マントル細胞リンパ腫：病理報告書を理解する

Rosemarie Tremblay-LeMay MD MSc FRCPC
2026 年 4 月 16 日

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マントル細胞リンパ腫は、 B細胞（抗体を産生することで体内の感染症と闘う白血球）から発生する血液がんの一種です。その名は、リンパ節内の胚中心を囲むB細胞の環状領域であるマントルゾーンに由来しており、異常細胞はこの領域から発生します。

マントル細胞リンパ腫は、CCND1遺伝子に関わる染色体再配列という特定の遺伝子変化によって定義され、この変化により細胞がサイクリンD1と呼ばれるタンパク質を過剰産生し、制御不能な細胞分裂を引き起こします。ほとんどの症例は進行が速く治療が必要ですが、ごく一部の症例は進行が遅い（無症状）という特徴を示します。この記事では、病理報告書の所見、各用語の意味、そしてそれが治療においてなぜ重要なのかを理解するのに役立ちます。

マントル細胞リンパ腫の症状は何ですか？

マントル細胞リンパ腫の患者の多くは、首、脇の下、鼠径部などにできる、痛みはないものの徐々に大きくなるリンパ節の腫れに気づいて診断されます。脾臓の腫大もよく見られ、左上腹部に膨満感や不快感が生じます。骨髄が侵されることも多く、その結果、貧血（赤血球減少）による疲労感や顔面蒼白、血小板減少症（血小板減少）によるあざができやすく出血しやすくなる、感染症にかかりやすくなるなどの症状が現れます。

マントル細胞リンパ腫は、胃、小腸、大腸といった消化管に特に浸潤する傾向があり、腹部不快感、出血、下痢、あるいは大腸内視鏡検査で発見される多数のポリープ（腸壁にできる小さな腫瘍）の出現などを引き起こすことがあります。大腸と小腸全体に多数のポリープが見られる場合、これはリンパ腫性ポリープ症と呼ばれ、マントル細胞リンパ腫の特徴的な（ただし、唯一の）浸潤パターンです。進行期には、肝臓への浸潤や血液中のリンパ腫細胞の循環（白血病期）もよく見られます。

発熱、寝汗、著しい意図しない体重減少といったB症状などの全身症状は、特に病状が進行した段階で現れることがあります。この病気は診断時にすでに進行していることが多いため、多くの患者は症状が現れて検査を受ける頃には、すでに広範囲に病変が広がっています。

マントル細胞リンパ腫の原因は何ですか？

マントル細胞リンパ腫は、特定の染色体転座によって引き起こされます。これは、CCND1遺伝子を持つ11番染色体の一部が切断され、免疫グロブリン重鎖遺伝子の隣にある14番染色体に付着する再編成です。この転座はt(11;14)と表記され、マントル細胞リンパ腫の95%以上の症例で見られます。免疫グロブリン重鎖遺伝子はB細胞で常に活性化しており（抗体産生を促進する）、CCND1がその隣に位置すると、CCND1によってコードされるタンパク質であるサイクリンD1が継続的に過剰産生されます。サイクリンD1は通常、細胞周期の「促進剤」として働き、細胞分裂を促進します。正常な制御なしに高レベルで産生されると、細胞は通常分裂を遅らせたり停止させたりするチェックポイントを回避し、制御不能な増殖につながります。

この転座だけでは、一般的にマントル細胞リンパ腫を引き起こすには不十分であり、DNA修復や細胞生存を制御する遺伝子の変異など、追加の遺伝子変化が時間とともに蓄積される必要がある。TP53遺伝子の変異（症例の約20～30%に見られる）とCDKN2A遺伝子の欠失は、これらの二次的変化の中で最も重要なものであり、より進行の速い病態と関連している。特定の環境要因、感染症、または生活習慣上のリスク因子は一貫して特定されていない。マントル細胞リンパ腫は高齢者に多く（診断時の年齢の中央値は約65～70歳）、男性は女性よりもかなり多く（約3：1）、若年者ではまれであり、アジア人集団ではまれである。

診断はどのように行われますか？

マントル細胞リンパ腫の診断は、組織を顕微鏡で検査することによって行われます。腫大したリンパ節またはその他の罹患部位の生検が必要です。十分な組織が得られるため、リンパ節全体を切除する切除生検が望ましいですが、コアニードル生検も一般的に用いられ、通常はそれで十分です。消化管に病変がある場合は、腸粘膜から複数の生検を行い、診断材料とします。病変の広がりを評価するために、骨髄生検、血液検査、血液または骨髄のフローサイトメトリーも通常行われます。

