Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (RET)


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La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ( NEM2) est une maladie héréditaire qui augmente le risque de tumeurs dans plusieurs glandes productrices d'hormones. Elle est causée par une mutation du gène RET . Presque toutes les personnes atteintes développent un carcinome médullaire de la thyroïde , un cancer de la glande thyroïde, et beaucoup développent également des tumeurs des glandes surrénales ou des glandes parathyroïdes.

Le syndrome MEN2 se distingue des autres affections de cette section de deux manières.

Le premier point concerne le gène. Presque tous les gènes impliqués dans le cancer héréditaire agissent en perdant une fonction protectrice. Le gène RET fonctionne à l'inverse : la mutation héréditaire l'active de façon permanente au lieu de le désactiver. Cette différence explique pourquoi le carcinome médullaire de la thyroïde apparaît si tôt et de façon si constante, et explique également pourquoi un médicament peut bloquer directement la protéine hyperactive.

La seconde question concerne la prise en charge. Étant donné que la thyroïde peut être retirée et que le cancer est quasi inévitable, l'ablation préventive de la thyroïde durant l'enfance est la norme . Pour les mutations génétiques à haut risque, cette intervention est pratiquée avant l'âge d'un an. Rares sont les décisions médicales prises aussi tôt, et les raisons de ce choix temporel sont exposées ci-dessous.

Cet article s'adresse aux personnes porteuses d'une mutation du gène RET , qu'elles aient ou non un diagnostic de cancer, ainsi qu'aux parents qui prennent des décisions au nom de leur enfant.

Quel est le rôle du gène RET ?

RET contient les instructions nécessaires à la synthèse d'une protéine présente à la surface de certaines cellules et qui reçoit des signaux de croissance externes. Dans des conditions normales, elle s'active à la réception d'un signal, puis se désactive. Elle est essentielle au cours du développement, notamment pour le système nerveux et les reins.

RET est un proto-oncogène, ce qui signifie que sa forme normale est inoffensive, mais qu'une mutation peut rendre la protéine hyperactive. C'est l'inverse d'un gène suppresseur de tumeur, où une mutation supprime un mécanisme de protection. Dans le syndrome MEN2, la mutation héréditaire bloque la protéine RET dans un état d'activation permanent, de sorte que les cellules affectées reçoivent une instruction continue de proliférer, qu'un signal spécifique soit reçu ou non.

Il en découle trois conséquences pratiques, qui sont au cœur de tout cet article :

  • Un seul exemplaire doit être modifié. Comme la protéine altérée est activement nocive et non simplement absente, une seule copie altérée suffit. Un second événement n'est pas nécessaire dans la cellule, ce qui explique pourquoi le cancer se développe si tôt et chez presque tout le monde.
  • L'endroit où se situe le changement a une importance capitale. Différentes positions au sein du gène entraînent une hyperactivité protéique à des degrés divers. Il existe donc un lien étroit entre la mutation spécifique et l'évolution de la maladie, ce qui explique pourquoi la prise en charge repose sur le résultat précis et non sur le seul diagnostic.
  • Un médicament peut bloquer la protéine. Une protéine hyperactive est une cible. Les médicaments qui bloquent RET sont désormais approuvés pour le carcinome médullaire de la thyroïde à un stade avancé.

Les cellules les plus touchées sont les cellules C de la thyroïde, qui produisent normalement une hormone appelée calcitonine . Ces cellules sont à l'origine du carcinome médullaire de la thyroïde, et la calcitonine qu'elles libèrent permet, grâce à une analyse sanguine, de suivre de près l'évolution de la maladie.

Les deux formes de NEM2

Le syndrome MEN2 se divise en deux formes, qui partagent le cancer de la thyroïde mais diffèrent sur presque tout le reste.

