Reordenamientos de ROS1 en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

ROS1 es un gen que codifica una proteína receptora involucrada en vías de señalización que regulan el crecimiento y la supervivencia celular. En el tejido pulmonar adulto sano, ROS1 está esencialmente inactivo. En aproximadamente el 1-2% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas, un reordenamiento cromosómico fusiona el ROS1 El reordenamiento de ROS1 se produce cuando un gen se fusiona con un gen asociado, creando una proteína de fusión anormal que permanece activada permanentemente e impulsa continuamente el crecimiento de las células cancerosas. Aunque los reordenamientos de ROS1 son relativamente poco comunes, constituyen una de las alteraciones más importantes a identificar en el cáncer de pulmón, ya que los pacientes cuyos tumores presentan un reordenamiento de ROS1 pueden lograr respuestas excepcionales y duraderas a los fármacos dirigidos a ROS1. Las características de los pacientes que desarrollan cáncer de pulmón con reordenamiento de ROS1 son: generalmente más jóvenes, a menudo no fumadores y frecuentemente con adenocarcinoma de pulmón — Esto hace que la identificación precisa sea especialmente importante, ya que muchos de estos pacientes tienen una larga vida por delante y se benefician enormemente de una terapia dirigida, eficaz y bien tolerada a largo plazo.

Qué busca la prueba

La ROS1 El gen se encuentra en el cromosoma 6. En un pequeño subconjunto de cánceres de pulmón, un reordenamiento estructural (una rotura en el cromosoma que causa...) ROS1 La fusión con un gen diferente crea un gen de fusión híbrido. La proteína de fusión resultante conserva el dominio de señalización de ROS1, pero ahora es constitutivamente activa, lo que significa que transmite continuamente señales de crecimiento independientemente de si la célula necesita dividirse o no.

Más de 20 socios de fusión diferentes para ROS1 se han identificado en el cáncer de pulmón, incluyendo CD74, SLC34A2, EZR, TPM3, SDC4y otros. El socio de fusión específico influye en la biología del reordenamiento hasta cierto punto, en particular la probabilidad de que el cerebro... metástasis — pero todas las fusiones de ROS1 comparten el mismo mecanismo fundamental de activación constitutiva de la quinasa y, lo que es crucial, todas predicen sensibilidad a los fármacos dirigidos a ROS1.

ROS1 es estructural y funcionalmente similar a ALK, y esta similitud tiene importantes consecuencias prácticas: algunos inhibidores de ALK, en particular crizotinib y lorlatinib, también inhiben ROS1 y están aprobados para su uso en cáncer de pulmón con reordenamiento de ROS1. Esta superposición estructural también implica que las plataformas de prueba utilizadas para ALK y ROS1 son, en general, similares.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia dirigida a ROS1. Crizotinib (Xalkori), entrectinib (Rozlytrek) y lorlatinib (Lorbrena) están aprobados para el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamiento del gen ROS1. Estos fármacos logran altas tasas de respuesta y un control duradero de la enfermedad en esta población. Sin ensayos clínicos, los pacientes que se beneficiarían de estos fármacos serían tratados incorrectamente solo con quimioterapia.
Para evitar tratamientos menos eficaces. Al igual que en otros cánceres de pulmón con mutaciones conductoras, los pacientes con reordenamientos del gen ROS1 responden mucho mejor a la terapia dirigida que a la quimioterapia estándar como tratamiento inicial. Identificar el reordenamiento garantiza la selección de la opción más eficaz desde el principio.
Para orientar la selección de fármacos. Actualmente, existen múltiples inhibidores de ROS1 con diferentes perfiles de potencia, penetración en el sistema nervioso central (SNC) y resistencia. Conocer la presencia de una translocación de ROS1 —y, en algunos casos, la variante de fusión específica— orienta la elección del fármaco y la estrategia para controlar la progresión de la enfermedad.
Para identificar a los pacientes con mayor riesgo de metástasis cerebrales. Los cánceres de pulmón con reordenamiento del gen ROS1 presentan una alta propensión a la diseminación al sistema nervioso central, tanto en el momento del diagnóstico como durante el tratamiento. Esto influye en la estadificación inicial, el seguimiento y la selección de fármacos, priorizando aquellos con una fuerte penetración cerebral.
Para respaldar la elegibilidad para ensayos clínicos. El campo de la ROS1 continúa evolucionando. Se están investigando nuevos inhibidores y estrategias combinadas, y el conocimiento del estado de la ROS1 abre posibles opciones para ensayos clínicos.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de reordenamiento de ROS1 para:

Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico, como parte del perfil molecular integral al momento del diagnóstico, independientemente del subtipo histológico, aunque las reordenaciones de ROS1 son más comunes en el adenocarcinoma.
Personas que nunca han fumado o que fuman poco y que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en quienes las reordenaciones de ROS1 son proporcionalmente más frecuentes.
Pacientes jóvenes con cáncer de pulmón de células no pequeñas sin antecedentes evidentes relacionados con el tabaquismo. Tienen más probabilidades de sufrir una reorganización del gen conductor, como la mutación ROS1, que los fumadores empedernidos de mayor edad.