病理医は顕微鏡で組織を検査し、免疫組織化学（IHC）を実施してリンパ腫細胞のタンパク質プロファイル、特にサイクリンD1とSOX11を特定します。これらの結果はCD5陽性と合わせて診断を確定します。IHCの結果が非典型的または曖昧な場合は、t(11;14)転座に対するFISH（蛍光in situハイブリダイゼーション）を実施することがあります。診断が確定したら、病期評価にはPET/CT画像検査、全血球数、LDH、およびTP53変異状態やKi-67増殖指数などの特定の分子マーカーの評価が含まれます。

マントル細胞リンパ腫は顕微鏡下ではどのような像を呈するのでしょうか？

顕微鏡で観察すると、マントル細胞リンパ腫のほとんどの症例では、互いに非常によく似た小型から中型のリンパ球が認められます。この均一性は診断上重要な特徴です。細胞の核の輪郭はわずかに不規則で（DNAを保持する核には、わずかな凹みや不規則な輪郭が見られます）、核内のクロマチンは中程度の密度です。細胞質（核を取り囲む物質）は少量です。分裂中の細胞である有糸分裂像が見られ、その数が多い場合は、腫瘍の増殖速度が速いことを示しています。

細胞が組織内でどのように配列されるかという増殖パターンは症例によって異なり、予後を左右する。主なパターンとして以下の3つが認められる。

  • マントル帯のパターン — リンパ腫細胞は、残存する胚中心の周囲に広い環状に増殖し、正常なマントルゾーンを模倣するが、異常細胞が拡大している。これは、より緩慢な経過と良好な予後に関連している。
  • 結節状パターン — 細胞は残存する胚中心を持たずに丸い結節状の塊を形成する――中間的な挙動を示す。
  • 拡散パターン — 細胞はリンパ節全体に均一に広がり、明確な集塊やマントルゾーンを形成しない。これは最も一般的なパターンであり、より進行の速い疾患と関連している。

形態学的変異型として、芽球型と多形型の2種類があり、これらはより攻撃的な病態を示しており、下記の「亜型と変異型」の項で説明します。

マントル細胞リンパ腫の亜型と変異型

マントル細胞リンパ腫は、進行が緩慢なものから非常に悪性度の高いものまで、幅広い病態を示す疾患です。病理報告書に記載されている亜型と変異型は、予後と治療方針に重要な意味を持ちます。

典型的なマントル細胞リンパ腫

古典的（または従来型）マントル細胞リンパ腫は、症例の大部分を占めます。これは進行の速いリンパ腫であり、通常は診断後すぐに治療が必要です。細胞はサイクリンD1とSOX11を発現し（免疫組織化学の項で後述）、増殖パターンは通常、びまん性または結節性です。

緩徐進行性（白血病性非リンパ節性）マントル細胞リンパ腫

症例の少数（推定10～15%）は、明らかに緩慢な（増殖が遅い）経過をたどります。このサブタイプは、白血病性非節性マントル細胞リンパ腫と呼ばれることもあり、リンパ節腫脹はほとんどまたは全くなく、血液中および/または骨髄中にリンパ腫細胞が循環している傾向があります。典型的にはSOX11陰性（下記のIHCを参照）でIGHV変異（免疫グロブリン遺伝子が正常なB細胞成熟の証拠を示している）であり、これらは増殖が遅く、攻撃性が低いことと相関する分子学的特徴です。このサブタイプの患者は、CLL/SLLで使用されるアプローチと同様に、即時治療ではなく積極的監視（経過観察）で管理されることがよくあります。より攻撃的な疾患への形質転換がまれに起こることがあり、特にTP53変異のある症例で多く見られます。

芽球様変異体

芽球型リンパ腫は、未熟なB細胞（芽球）に似た細胞を含み、古典的なマントル細胞リンパ腫よりも大きく、クロマチン構造がより開いており（核物質がより緩く、凝縮度が低い）、細胞分裂速度も速い。この型は、古典的なマントル細胞リンパ腫よりも著しく悪性度が高く、集中的な治療が必要となる。芽球型リンパ腫では、TP53遺伝子変異が多く見られる。