MEN2A

Le syndrome MEN2A représente environ 95 % des cas. Il implique :

  • Carcinome médullaire de la thyroïde — Chez presque tous les porteurs, elle apparaît généralement durant l'enfance ou au début de l'âge adulte.
  • Phéochromocytome - Une tumeur de la glande surrénale, présente chez environ 50 % des porteurs, touchant souvent les deux glandes. Ces tumeurs libèrent des hormones pouvant provoquer des épisodes d'hypertension artérielle, des maux de tête, des sueurs et des palpitations.
  • Glandes parathyroïdes hyperactives — Dans environ 20 à 30 % des cas, généralement causés par hypertrophie d'une ou plusieurs glandes adénome parathyroïdien, augmentant ainsi le taux de calcium dans le sang.

Certaines familles atteintes de NEM2A présentent des symptômes supplémentaires : une plaque cutanée épaissie et prurigineuse entre les omoplates, due à des dépôts amyloïdes , ou la maladie de Hirschsprung, une affection intestinale congénitale. Les familles où le carcinome médullaire de la thyroïde est le seul symptôme étaient autrefois classées séparément sous le terme de carcinome médullaire familial de la thyroïde ; elles sont désormais considérées comme faisant partie de la NEM2A.

HOMMES2B

Le syndrome MEN2B représente environ 5 % des cas et constitue la forme la plus grave. Il se caractérise par :

  • Carcinome médullaire de la thyroïde — Chez pratiquement tous les porteurs, et bien plus tôt que dans le cas du syndrome MEN2A. On l'a retrouvé chez des nourrissons âgés de seulement quelques semaines.
  • Phéochromocytome - Dans environ 50 % des cas, comme dans le cas du syndrome MEN2A.
  • Absence d'atteinte parathyroïdienne — L'hyperactivité des glandes parathyroïdes ne fait pas partie du syndrome MEN2B.
  • Caractéristiques physiques présentes dès la petite enfance — De petites excroissances appelées névromes muqueux sur les lèvres et la langue, des lèvres épaissies, une silhouette longiligne avec de longs membres et des articulations lâches, et ganglioneuromes dans la paroi de l'intestin, provoquant constipation ou autres problèmes digestifs dès la petite enfance.

Ces manifestations physiques apparaissent généralement avant le cancer, et leur reconnaissance est l'une des actions les plus précieuses qu'un clinicien puisse entreprendre dans cette pathologie. Environ trois quarts des cas de NEM2B sont dus à une mutation génétique spontanée plutôt qu'à une mutation héréditaire ; il n'y a donc généralement pas d'antécédents familiaux susceptibles d'éveiller les soupçons, et les signes physiques constituent le seul indice. Plus de 95 % des NEM2B sont causés par une mutation unique, à la position M918T du gène.

Comment le risque est-il estimé et pourquoi cette modification génétique spécifique est-elle importante ?

Dans la plupart des syndromes de cancer héréditaire, les facteurs de risque sont présentés sous forme de fourchettes et sont influencés par les antécédents familiaux. Le syndrome MEN2 est différent. La corrélation entre la mutation spécifique du gène RET et l'évolution de la maladie est si étroite que la prise en charge est presque entièrement déterminée par les résultats de l'analyse.

Les changements sont classés en trois catégories, en fonction de la précocité et de la fiabilité du développement du carcinome médullaire de la thyroïde :

  • Risque maximal — La mutation M918T est responsable de la quasi-totalité des cas de NEM2B. Le carcinome médullaire de la thyroïde se développe très tôt et des métastases aux ganglions lymphatiques ont été rapportées dès la première année de vie.
  • Risque élevé — Les mutations en position 634, cause la plus fréquente de NEM2A classique, et la mutation A883F. Le cancer se développe généralement dans la petite enfance.
  • Risque modéré — Tous les autres RET Des changements. Le cancer se développe généralement plus tard, parfois seulement à l'âge adulte, et son comportement est moins prévisible.

Deux qualifications s'ajoutent à ces catégories.