En la práctica, la prueba de ROS1 se realiza simultáneamente con todas las demás pruebas importantes de biomarcadores de cáncer de pulmón como parte de un panel NGS integral en el momento del diagnóstico. No se realiza de forma aislada en la mayoría de los principales centros oncológicos.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de reordenamiento de ROS1 se pueden realizar utilizando varios métodos, y la elección depende de la plataforma del laboratorio y de la cantidad de tejido disponible.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

Basado en ARN secuenciación de próxima generación (NGS) Actualmente, la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en ARN es el método preferido para detectar fusiones de ROS1 en la mayoría de los principales centros oncológicos. Mediante la secuenciación del ARN mensajero producido por las células tumorales, la NGS basada en ARN permite identificar directamente el transcrito de fusión, confirmar el gen asociado y caracterizar el punto de ruptura específico. Este es el método más completo y sensible, y permite evaluar simultáneamente todos los demás genes clínicamente relevantes para el cáncer de pulmón en la misma ejecución. Los paneles de NGS basados en ADN también pueden detectar reordenamientos de ROS1, aunque los paneles basados en ARN suelen ser más sensibles para la detección de fusiones.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

Hibridación fluorescente in situ (FISH) Históricamente, fue el método más utilizado para las pruebas de ROS1 y sigue siendo el diagnóstico complementario aprobado por la FDA para crizotinib en este contexto. FISH utiliza sondas fluorescentes que flanquean el ROS1 gen; la separación de las señales de la sonda (una “señal dividida”) indica que se ha producido un reordenamiento. FISH es altamente específico pero laborioso, no puede identificar el socio de fusión y requiere una interpretación cuidadosa porque ROS1 El locus puede mostrar patrones complejos, incluida la pérdida aislada de la sonda 5′, lo que requiere la experiencia de un patólogo para su correcta interpretación.

Inmunohistoquímica (IHC)

Inmunohistoquímica (IHC) El uso de anticuerpos contra la proteína ROS1 (generalmente el clon D4D6) permite detectar la expresión anormal de esta proteína en las células tumorales. Dado que el tejido pulmonar normal expresa poca o ninguna ROS1, una tinción positiva intensa sugiere la presencia de una translocación. La inmunohistoquímica (IHC) es rápida, económica y de fácil acceso, y ofrece un buen rendimiento como herramienta de cribado con alta sensibilidad. Sin embargo, su especificidad es menor que la de la hibridación fluorescente in situ (FISH) o la secuenciación de nueva generación (NGS): algunos casos con resultado positivo en la IHC no presentan una translocación confirmada mediante pruebas moleculares. Por lo tanto, un resultado positivo en la IHC idealmente debe confirmarse mediante pruebas moleculares antes de iniciar el tratamiento. La IHC resulta especialmente útil como método de cribado rápido, sobre todo cuando la muestra de tejido es limitada.

Biopsia liquida

El ADN tumoral circulante libre en sangre puede analizarse para detectar reordenamientos de ROS1. Al igual que con las fusiones de ALK, los reordenamientos estructurales son más difíciles de detectar de forma fiable en el ADN libre que las mutaciones puntuales, por lo que la sensibilidad es menor que la de los métodos basados en tejidos. Biopsia liquida Puede utilizarse cuando no se dispone de tejido o este es insuficiente, o para monitorizar la enfermedad durante el tratamiento y su progresión. Una biopsia líquida negativa no descarta una translocación del gen ROS1, por lo que se debe realizar un análisis de tejido cuando el resultado sea negativo pero persista la sospecha clínica.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de ROS1 se informan como positivos (reordenamiento detectado) o negativos (no se detectó reordenamiento), con una anotación del método de prueba y, para los resultados de NGS, el socio de fusión y la variante específicos. Un informe típico de NGS positivo podría decir: “Se ha detectado la fusión ROS1-CD74” or “Se confirma la fusión ROS1-EZR y el punto de ruptura en el exón 34.” Un informe FISH indicará el porcentaje de células que muestran señales divididas y si el resultado supera el umbral de positividad del laboratorio (normalmente el 15 % o más de las células que muestran una señal dividida).