多形変異体

多形性変異型は、大きさや形が著しく異なる細胞を含み、中には非常に大きく、核が不規則な細胞も存在する。芽球型変異型と同様に、多形性変異型は攻撃的な性質を示し、古典的なマントル細胞リンパ腫よりも予後が不良である。

免疫組織化学検査結果

免疫組織化学（IHC）は、診断を確定し、マントル細胞リンパ腫を他のB細胞リンパ腫（特にCLL/SLLや濾胞性リンパ腫など、顕微鏡下で類似した外観を示すことがある）と鑑別するために不可欠です。特徴的なタンパク質プロファイルについては、以下で説明します。

  • CD20 - ポジティブ。 B細胞系統であることを確認する。B細胞系統は、治療に用いられる抗体であるリツキシマブの標的でもある。
  • CD5 ― 陽性。 CD5とB細胞マーカーの共発現は、マントル細胞リンパ腫の最初の重要な鑑別点である。CLL/SLLと同様に、この特徴は、CD5陰性の他のほとんどのB細胞リンパ腫（濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫）からマントル細胞リンパ腫を区別する。この時点での主な鑑別診断はCLL/SLLであり、これもCD5陽性であるが、他のマーカーが異なる。
  • サイクリンD1 - ポジティブ 95%以上の症例で認められます。サイクリンD1はCCND1遺伝子のタンパク質産物であり、マントル細胞リンパ腫の最も重要な診断マーカーです。t(11;14)転座による過剰発現はほぼすべての症例で認められ、CLL/SLLおよび濾胞性リンパ腫では認められないため、非常に特異性が高いです。病理医は、ほとんどのリンパ腫細胞で強い核染色が認められるかどうかを確認します。
  • SOX11 — ポジティブ 古典的なマントル細胞リンパ腫の症例の大部分において、SOX11は転写因子（遺伝子活性を調節するタンパク質）であり、マントル細胞リンパ腫で発現するが、正常なB細胞や他のほとんどのリンパ腫では発現しないため、特にまれなサイクリンD1陰性症例において、貴重な確認マーカーとなる。重要なことに、SOX11は通常、 緩徐進行性（白血病性、非リンパ節性）マントル細胞リンパ腫では陰性これは、このサブタイプを識別する重要な特徴です。
  • CD23 - 陰性 ほとんどの場合、CD23はCLL/SLLで特徴的に陽性であり、マントル細胞リンパ腫ではCD23が陰性であることは、CD5陽性の2つの疾患を鑑別する上で有用な特徴となる。
  • CD200 ― 陰性または弱陽性。 CD200はCLL/SLLでは強く発現するが、マントル細胞リンパ腫では発現が低いか、あるいは発現しないため、鑑別診断にCLLが含まれる場合のもう一つの識別特徴となる。
  • CD10、BCL6、LEF1 — 陰性。 これらのマーカーは、濾胞性リンパ腫（CD10、BCL6陽性）およびCLL/SLL（LEF1陽性）を除外するのに役立ちます。
  • KI-67 ―変動性があり、臨床的に重要である。 Ki-67は、活発に分裂している細胞の割合を測定する指標です。マントル細胞リンパ腫において、Ki-67増殖指数は最も重要な予後マーカーの一つであり、30%未満の値は進行が緩慢であることを示します。一方、30%を超える値、特に50～60%を超える値は、より進行が速く、生存期間が短いことを示します。Ki-67の割合は病理報告書に記載され、MIPI予後スコア（下記参照）に含まれています。

FISH法および分子検査

t(11;14)転座（CCND1遺伝子を免疫グロブリン重鎖遺伝子の隣に移動させる染色体再配列）のFISH検査は、IHCが非典型的である場合やサイクリンD1染色が不明瞭な場合に、マントル細胞リンパ腫の診断を確定します。IHCで強い典型的なサイクリンD1陽性を示す症例では、FISHは必要ない場合もありますが、多くの施設では標準的な検査として実施されています。サイクリンD1が陰性の場合（症例の5%）、SOX11の検査とt(11;14)およびその他のCCND遺伝子再配列（CCND2、CCND3）のFISH検査によって診断が確定される場合があります。