Les comportements varient au sein de chaque groupe. Certaines personnes présentant des facteurs de risque modérés développent un cancer durant l'enfance, tandis que d'autres atteignent l'âge mûr sans en être atteintes. La catégorie définit donc un point de départ plutôt qu'un calendrier fixe. Des travaux récents suggèrent également qu'une fois le carcinome médullaire de la thyroïde déclaré, l'âge au moment du diagnostic est un meilleur indicateur du pronostic que la catégorie de risque, ce qui renforce l'argument en faveur d'une prise en charge précoce.

Les statistiques relatives au carcinome médullaire de la thyroïde décrivent également l'évolution de la maladie en l'absence de traitement. La chirurgie thyroïdienne préventive a permis de réduire la mortalité liée à ce cancer chez les porteurs du gène RET d'environ 15 à 20 % à environ 5 %. Un porteur qui lit que le cancer est quasi inévitable prend connaissance de l'évolution naturelle d'une maladie que les traitements actuels visent à interrompre.

Qui devrait être testé?

Le test génétique pour la RET est proposé lorsque :

  • Le carcinome médullaire de la thyroïde peut être diagnostiqué à tout âge. Environ un quart de ces cancers sont héréditaires, et un dépistage est recommandé pour toutes les personnes diagnostiquées, quels que soient leurs antécédents familiaux.
  • Un parent, un frère ou une sœur, ou un enfant porte un RET Change, ou a reçu un diagnostic de NEM2.
  • Un phéochromocytome est diagnostiqué, notamment chez les jeunes ou lorsque les deux glandes surrénales sont touchées.
  • Les caractéristiques physiques du MEN2B sont présentes, notamment des névromes muqueux, un épaississement des lèvres ou des problèmes intestinaux inexpliqués dès la petite enfance.
  • Une hyperplasie des cellules C est rapportée. sur un échantillon de thyroïde, ce qui signifie un nombre accru de cellules à partir desquelles se développe le carcinome médullaire de la thyroïde.

Comment se déroule le test

Le test génétique constitutionnel est réalisé à partir d'un échantillon de sang ou de salive et analyse l'ADN avec lequel une personne est née. Le laboratoire séquence le gène RET , généralement dans le cadre d'un panel, grâce au séquençage de nouvelle génération.

Ce qui importe le plus dans le rapport, ce n'est pas seulement de savoir si une mutation a été détectée, mais de préciser laquelle . La position de la mutation déterminant la catégorie de risque et, par conséquent, le moment opportun pour l'intervention chirurgicale, le rapport doit indiquer le codon concerné. Si votre rapport mentionne une mutation sans préciser la catégorie de risque à laquelle elle appartient, posez la question.

Les analyses sanguines complètent l'interprétation des résultats génétiques, sans la remplacer. La calcitonine, qui mesure l'activité des cellules C et augmente avant que le cancer ne soit visible, permet de déterminer le moment optimal de l'intervention chirurgicale dans la période définie par les résultats génétiques. Le reste du suivi comprend des analyses de sang ou d'urine pour doser les hormones sécrétées par le phéochromocytome, ainsi que le dosage du calcium sanguin pour évaluer le fonctionnement des glandes parathyroïdes.

Comment les résultats sont-ils communiqués ?

  • Variante pathogène ou probablement pathogène — Un changement connu, ou fortement attendu, pour rendre RET Hyperactivité protéique. Ceci confirme le diagnostic de NEM2, et le rapport devrait préciser la position exacte.
  • Variante de signification incertaine — Un changement a été constaté, mais son effet est inconnu. pas Un résultat positif. La prise en charge est la même que pour un résultat négatif, avec un suivi guidé par les antécédents familiaux, et il ne constitue jamais un motif d'ablation de la thyroïde chez un enfant. Notre article sur variantes de signification incertaine explique ce résultat en détail.
  • Variante bénigne ou probablement bénigne — Une différence inoffensive, généralement non signalée.
  • Aucune variante identifiée — Aucun changement n'a été constaté dans les gènes testés.

