Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (MEN1)


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La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) est une maladie héréditaire qui provoque le développement de tumeurs dans plusieurs glandes productrices d'hormones. Elle est due à une mutation d'un seul gène , également appelé NEM1 , qui code pour une protéine nommée ménine. Elle touche environ une personne sur 1 20,000 à 1 40,000.

Trois glandes sont le plus souvent touchées, parfois appelées les trois P : les parathyroïdes (situées dans le cou), le pancréas et le duodénum adjacent, et l’ hypophyse (située à la base du cerveau). Des tumeurs peuvent également se développer au niveau du thymus, des poumons, de l’estomac et des glandes surrénales ; par ailleurs, plusieurs excroissances cutanées bénignes font partie du tableau clinique.

Le syndrome MEN1 se distingue de la plupart des affections décrites dans cette section par un point important : la majorité des tumeurs qu’il provoque ne sont pas cancéreuses . Ce sont des excroissances bénignes qui entraînent des problèmes en produisant une quantité excessive d’hormones plutôt qu’en se propageant. L’exception est majeure : les tumeurs neuroendocrines du pancréas, du duodénum et du thymus peuvent se comporter comme des cancers et constituent la principale cause de réduction de l’espérance de vie liée à cette affection. La prise en charge vise donc à résoudre deux problèmes simultanément : contrôler les effets hormonaux et surveiller l’apparition de tumeurs susceptibles de se propager.

Cet article s'adresse aux personnes porteuses d'une mutation du gène MEN1 , qu'elles aient ou non développé des tumeurs.

Quel est le rôle du gène MEN1 ?

Le gène MEN1 porte les instructions pour une protéine appelée ménine, qui agit dans le noyau des cellules et contribue à réguler l'expression des gènes. De ce fait, elle limite la croissance et la division des cellules dans les tissus producteurs d'hormones.

Le gène MEN1 est un gène suppresseur de tumeurs , et chaque individu en possède deux copies. Une personne atteinte de MEN1 naît avec une copie fonctionnelle et une copie non fonctionnelle. Cette copie unique suffit au fonctionnement normal, mais si elle disparaît dans une cellule d'une glande à risque, cette cellule se multiplie de façon incontrôlée et forme une tumeur.

Ce mécanisme explique un schéma autrement énigmatique. Les tumeurs associées au syndrome MEN1 sont généralement multiples et non solitaires, et elles réapparaissent tout au long de la vie. Chaque cellule de chaque glande parathyroïde, et chaque cellule productrice d'hormones du pancréas, est susceptible de perdre son inhibition. L'ablation d'une tumeur ne supprime pas la tendance sous-jacente ; c'est pourquoi l'intervention chirurgicale est planifiée en tenant compte de la probabilité d'apparition de nouvelles tumeurs, et pourquoi les opérations visent à préserver au maximum la fonction glandulaire.

Tumeurs associées à la NEM1

Glandes parathyroïdes hyperactives

Les glandes parathyroïdes, situées derrière la thyroïde dans le cou, régulent le taux de calcium dans le sang. L'hyperactivité de ces glandes est la manifestation la plus fréquente du syndrome MEN1 et généralement la première à apparaître, touchant environ 95 % des porteurs. Elle débute généralement entre 20 et 30 ans, soit des décennies plus tôt que dans la population générale, et a été observée chez des enfants dès l'âge de huit ans.

Dans le syndrome MEN1, l'anomalie touche généralement les quatre glandes parathyroïdes et non une seule, ce qui constitue la principale différence avec une maladie parathyroïdienne classique. Votre compte rendu peut décrire une glande hypertrophiée et hypercellulaire ou un adénome parathyroïdien . Une hypercalcémie provoque fatigue, baisse d'humeur, calculs rénaux et fragilisation osseuse ; elle est souvent détectée lors d'une analyse sanguine avant l'apparition des symptômes. Le carcinome parathyroïdien est rare dans le syndrome MEN1.

