preocuparse de que su mutación EGFR pueda transmitirse a sus hijos, y los familiares no necesitan someterse a pruebas de detección de EGFR por este motivo.

Qué pasa después

Si se encuentra una mutación EGFR sensibilizante (deleción del exón 19 o L858R), Su oncólogo podría recomendarle terapia con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI del EGFR). Para la enfermedad avanzada, osimertinib es actualmente la opción estándar de primera línea. Para la enfermedad resecada en estadio temprano, se considerará el tratamiento adyuvante con osimertinib. El tratamiento suele comenzar pocas semanas después del diagnóstico.
Si se encuentra una inserción en el exón 20, Su oncólogo podría analizar opciones específicas para este tipo de mutación que difieren del tratamiento estándar con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR. Se recomienda la derivación a un especialista en oncología torácica o a un centro oncológico con un comité molecular de tumores.
Si se encuentra T790M en la progresión, El osimertinib (si no se ha utilizado previamente) es el siguiente paso habitual. Si osimertinib ya fue el tratamiento de primera línea, su oncólogo le explicará las opciones de ensayos clínicos y otras estrategias.
Si no se encuentra ninguna mutación del EGFR, Se revisarán exhaustivamente los resultados del panel molecular completo. Es posible que existan otras mutaciones susceptibles de tratamiento. Si no se identifica ninguna mutación tratable, el tratamiento se guiará por la expresión de PD-L1 y podrá incluir inmunoterapia, quimioterapia o una combinación de ambas.
Durante el tratamiento, Las pruebas de biopsia líquida pueden repetirse a intervalos para detectar mutaciones de resistencia emergentes y para orientar las decisiones de tratamiento en caso de progresión de la enfermedad.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le ha realizado una prueba a mi tumor para detectar mutaciones del EGFR? En caso afirmativo, ¿cuál fue el resultado?
¿Qué mutación específica del EGFR se encontró: una deleción del exón 19, L858R, una inserción del exón 20 o alguna otra?
¿Qué fármaco dirigido al EGFR se recomienda para mi mutación específica y por qué?
¿Cómo se toma osimertinib y qué efectos secundarios debo esperar?
Si mi prueba de EGFR se realizó mediante biopsia líquida y resultó negativa, ¿debería realizarse también un análisis de tejido?
¿Qué otros biomarcadores se están analizando junto con el EGFR?
Si mi cáncer progresa a pesar del tratamiento dirigido al EGFR, ¿cuáles son los siguientes pasos y se realizarán nuevas pruebas?
¿Es la inmunoterapia una opción de tratamiento para mí, dado que tengo una mutación del gen EGFR?
¿Hay ensayos clínicos que deba conocer en función de mi mutación del EGFR?