t(11;14)転座の定義に加え、追加の分子検査は重要な予後情報を提供する。

  • TP53遺伝子変異と17p欠失 — TP53遺伝子変異はマントル細胞リンパ腫の約20～30%に見られ、最も強力な予後不良因子の一つです。TP53遺伝子変異を有するマントル細胞リンパ腫患者は、標準的な化学免疫療法への反応が悪く、BTK阻害剤や移植を伴う集中的治療など、異なる治療アプローチが必要となります。治療開始前に、TP53遺伝子変異（シークエンス法）および17p欠失（FISH法）の検査が推奨されます。
  • IGHV遺伝子変異の状態 — CLL/SLLと同様に、マントル細胞リンパ腫においても、免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子（IGHV）の変異状態は疾患の経過と相関関係にある。IGHV変異症例、特に低悪性度白血病非節性亜型では、予後が良好である。この検査は、分子生物学的検査の一環として実施されることがある。
  • 複雑な核型 — t(11;14)以外の複数の染色体異常が存在する場合（複雑核型と呼ばれる）、より進行の速い疾患や短い生存期間と関連している。

上演

マントル細胞リンパ腫の病期分類は、PET/CT画像と骨髄生検に基づき、ルガノ分類（アンアーバー分類の改訂版）を用いて行われます。診断時には骨髄、血液、そしてしばしば消化管にも病変が広範囲に及んでいるため、患者の大多数（約70～80%）は進行期（ステージIIIまたはIV）で発見されます。しかし、多くの悪性リンパ腫とは異なり、マントル細胞リンパ腫では解剖学的広がりの程度が治療方針を決定する主な要因ではなく、分子学的特徴（特にTP53の状態とKi-67）と臨床リスクスコア（MIPI）の方がより重視されます。

  • ステージ1 — 単一のリンパ節領域、または単一の節外部位が侵されている。
  • ステージII — 横隔膜の同じ側のリンパ節領域が2つ以上侵されている。
  • ステージIII — 横隔膜の両側のリンパ節領域が侵されている。
  • ステージIV — リンパ腫が骨髄、肝臓、消化管などの節外臓器に転移している。

リスク層別化：MIPIスコア

マントル細胞リンパ腫の予後は、診断時に存在する4つの因子（年齢、パフォーマンスステータス（日常生活動作能力）、LDH値（細胞回転を反映する血液タンパク質）、白血球数）を組み合わせたマントル細胞リンパ腫国際予後指数（MIPI）を用いて推定されます。MIPI-c（複合MIPI）と呼ばれる改良版では、生検で得られるKi-67増殖指数も組み込まれており、予測精度が大幅に向上しています。

MIPIは患者を3つのリスクグループに分類します。

  • 低リスク — 標準治療による全生存期間の中央値は5年を超え、一部の患者は長期寛解を達成する。
  • 中程度のリスク — 全生存期間の中央値は約3～5年。
  • 高リスク — 標準治療における全生存期間の中央値は約1.5～3年であるが、新しい標的療法によってこれらの結果は改善されつつある。

TP53遺伝子変異の状態は、MIPI（多発性硬化症重症度指数）には正式には組み込まれていません。しかしながら、治療抵抗性および治療成績を予測する上で最も重要な因子として認識されつつあり、治療計画においては別途考慮されています。

予後とは何ですか？

マントル細胞リンパ腫の予後は、病型、分子学的特徴、治療時代によって大きく異なります。古典的なマントル細胞リンパ腫は一般的に進行が速く、標準的な化学免疫療法では治癒が難しいと考えられていますが、多くの患者で長期寛解を達成できます。最新の治療法による全生存期間の中央値は約5～7年ですが、リスクグループや分子学的特徴によって大きく異なります。BTK阻害剤やその他の標的薬の導入により、特に再発性または難治性の疾患において予後が大幅に改善され、現在進行中の臨床試験では、BTK阻害剤をベースとした第一選択療法が検討されており、長期予後をさらに改善する可能性が期待されています。

緩徐進行性（非節性白血病性）マントル細胞リンパ腫の患者は、予後がはるかに良好で、多くの場合、治療なしで何年も経過し、発表されている症例シリーズでは生存期間中央値が7～10年を超えています。芽球型または多形性変異型、あるいはTP53遺伝子変異を有する患者は、古典的なマントル細胞リンパ腫で良好な分子学的特徴を有する患者よりも予後が著しく悪く、標準的な治療法では生存期間中央値が2～3年未満です。これらの患者は、臨床試験への参加や集中的な治療戦略から最も恩恵を受ける可能性があります。

治療後に高感度検査でリンパ腫細胞が検出されない、すなわち微小残存病変（MRD）陰性を達成することは、特に強力な導入療法後に自家幹細胞移植を行った場合、マントル細胞リンパ腫における長期寛解の重要な予測因子としてますます認識されるようになっている。

診断後はどうなるのでしょうか?