Que signifie ce résultat ?

La présence d'une variante pathogène ou probablement pathogène confirme le diagnostic de NEM2. La mutation spécifique détermine la catégorie de risque, l'âge auquel une thyroïdectomie est envisagée et les autres glandes nécessitant une surveillance. Chaque enfant, frère ou sœur et parent a 50 % de chances d'être porteur de cette même mutation.

Un résultat négatif signifie deux choses différentes :

  • Vrai négatif — Une mutation spécifique est déjà connue dans votre famille, et vos tests de dépistage de cette mutation se sont révélés négatifs. Vous ne l'avez pas héritée, vous n'avez besoin d'aucune intervention chirurgicale préventive ni de surveillance, et vos enfants ne peuvent pas l'hériter de vous. Pour un enfant issu d'une famille concernée, ce résultat met fin à ce qui aurait autrement impliqué une surveillance à vie.
  • Négatif non informatif — Aucun changement n'a été identifié chez les membres de la famille. Chez une personne atteinte d'un carcinome médullaire de la thyroïde, cela signifie que le cancer n'est très probablement pas héréditaire. En cas de forte prédisposition familiale et d'absence de changement constaté, une surveillance peut néanmoins être proposée en fonction des antécédents familiaux.

Modifications germinales versus somatiques du gène RET

Une mutation germinale est présente dans l'ADN avec lequel une personne naît, existe dans chaque cellule et peut être transmise à ses enfants. C'est le syndrome MEN2.

Une modification somatique survient au sein d'une tumeur au cours de la vie, n'existe que dans les cellules tumorales et ne peut être héréditaire.

Environ la moitié des carcinomes médullaires de la thyroïde non héréditaires présentent une mutation somatique du gène RET au sein de la tumeur, le plus souvent la même mutation M918T qui provoque le syndrome MEN2B lorsqu'il est transmis. Cette même mutation a donc des significations totalement différentes selon sa localisation. Un rapport de séquençage tumoral mentionnant une mutation du gène RET ne permet pas d'établir un diagnostic de MEN2 ; sa confirmation nécessite un test génétique constitutionnel spécifique sur un échantillon de sang ou de salive. Étant donné qu'un quart des carcinomes médullaires de la thyroïde s'avèrent héréditaires, ce test est recommandé à toute personne présentant ce diagnostic.

Le gène RET est également impliqué dans le cancer d'une troisième manière, source de confusion. Dans certains cancers de la thyroïde et du poumon, une partie du gène RET fusionne avec un autre gène, formant ainsi une fusion. Il s'agit d'événements somatiques sans composante héréditaire, que notre article sur les mutations et fusions du gène RET dans le cancer de la thyroïde aborde en détail.

Surveillance et réduction des risques

Ablation préventive de la glande thyroïde

Il s'agit de l'intervention principale dans le cadre du syndrome MEN2, et son principe diffère de celui de la chirurgie préventive pratiquée dans d'autres syndromes héréditaires. Le carcinome médullaire de la thyroïde se développe chez presque tous les porteurs, il peut se propager très tôt aux ganglions lymphatiques et, une fois disséminé, il est difficile à guérir. L'ablation de la glande avant l'apparition du cancer est très efficace, et l'hormone thyroïdienne qu'elle produit peut être remplacée par un comprimé quotidien.

Le calendrier est fonction de la catégorie de risque :

  • Risque le plus élevé (M918T, MEN2B) — La thyroïdectomie totale doit être pratiquée au cours de la première année de vie, idéalement dans les premiers mois. Le taux de calcitonine étant naturellement élevé chez les nouveau-nés, il n'est pas pertinent pour déterminer le moment de l'intervention dans ce groupe d'âge.
  • Risque élevé (codon 634, A883F) — Thyroïdectomie totale à l'âge de 5 ans ou avant, et plus tôt si la calcitonine augmente.
  • Risque modéré — La calcitonine est mesurée tous les six à douze mois à partir de l'âge de 5 ans environ, avec une intervention chirurgicale pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte, programmée en fonction du moment où la calcitonine commence à augmenter.