Tumeurs neuroendocrines du pancréas et du duodénum

Ce sont les tumeurs les plus graves associées au syndrome MEN1, se développant chez environ 40 à 75 % des porteurs, selon la fréquence du suivi médical. Elles proviennent des cellules neuroendocrines , situées à l'interface des systèmes nerveux et hormonal. La plupart sont des tumeurs neuroendocrines bien différenciées qui se développent dans le pancréas ou le duodénum (la première partie de l'intestin grêle) et, comme pour les glandes parathyroïdes, elles sont généralement multiples.

Certaines produisent des hormones, d'autres non, et cette distinction influence la manière dont elles sont détectées et prises en charge :

  • Gastrinomes — Elles produisent de la gastrine, ce qui stimule la production d'acide gastrique et provoque des ulcères persistants et des diarrhées. Dans le syndrome MEN1, ces ulcères se forment généralement dans la paroi de l'estomac. duodénum Au lieu du pancréas, elles sont souvent petites et multiples. Ce tableau clinique était autrefois appelé syndrome de Zollinger-Ellison.
  • Insulinomes — Elles produisent de l'insuline, provoquant des épisodes d'hypoglycémie accompagnés de confusion, de sueurs et de tremblements, souvent avant les repas ou pendant la nuit. Ces épisodes sont généralement bénins et presque toujours sans gravité.
  • Tumeurs non fonctionnelles — Ces anomalies ne produisent aucune hormone responsable de symptômes. Elles sont les plus fréquentes dans le cadre du syndrome MEN1 et sont détectées par imagerie plutôt que par l'apparition de symptômes. Étant asymptomatiques, elles peuvent se développer avant d'être remarquées et présentent le risque de dissémination le plus élevé.

Avec les tumeurs du thymus, elles constituent la principale cause de décès liée à la NEM1, c'est pourquoi l'imagerie abdominale est au cœur de la surveillance.

Tumeurs hypophysaires

L'hypophyse, située à la base du cerveau, contrôle plusieurs systèmes hormonaux. Les adénomes hypophysaires sont présents chez environ 30 à 40 % des personnes atteintes de NEM1. Presque tous sont bénins et peuvent entraîner des problèmes de deux manières : soit en produisant une quantité excessive d'hormones, soit en grossissant suffisamment pour comprimer les structures environnantes, notamment les nerfs de la vision.

Le type le plus fréquent produit de la prolactine, ce qui peut entraîner des règles irrégulières ou absentes et une infertilité chez la femme, ainsi qu'une baisse de la libido et de la fertilité chez l'homme, parfois accompagnée d'une production de lait chez les deux sexes. Les tumeurs produisant de l'hormone de croissance provoquent une augmentation progressive du volume des mains, des pieds et des traits du visage. De nombreuses tumeurs à prolactine sont traitées efficacement par médicaments plutôt que par chirurgie.

Autres tumeurs

  • Tumeurs neuroendocrines du thymus et du poumon — Rares, survenant dans environ 3 à 10 % des cas, les tumeurs du thymus se comportent davantage comme un cancer que la plupart des tumeurs associées à ce syndrome et touchent principalement les hommes fumeurs.
  • Tumeurs neuroendocrines de l'estomac — Tumeurs neuroendocrines bien différenciées de l'estomac peuvent se développer, généralement en raison des niveaux d'acidité élevés provoqués par un gastrinome.
  • Tumeurs surrénaliennes — Adénomes corticosurrénaliens On les trouve chez une minorité significative. La plupart sont inoffensives et ne produisent aucune hormone.
  • Excroissances cutanées — De petites bosses faciales appelées angiofibromes, des plaques fermes appelées collagénomes, et lipomesCe sont des petites boules graisseuses et molles. Aucune n'est dangereuse, mais elles sont suffisamment fréquentes pour qu'un dermatologue soit souvent le premier à évoquer ce diagnostic.
  • Cancer du sein - Les femmes atteintes de MEN1 semblent présenter un risque légèrement accru, et certains centres proposent un dépistage du cancer du sein plus précoce.