Algunos informes pueden señalar una fusión que involucra ROS1 con un gen asociado no caracterizado o novedoso. La relevancia clínica debe consultarse con un oncólogo torácico, ya que la mayoría de las fusiones de ROS1, independientemente del gen asociado, predicen sensibilidad a los fármacos dirigidos a ROS1, pero podría ser necesaria una confirmación.

Qué significa el resultado

Reordenamiento de ROS1 positivo. En las células cancerosas se encuentra un gen de fusión ROS1. El tumor es impulsado, al menos en parte, por la proteína de fusión ROS1 constitutivamente activa y se espera que responda a la terapia con inhibidores de ROS1. Este es un hallazgo de gran relevancia clínica. Las opciones aprobadas actualmente para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con reordenamiento de ROS1 incluyen crizotinib (Xalkori), entrectinib (Rozlytrek) y lorlatinib (Lorbrena). La elección entre estos fármacos depende de varios factores, como la afectación del sistema nervioso central (SNC), el historial de tratamientos previos y la disponibilidad y aprobación local del medicamento. Entrectinib y lorlatinib han demostrado una fuerte actividad en el SNC y generalmente se prefieren cuando hay metástasis cerebrales o un alto riesgo de metástasis. Las tasas de respuesta a los inhibidores de ROS1 se encuentran entre las más altas observadas con cualquier terapia dirigida en el cáncer de pulmón —constantemente por encima del 70 % en ensayos clínicos— y la supervivencia libre de progresión puede extenderse a varios años en los pacientes que responden al tratamiento.
Reordenamiento ROS1 negativo. No se detectó fusión de ROS1 en las regiones evaluadas. La terapia con inhibidores de ROS1 no está indicada. Otros hallazgos moleculares, la expresión de PD-L1 y el estadio de la enfermedad guiarán el tratamiento. Si no se detectan mutaciones impulsoras (EGFR de tipo salvaje, ALK negativo, ROS1 negativo, etc.), el tratamiento suele centrarse en la inmunoterapia con o sin quimioterapia, según la expresión de PD-L1.
Resultado equívoco o límite. Esto puede ocurrir con la inmunohistoquímica (tinción débil o heterogénea) o con la hibridación fluorescente in situ (FISH) (una proporción límite de células con señal dividida). Se deben realizar pruebas confirmatorias con un método alternativo, preferiblemente secuenciación de nueva generación basada en ARN, antes de tomar decisiones sobre el tratamiento. Un resultado equívoco no significa que el cáncer presente una translocación de ROS1; significa que la pregunta aún no tiene una respuesta definitiva.

Inhibidores de ROS1 y resistencia

El tratamiento del cáncer de pulmón con reordenamiento del gen ROS1 ha evolucionado considerablemente desde que se aprobó por primera vez el crizotinib en 2016, y la elección del fármaco adecuado, en particular en el contexto de la enfermedad del sistema nervioso central y los patrones de resistencia previstos, es ahora un área activa de toma de decisiones clínicas.

Crizotinib (Xalkori). El primer inhibidor de ROS1 aprobado tiene una eficacia bien establecida en el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamiento de ROS1. Sin embargo, crizotinib tiene una penetración limitada en el sistema nervioso central y las metástasis cerebrales son un sitio frecuente de progresión. Se recomienda con menos frecuencia como tratamiento de primera línea en centros donde se dispone de entrectinib o lorlatinib, especialmente para pacientes con afectación cerebral preexistente.
Entrectinib (Rozlytrek). Un inhibidor de segunda generación con una penetración significativa en el sistema nervioso central y actividad contra las metástasis cerebrales. También actúa sobre las fusiones de NTRK (relevantes para un conjunto diferente de cánceres de pulmón y otros) y ALK. Los datos de los ensayos clínicos mostraron respuestas duraderas y actividad intracraneal, lo que lo convierte en una opción de primera línea preferida para pacientes con metástasis cerebrales o con riesgo de diseminación al sistema nervioso central.
Lorlatinib (Lorbrena). Originalmente desarrollado como un inhibidor de ALK de tercera generación, lorlatinib también posee una potente actividad sobre ROS1 y una excepcional penetración en el sistema nervioso central (SNC). Es eficaz contra diversas mutaciones de resistencia que surgen tras el tratamiento con crizotinib o entrectinib, lo que lo convierte en una opción valiosa tanto para pacientes con alto riesgo de afectación del SNC como para pacientes de líneas posteriores en caso de progresión de la enfermedad. Lorlatinib se utiliza cada vez más como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico con reordenamiento de ROS1 en centros con experiencia en este campo, gracias a su amplia cobertura de resistencia y su penetración cerebral.