L'ablation concomitante des ganglions lymphatiques cervicaux dépend du niveau de risque et du taux de calcitonine préopératoire. Cette ablation augmentant les risques opératoires, elle n'est pratiquée que lorsque le risque d'atteinte ganglionnaire le justifie, et non systématiquement.

Les conséquences de l'intervention sont permanentes et méritent d'être clairement expliquées. Vous devrez prendre des hormones thyroïdiennes quotidiennement à vie, et votre dosage sera ajusté en fonction des analyses de sang. Les glandes parathyroïdes, situées contre la thyroïde, peuvent être lésées ou retirées pendant l'opération, ce qui peut entraîner un besoin permanent en calcium et en vitamine D. Le nerf laryngé, qui innerve le larynx, longe la thyroïde et peut être touché, altérant ainsi la voix. Entre des mains expertes, ces complications sont rares, et c'est l'une des principales raisons pour lesquelles l'opération d'un enfant est réalisée par un chirurgien qui la pratique fréquemment.

Surveillance des glandes surrénales

Le dépistage du phéochromocytome repose sur des analyses de sang ou d'urine mesurant les hormones sécrétées par ces tumeurs ; il est généralement réalisé annuellement. Il débute vers l'âge de 11 ans pour les personnes appartenant aux catégories à risque très élevé et élevé, et vers l'âge de 16 ans pour celles appartenant à la catégorie à risque modéré.

Le dépistage d'un phéochromocytome avant l'apparition des symptômes est crucial pour une raison précise : un phéochromocytome non diagnostiqué peut entraîner une dangereuse hypertension artérielle lors d'une intervention chirurgicale ou pendant la grossesse. Un dépistage est donc systématiquement réalisé avant toute autre opération. Lorsqu'une tumeur est détectée, la glande surrénale est retirée, et les chirurgiens s'efforcent d'en préserver une partie lorsque cela est possible, car ces tumeurs affectent souvent les deux glandes.

Surveillance des glandes parathyroïdes

Dans le cadre du syndrome MEN2A, le dosage du calcium sanguin est effectué annuellement dès le même âge que le dépistage des anomalies surrénaliennes. Une hyperactivité des glandes parathyroïdes se développe chez une minorité de patients et est généralement bénigne. Le traitement consiste en l'ablation des glandes atteintes, souvent lors de la même intervention que la thyroïdectomie si le problème est déjà présent.

Si un cancer se développe

Le carcinome médullaire de la thyroïde, détecté précocement et localisé à la thyroïde, est généralement guéri par la chirurgie. En cas de métastases ou de récidive, les médicaments bloquant la protéine RET , tels que le selpercatinib et le pralsetinib, sont efficaces et constituent désormais le traitement de référence. Ces médicaments sont particulièrement performants dans ce contexte car ils ciblent précisément l'anomalie à l'origine du cancer. Le dosage de la calcitonine et d'un second marqueur sanguin permet ensuite de surveiller l'apparition d'une récidive.

Tester les membres de la famille

La NEM2 se transmet selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu'une seule mutation du gène est responsable de la maladie. Chaque enfant, frère ou sœur, et parent d'une personne porteuse a 50 % de chances d'être porteur de la même mutation, et celle-ci se transmet aussi bien par le père que par la mère.

Les enfants sont testés dès leur plus jeune âge, et ce dépistage n'est pas différé. La raison est la même que pour l'intervention chirurgicale : pour les mutations génétiques à haut risque, une opération est programmée au cours de la première année de vie, et pour les mutations à risque élevé, avant l'âge de 5 ans. Le dépistage à la naissance ou peu après est la norme lorsqu'un parent est porteur d'une mutation, et dans une famille atteinte de NEM2B, un nouveau-né peut être testé quelques semaines plus tard. Il s'agit de l'un des âges les plus précoces auxquels sont proposés les tests génétiques de risque de cancer, car un enfant dont le test est positif nécessite une intervention chirurgicale, tandis qu'un enfant dont le test est négatif n'en a pas besoin.