Comment le risque à vie est-il estimé et pourquoi les chiffres varient-ils ?

Le syndrome MEN1 est atypique dans cette catégorie car sa pénétrance globale est particulièrement élevée. Environ 95 % des porteurs développent au moins un symptôme avant l'âge de 40 ans , et la quasi-totalité avant l'âge de 80 ans. La plupart des personnes porteuses d'une mutation de ce gène développeront une manifestation, et ces chiffres se sont avérés plus fiables que pour la plupart des syndromes héréditaires malgré l'élargissement du dépistage.

Ce qui varie, ce sont les tumeurs elles-mêmes, le moment de leur apparition et leur gravité. Trois points expliquent les fourchettes mentionnées ci-dessus :

  • Avec quelle attention quelqu'un a-t-il cherché ? Le taux de détection des tumeurs neuroendocrines du pancréas varie d'environ 40 % à 75 %, cet écart étant davantage lié à l'intensité du suivi qu'à la biologie de la tumeur. L'imagerie de haute précision permet de détecter de petites tumeurs qui, autrement, seraient passées inaperçues.
  • Il n'existe aucun lien utile entre le changement spécifique et le résultat. Contrairement à la NEM2, où la position exacte de la mutation dans le gène détermine la prise en charge, la NEM1 ne présente pas de corrélation génotype-phénotype fiable. Deux personnes porteuses de la même mutation, même au sein d'une même famille, peuvent présenter des évolutions très différentes. C'est pourquoi la surveillance porte sur l'ensemble des glandes à risque chez tous les patients, plutôt que d'être adaptée à la mutation en question.
  • Ces chiffres décrivent des caractéristiques, pas des décès. Un risque de 95 % de développer une hyperactivité des glandes parathyroïdes ne signifie pas un risque de 95 % de développer une affection potentiellement mortelle. La plupart des tumeurs associées au syndrome MEN1 sont bénignes et traitables. Le risque grave est principalement lié aux tumeurs neuroendocrines du pancréas, du duodénum et du thymus.

En pratique, cela signifie qu'une personne porteuse doit s'attendre à développer une pathologie, probablement au niveau des glandes parathyroïdes dès le début de l'âge adulte, et que la plupart des cas seront traitables. La surveillance permet de dépister les rares cas dangereux tant qu'ils sont encore curables.

Qui devrait être testé?

Le test génétique pour le MEN1 est généralement proposé lorsque :

  • Deux ou plus des trois principaux types de tumeurs sont présents. chez la même personne, ce qui correspond à la définition clinique du syndrome.
  • L'une des principales tumeurs est présente chez un parent au premier degré atteint de NEM1.
  • L'hyperactivité des glandes parathyroïdes survient dès le plus jeune âge., généralement chez les moins de 40 ans, ou impliquant plus d'une glande, ou réapparaissant après une intervention chirurgicale.
  • Un gastrinome ou une tumeur neuroendocrine du pancréas est diagnostiqué. à tout âge, surtout en cas de pluralité.
  • Un adénome hypophysaire survient à un jeune âge, généralement de moins de 30 ans, ou chez un enfant.
  • Une modification génétique connue a déjà été identifiée dans la famille.

Environ 10 % des personnes atteintes de NEM1 présentent une mutation génétique de novo plutôt qu'une mutation héréditaire ; l'absence d'antécédents familiaux n'exclut donc pas le diagnostic.

Comment se déroule le test

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang ou de salive et analyse l'ADN présent à la naissance. Le laboratoire séquence le gène MEN1 grâce au séquençage de nouvelle génération , associé à une méthode permettant de détecter les grandes délétions, car une partie des mutations de ce gène correspondent à des segments manquants plutôt qu'à des substitutions d'une seule lettre.

Lorsque le tableau clinique correspond à celui du syndrome MEN1 mais qu'aucune mutation du gène MEN1 n'est détectée, les médecins recherchent parfois un gène apparenté appelé CDKN1B . Des mutations de ce gène provoquent une affection similaire, mais plus rare, et sont responsables d'un petit nombre de cas dans différentes familles.