Cuando un cáncer con reordenamiento de ROS1 progresa con la terapia con inhibidores de ROS1, puede surgir resistencia a través de mutaciones dentro del ROS1 El dominio quinasa en sí (resistencia en el objetivo, como la mutación G2032R) o mediante la activación de vías de señalización alternativas. Se recomienda repetir las pruebas moleculares al progresar la enfermedad —generalmente con biopsia líquida y biopsia de tejido— para identificar el mecanismo de resistencia, ya que la elección del tratamiento posterior difiere según si la resistencia es en el objetivo o fuera de él.

Reordenamientos de ROS1 y metástasis cerebrales

Los cánceres de pulmón con reordenamiento de ROS1 presentan una alta tasa de metástasis cerebrales —superior a la de la mayoría de los demás subtipos de CPNM— tanto en el momento del diagnóstico inicial como en caso de progresión durante el tratamiento. Esta es una de las características clínicas distintivas de este subtipo molecular. En una serie, aproximadamente el 35 % de los pacientes con CPNM con reordenamiento de ROS1 presentaban metástasis cerebrales al momento del diagnóstico, y las tasas acumuladas aumentaron considerablemente a lo largo de la enfermedad.

La alta tasa de metástasis en el SNC hace que la elección de un inhibidor de ROS1 sea particularmente importante. Los fármacos con fuerte penetración en el SNC, como entrectinib y lorlatinib, suelen preferirse a crizotinib cuando hay afectación cerebral o cuando los pacientes presentan un alto riesgo. La resonancia magnética cerebral se incluye habitualmente en la estadificación inicial y en el seguimiento continuo de todos los pacientes con cáncer de pulmón con reordenamiento de ROS1.

Reordenamientos de ROS1: línea germinal vs. somática

Las translocaciones del gen ROS1 que se encuentran en el cáncer de pulmón son somáticas; se originan en las células cancerosas durante la vida del paciente y no son hereditarias. No se conoce ningún síndrome de cáncer hereditario asociado a mutaciones germinales del gen ROS1. Los pacientes no deben preocuparse de que su translocación del gen ROS1 pueda transmitirse a sus hijos, y los familiares no necesitan someterse a pruebas de detección del gen ROS1 por este motivo.

Qué pasa después

Si se encuentra un reordenamiento de ROS1, Su oncólogo le recomendará la terapia con inhibidores de ROS1. Se realizarán pruebas de imagen cerebral (generalmente resonancia magnética) para evaluar la presencia de metástasis en el sistema nervioso central antes o al inicio del tratamiento, ya que esto influye en la selección del fármaco. Su oncólogo le explicará qué fármaco es el más adecuado para su caso particular. El tratamiento consiste en una tableta oral diaria. Los efectos secundarios varían según el fármaco y se revisarán con usted antes de comenzar el tratamiento.
Si el resultado es negativo, La terapia con inhibidores de ROS1 no está indicada. El perfil molecular completo guiará el tratamiento, incluyendo la evaluación de otras alteraciones susceptibles de tratamiento y la expresión de PD-L1.
Si el resultado es equívoco, Se programarán pruebas confirmatorias con una plataforma alternativa. La planificación del tratamiento se llevará a cabo una vez que se disponga de un resultado definitivo.
Al progresar en la terapia con inhibidores de ROS1, Se recomienda repetir las pruebas moleculares mediante biopsia líquida y biopsia tisular para identificar el mecanismo de resistencia. La elección del tratamiento posterior depende de si la resistencia se debe a una mutación específica en el gen ROS1, a una vía alternativa o a una transformación histológica diferente.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se ha analizado mi tumor para detectar reordenamientos del gen ROS1 y qué método se utilizó?
Si mi prueba de ROS1 da positivo, ¿qué inhibidor de ROS1 se me recomienda y por qué?
¿Tengo metástasis cerebrales y cómo afecta eso a la elección del inhibidor de ROS1?
¿Necesitaré una resonancia magnética cerebral como parte de mi estadificación inicial?
¿Qué efectos secundarios debo esperar de la terapia con inhibidores de ROS1 y cómo se controlan?
Si mi cáncer progresa a pesar de estar tomando un inhibidor de ROS1, ¿se repetirán las pruebas para identificar el mecanismo de resistencia?
¿Existen ensayos clínicos que estudien nuevos tratamientos dirigidos a ROS1 para los que yo pueda ser candidato?
¿Qué otros biomarcadores se han analizado en mi tumor y se han encontrado otras alteraciones que requieran tratamiento?