Comme environ trois quarts des cas de NEM2B résultent d'une mutation génétique, les parents d'un enfant atteint ne sont généralement pas porteurs du gène. Un test peut néanmoins être proposé, car il arrive qu'un parent soit porteur de la mutation dans seulement certaines de ses cellules.

Les personnes porteuses du gène et souhaitant fonder une famille se demandent parfois s'il est possible d'éviter cette modification génétique chez leurs enfants. Le diagnostic génétique préimplantatoire, qui consiste à tester les embryons issus d'une fécondation in vitro avant leur transfert, et le diagnostic prénatal sont disponibles dans de nombreux centres. Un service de génétique et un spécialiste de la fertilité peuvent vous accompagner dans l'étude de ces options.

Prochaines étapes

Chez une personne chez qui un carcinome médullaire de la thyroïde a été diagnostiqué, un test génétique constitutionnel est rapidement mis en place, car le résultat détermine si les membres de la famille doivent être testés et si les glandes surrénales doivent être examinées avant toute intervention chirurgicale ultérieure.

Pour un porteur identifié par des tests familiaux, le travail consiste à planifier une chirurgie thyroïdienne à l'âge indiqué par la catégorie de risque et à mettre en place une surveillance des glandes surrénales et parathyroïdes.

La prise en charge est généralement coordonnée par une équipe pluridisciplinaire comprenant l'endocrinologie, la chirurgie endocrinienne et la génétique ; chez l'enfant, par un endocrinologue et un chirurgien pédiatriques. L'orientation vers un centre spécialisé dans la prise en charge de cette pathologie est systématique, car l'expérience est un atout précieux tant pour le choix du moment opportun que pour l'intervention chirurgicale elle-même.

Les familles jouent un rôle primordial dans cette maladie, car ce sont les parents qui prennent les décisions pour les nourrissons et les jeunes enfants, et ils sont souvent eux-mêmes porteurs de la même mutation génétique. Un soutien psychologique est systématiquement proposé dans les centres spécialisés, et les associations de patients atteints de NEM2 mettent en relation les familles confrontées aux mêmes choix.

Questions à poser à votre médecin

  • Lequel précisément RET Un changement a été constaté, et à quelle catégorie de risque appartient-il ?
  • Ai-je le syndrome MEN2A ou MEN2B, et qu'est-ce que cela signifie pour quelles glandes sont affectées ?
  • À quel âge devrais-je subir une opération de la thyroïde, ou mon enfant ?
  • Quel est mon taux de calcitonine et comment sera-t-il utilisé pour déterminer le moment opportun ?
  • Les ganglions lymphatiques du cou seront-ils retirés lors de la même opération ?
  • Quels sont les risques liés à l'intervention chirurgicale, et combien de ces opérations le chirurgien pratique-t-il chaque année ?
  • En quoi consistera le traitement hormonal substitutif thyroïdien après l'opération ?
  • Quand faut-il commencer le dépistage du phéochromocytome et à quelle fréquence ?
  • Mes glandes surrénales doivent-elles être vérifiées avant toute autre opération ou avant une grossesse ?
  • Quand faut-il faire contrôler mes glandes parathyroïdes et mon taux de calcium sanguin ?
  • Lesquels de mes proches devraient être testés, et à quel âge mes enfants devraient-ils l'être ?
  • Devrions-nous consulter dans un centre spécialisé dans cette pathologie ?
  • Si un cancer se développe ou récidive, serait-ce que RET-Le blocage médicamenteux pourrait-il être une option ?
  • Existe-t-il un soutien psychologique ou une association de patients pour ma famille ?

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