Les analyses sanguines sont utilisées en complément des résultats génétiques, et non à leur place. Le calcium et l'hormone parathyroïdienne permettent de suivre l'activité des glandes parathyroïdes, la prolactine et un marqueur de l'hormone de croissance celle de l'hypophyse, et les taux d'hormones intestinales celle du pancréas et du duodénum.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

  • Variante pathogène ou probablement pathogène — Une modification connue, ou fortement suspectée, d'inactiver le gène. Ceci confirme le diagnostic de NEM1.
  • Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais son effet est inconnu. pas Un résultat positif. Il est pris en charge comme s'il était négatif, avec une surveillance guidée par le tableau clinique et les antécédents familiaux, et ne constitue jamais un motif de chirurgie préventive. Notre article sur variantes de signification incertaine explique ce résultat en détail.
  • Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence inoffensive, généralement non signalée.
  • Aucune variante identifiée — Aucun changement n'a été constaté dans les gènes testés.

Que signifie ce résultat ?

La présence d'une variante pathogène ou probablement pathogène confirme le diagnostic de NEM1 et justifie une surveillance à vie des glandes à risque. Chaque enfant, frère ou sœur et parent a une chance sur deux d'être porteur de cette même mutation. Comme cette mutation spécifique ne permet pas de prédire le type de tumeurs qui se développeront, le résultat indique la nécessité d'une surveillance plutôt que de donner une indication sur le devenir des tumeurs.

Un résultat négatif signifie deux choses différentes :

  • Vrai négatif — Une mutation génétique spécifique est déjà connue dans votre famille et vos tests de dépistage de cette mutation se sont révélés négatifs. Vous ne l'avez pas héritée, vous n'avez pas besoin de surveillance et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous. Dans une famille atteinte de NEM1, ce résultat dispense la personne de plusieurs décennies d'analyses sanguines et d'examens d'imagerie annuels.
  • Négatif non informatif — Aucun changement génétique n'a été identifié chez les membres de la famille. Une personne répondant à la définition clinique du syndrome MEN1, mais sans mutation génétique identifiable, présente généralement une évolution plus bénigne. Les recommandations actuelles préconisent que ses proches ne nécessitent pas la même surveillance que les membres d'une famille porteuse du gène. Leur propre suivi se poursuit en fonction des tumeurs dont ils sont atteints.

Modifications germinales versus somatiques du MEN1

Une altération de l'ADN germinal est présente dans le génome d'une personne dès sa naissance, existe dans chaque cellule et peut être transmise à ses enfants. C'est cela le syndrome.

Une modification somatique survient au sein d'une tumeur au cours de la vie, n'existe que dans les cellules tumorales et ne peut être héréditaire.

Les altérations somatiques du gène MEN1 sont fréquentes dans les tumeurs sans lien avec le syndrome. Elles sont retrouvées dans une proportion importante de tumeurs neuroendocrines pancréatiques et d'adénomes parathyroïdiens ordinaires chez des personnes ne présentant pas de mutation héréditaire. Un résultat de séquençage tumoral mentionnant MEN1 est donc un résultat attendu et ne permet pas d'établir le diagnostic du syndrome. La présence de plusieurs glandes atteintes, de tumeurs d'apparition récente, de tumeurs multiples au sein d'une même glande ou d'antécédents familiaux suggère un syndrome MEN1. Sa confirmation nécessite un test génétique constitutionnel spécifique sur sang ou salive.

Surveillance et gestion

La surveillance du syndrome MEN1 est continue et associe analyses sanguines et imagerie. Elle débute généralement dès l'enfance, car les glandes parathyroïdes peuvent devenir hyperactives dès l'âge de huit ans et des tumeurs hypophysaires ont été diagnostiquées chez des enfants. La plupart des centres commencent les analyses sanguines vers l'âge de cinq à dix ans et ajoutent l'imagerie à l'adolescence.

En quoi consiste la surveillance ?