マントル細胞リンパ腫の治療計画は、サブタイプ（古典型か緩徐進行型か）、変異型（芽球型か多形型か）、MIPIリスクスコア、Ki-67指数、TP53遺伝子変異の状態、患者の年齢、体力、集中的な治療に耐えられる能力など、複数の要因に依存します。

症状がなく、骨髄不全や急速な進行が見られない、緩徐進行性（白血病性、非節性）マントル細胞リンパ腫の場合、経過観察（ウォッチ・アンド・ウェイト）が適切であり、標準治療である。治療は、症状が現れるか、進行の兆候が見られるまで延期される。

若年で全身状態の良い患者における古典的マントル細胞リンパ腫の標準的な第一選択治療は、強力な化学免疫療法に続いて自家幹細胞移植による地固め療法（患者自身の幹細胞を採取し、強力な前処置化学療法後に移植する）を行うことです。導入療法には通常、リツキシマブとCHOPおよびDHAPの交互または逐次併用療法、あるいはシタラビンベースの化学療法（R-CHOPとR-DHAPの交互併用療法、またはノルディックプロトコルなど）が併用されます。移植後のリツキシマブ維持療法は、多くの患者で寛解期間を延長します。BTK阻害剤（イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ）は、臨床試験において第一選択治療にますます組み込まれており、移植の適応とならない患者に対しては既に標準治療となっています。

高齢または全身状態の悪い古典的マントル細胞リンパ腫患者には、ベンダムスチンとリツキシマブ（BR）またはVR-CAP（ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン）などの低強度導入療法が用いられる。導入療法後のリツキシマブ維持療法は標準的である。BTK阻害剤（アカラブルチニブ、イブルチニブ、ザヌブルチニブ）は、TP53変異を有する患者の第一選択治療、およびあらゆる年齢の再発または難治性疾患の治療に用いられる。

再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫に対しては、BTK阻害剤が最も広く使用されており、既治療患者において65～80%の奏効率を達成しています。ベネトクラクス（BCL2阻害剤）も有効な選択肢であり、特にBTK阻害剤との併用において有効です。CAR T細胞療法（ブレクスカブタゲン・オートロイセル）は、BTK阻害剤を含む少なくとも1回の前治療歴のある再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫に対して承認されています。

MRDモニタリング（血液または骨髄の高感度フローサイトメトリーまたはPCR検査を使用）は、治療後の治療方針決定の指針としてますます広く用いられており、MRD陰性が治療目標となっている。

医師に尋ねるべき質問

  • 私はマントル細胞リンパ腫のどの亜型（古典型または緩徐進行型）に罹患していますか？また、増殖パターンはどのようなものですか（マントルゾーン型、結節型、びまん型）？
  • 私は芽球型変異型か多形型変異型か、どちらに該当するのでしょうか？また、それは私の治療にどのような影響を与えるのでしょうか？
  • 私のKi-67増殖指数はいくつですか？また、30%以上ですか、それとも30%未満ですか？
  • TP53遺伝子変異検査と17p欠失検査は実施されましたか？また、その結果はどうでしたか？
  • 私のMIPIスコアはいくつですか？また、そのスコアに基づくと、私はどのリスクグループに分類されますか？
  • リンパ腫は骨髄、血液、または消化管に転移していますか？
  • もし私が進行の遅いタイプのがんである場合、経過観察の対象となりますか？また、どのように経過観察されるのでしょうか？
  • 私は集中的な治療と自家幹細胞移植の候補者でしょうか？また、その理由は何でしょうか？
  • BTK阻害剤は私の治療計画に含まれるのでしょうか？
  • MRDモニタリングは、治療に対する私の反応を評価するために使用されますか？
  • リンパ腫が再発した場合、どうなりますか？CAR T細胞療法は選択肢になりますか？
  • 検討すべき臨床試験はありますか？

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