  • Analyses sanguines annuelles — Calcium et hormone parathyroïdienne pour les glandes parathyroïdes, prolactine et un marqueur de l'hormone de croissance pour l'hypophyse, et taux d'hormones intestinales pour le pancréas et le duodénum.
  • Imagerie abdominale — Une IRM, un scanner ou une échoendoscopie du pancréas et du duodénum sont recommandés tous les un à trois ans, dès l'adolescence. L'IRM est souvent privilégiée afin de limiter l'exposition aux radiations tout au long de la vie.
  • IRM hypophysaire — Tous les un à trois ans, ou plus tôt si des analyses de sang ou des symptômes suggèrent un problème.
  • Imagerie thoracique — Tous les un à deux ans, rechercher des tumeurs du thymus et des poumons, en particulier chez les hommes fumeurs.

Il s'agit d'un suivi médical conséquent sur plusieurs décennies, avec des coûts non négligeables. Les examens répétés révèlent de petites anomalies nécessitant un suivi, souvent bénignes, et l'inquiétude qui s'accumule est bien réelle. Les centres prenant en charge régulièrement le syndrome MEN1 sont généralement mieux placés pour déterminer quelles anomalies requièrent une intervention et lesquelles peuvent faire l'objet d'une simple surveillance.

Traitement des glandes parathyroïdes

La chirurgie traite l'hyperparathyroïdie et son approche diffère de celle utilisée pour les autres pathologies parathyroïdiennes. Comme les quatre glandes sont généralement anormales, l'ablation de la seule plus volumineuse entraîne un risque de récidive. Les chirurgiens retirent donc la majeure partie du tissu parathyroïdien, en conservant une petite quantité ou en transplantant un fragment dans l'avant-bras, où il est plus accessible en cas de nouvelle intervention.

L'équilibre réside dans le fait de laisser trop de tissu, ce qui entraîne une récidive du problème, ou pas assez, ce qui provoque une carence permanente en calcium nécessitant un apport en calcium et en vitamine D à vie. Ces deux issues ne sont pas rares, et le moment et l'étendue de l'intervention chirurgicale sont décidés au cas par cas.

Prise en charge des tumeurs du pancréas et du duodénum

Il s'agit du domaine le plus complexe de la prise en charge du syndrome MEN1, car ces tumeurs sont généralement multiples et continuent d'apparaître ; leur ablation complète n'est donc ni possible ni souhaitable. Les interventions chirurgicales pancréatiques répétées entraînent des conséquences importantes, notamment le diabète et des troubles digestifs.

La prise en charge générale consiste à traiter les tumeurs responsables de troubles hormonaux et à surveiller les petites tumeurs non fonctionnelles. La chirurgie est envisagée lorsqu'une tumeur atteint une certaine taille ou se développe rapidement. Les médicaments antiacides permettent de contrôler efficacement les effets d'un gastrinome. La chirurgie du gastrinome chez les patients atteints de NEM1 est abordée avec prudence, car les tumeurs sont petites, multiples et souvent situées dans la paroi duodénale. En cas de métastases, les traitements utilisés pour les tumeurs neuroendocrines sont généralement applicables, notamment les injections d'inhibiteurs hormonaux, les thérapies ciblées et la radiothérapie.

Traitement des tumeurs hypophysaires

Les tumeurs à prolactine répondent généralement bien aux comprimés qui les réduisent, et la chirurgie est souvent inutile. D'autres types sont traités par chirurgie nasale, parfois suivie d'un traitement médicamenteux ou d'une radiothérapie.

Tester les membres de la famille

La NEM1 se transmet selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule mutation du gène est responsable de la maladie. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'une personne porteuse a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation, et celle-ci se transmet aussi bien par le père que par la mère.

Une fois qu'un changement spécifique est identifié, les membres de la famille sont testés pour ce changement précis grâce à un dépistage en cascade.

Les enfants sont testés dès l'enfance et non à l'âge adulte. En effet, la surveillance commence tôt : des cas d'hyperparathyroïdie ont été documentés dès l'âge de huit ans, ainsi que des tumeurs hypophysaires chez l'enfant. Un enfant porteur de la mutation doit donc subir des analyses de sang entre cinq et dix ans environ. Un enfant dont le test est négatif n'a pas besoin de ces analyses. Les tests sont généralement proposés en maternelle ou en début de scolarité, et des services de génétique et des endocrinologues pédiatriques accompagnent les familles dans leur prise de décision.

Lorsque le changement est récent chez une personne, ses parents et ses frères et sœurs ne sont généralement pas touchés, même si des tests peuvent être proposés.

Les personnes porteuses du gène et souhaitant fonder une famille se demandent parfois s'il est possible d'éviter cette modification génétique chez leurs enfants. Le diagnostic génétique préimplantatoire, qui consiste à tester les embryons issus d'une fécondation in vitro avant leur transfert, et le diagnostic prénatal sont disponibles dans de nombreux centres. Un service de génétique et un spécialiste de la fertilité peuvent vous accompagner dans l'étude de ces options.

Prochaines étapes

Pour une personne nouvellement diagnostiquée , la première étape consiste en une évaluation complète de toutes les glandes à risque, car plusieurs sont souvent déjà atteintes au moment du diagnostic. Un programme de surveillance est ensuite mis en place, ainsi qu'une orientation vers un dépistage familial.

Pour un porteur identifié par des tests familiaux , le travail consiste à établir ce calendrier de surveillance et à le respecter pendant des décennies.

Un endocrinologue coordonne généralement les soins, en collaboration avec les services de chirurgie endocrinienne, de gastro-entérologie, de radiologie et de génétique. L'orientation vers un centre spécialisé dans la prise en charge du syndrome MEN1 est ici plus importante que pour la plupart des autres pathologies, car la décision d'opérer un pancréas présentant de nombreuses petites tumeurs repose largement sur l'expérience.

Vivre avec le syndrome MEN1 implique une relation continue avec le système de santé, et non un simple traitement ponctuel. Ce suivi débute souvent dès l'enfance et se poursuit à vie, avec la certitude que de nouvelles tumeurs sont susceptibles d'apparaître. Les centres spécialisés proposent un soutien psychologique, et les associations de patients atteints de MEN1 mettent en relation les familles confrontées à cette même réalité à long terme.

Questions à poser à votre médecin

  • Quelles sont les glandes actuellement touchées, et lesquelles font l'objet d'une surveillance ?
  • Quels sont mes taux de calcium et d'hormone parathyroïdienne, et suggèrent-ils une hyperactivité de mes glandes parathyroïdes ?
  • A-t-on trouvé des tumeurs dans mon pancréas ou mon duodénum, ​​et certaines d'entre elles produisent-elles des hormones ?
  • Si une tumeur du pancréas a été découverte, quelle est sa taille, et la surveillons-nous ou la traitons-nous ?
  • Mon hypophyse a-t-elle fait l'objet d'une imagerie ? Mes taux de prolactine et d'hormone de croissance étaient-ils normaux ?
  • Quel programme de surveillance me conseillez-vous, et quels tests devrai-je passer chaque année ?
  • L'imagerie utilisera-t-elle l'IRM plutôt que le scanner, compte tenu du nombre d'examens que je subirai au cours de ma vie ?
  • Si je dois subir une opération des parathyroïdes, quelle quantité de tissu restera en place, et que se passera-t-il si mon taux de calcium devient trop bas ?
  • Devrais-je consulter dans un centre spécialisé dans cette pathologie ?
  • Lesquels de mes proches devraient être testés, et à quel âge mes enfants devraient-ils l'être ?
  • De quelle surveillance mes enfants auraient-ils besoin, et quand commencerait-elle ?
  • Ai-je besoin d'un dépistage du cancer du sein plus précoce ?
  • Quelles sont les options de reproduction disponibles si je veux éviter de transmettre cette maladie ?
  • Existe-t-il un soutien psychologique ou une association de patients pour ma famille ?

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