Paraganglioma hereditário e feocromocitoma (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA)

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A síndrome hereditária de paraganglioma e feocromocitoma é uma condição hereditária que aumenta o risco de desenvolvimento de tumores a partir de um grupo especializado de células relacionadas ao sistema nervoso. Ela é causada por uma alteração em um dos vários genes que, juntos, codificam uma enzima chamada succinato desidrogenase, geralmente abreviada para SDH. Os genes são SDHB , SDHD , SDHC , SDHA e SDHAF2 , referidos coletivamente como genes SDHx.

Os dois principais tumores estão intimamente relacionados. O feocromocitoma se desenvolve na glândula adrenal, acima do rim. O paraganglioma é o mesmo tipo de tumor, surgindo em qualquer outro local ao longo de uma cadeia de pequenas estruturas associadas a nervos que se estende da base do crânio, passando pelo tórax e abdômen, até a pelve. Juntos, são frequentemente abreviados como PPGL.

Três aspectos dessa condição moldam tudo o que se segue. O gene envolvido é mais importante aqui do que em quase qualquer outra síndrome de câncer hereditário , determinando onde os tumores aparecem, a probabilidade de se espalharem e, em um caso, até mesmo de qual dos pais veio a alteração. A maioria desses tumores não é cancerígena , mas uma minoria se espalha, e essa minoria está concentrada em um único gene. Além disso, muitos desses tumores liberam hormônios , causando sintomas e riscos que não têm relação com a disseminação.

Este artigo foi escrito para pessoas portadoras de uma alteração no gene SDHx , independentemente de ter sido encontrado ou não um tumor.

Qual a função dos genes SDH?

A succinato desidrogenase é uma enzima presente nas mitocôndrias, os compartimentos onde as células geram energia. Ela desempenha duas funções simultaneamente: participa do ciclo químico que extrai energia dos alimentos e também integra a cadeia que produz essa energia.

A enzima é formada por quatro subunidades, cada uma produzida por um gene diferente, além de um fator de montagem. Quando qualquer uma delas falha, toda a enzima se desfaz. Seu material químico inicial, o succinato, se acumula dentro da célula e, em níveis elevados, interfere no mecanismo que detecta o oxigênio. A célula se comporta como se estivesse privada de oxigênio, mesmo quando não está, e cresce e recruta novos vasos sanguíneos.

Essa é a mesma via final que apresenta problemas na síndrome de von Hippel-Lindau, porém por uma rota diferente, razão pela qual as duas condições compartilham o feocromocitoma como uma característica.

Os genes SDHx são genes supressores de tumor . Um portador nasce com uma cópia funcional e uma não funcional; se a cópia funcional for perdida em uma célula suscetível, essa célula perde a enzima por completo. Como toda a enzima entra em colapso quando qualquer subunidade está ausente, uma alteração em qualquer um desses genes produz o mesmo resultado detectável no tumor, o que explica a coloração SDHB descrita abaixo.

Tumores associados a alterações no gene SDH.

Paraganglioma da cabeça e pescoço

Esses tumores surgem ao longo dos nervos do pescoço e na base do crânio, mais frequentemente na artéria carótida cervical, e são característicos das síndromes de deleção do gene SDHD e SDHC . Crescem lentamente, raramente se disseminam e geralmente não liberam hormônios. Os problemas decorrem do crescimento local: um nódulo indolor no pescoço, rouquidão, dificuldade para engolir, perda auditiva, zumbido nos ouvidos ou tontura. Frequentemente são múltiplos, particularmente em portadores de SDHD , onde mais de um tumor está presente na maioria dos casos.

Paraganglioma do abdômen, tórax e pelve

Esses tumores surgem ao longo da cadeia de estruturas nervosas que corre paralela à coluna vertebral e são característicos da síndrome de Sjögren-Helmholtz (SDHB ). Ao contrário dos tumores de cabeça e pescoço, eles geralmente liberam hormônios e apresentam maior risco de disseminação.

Feocromocitoma

Trata-se do mesmo tipo de tumor, mas surge na glândula adrenal. Quase sempre libera hormônios, causando episódios de pressão alta, dor de cabeça latejante, sudorese intensa, palpitações, ansiedade e tremores, frequentemente em ondas. Como os picos hormonais podem ser perigosos durante cirurgias ou na gravidez, um feocromocitoma não diagnosticado representa um risco real por si só, completamente independente de qualquer risco de disseminação.

Cancêr de rins

O carcinoma de células renais por deficiência de succinato desidrogenase é um câncer renal incomum que ocorre quase exclusivamente em pessoas portadoras de uma alteração no gene SDHx , mais frequentemente no gene SDHB . Afeta aproximadamente 5% a 14% dos portadores e tende a ocorrer em idade mais jovem do que o câncer renal esporádico. Sua presença em um laudo anatomopatológico já é motivo suficiente para a realização de testes genéticos.

Tumor estromal gastrointestinal

O tumor estromal gastrointestinal (GIST) com deficiência de SDH é uma forma distinta de GIST que se desenvolve no estômago, ocorre em pessoas mais jovens, é frequentemente múltiplo e se comporta de maneira diferente do GIST comum. Ele não responde ao imatinibe da mesma forma que o GIST comum. A maioria dos casos está ligada ao gene SDHA , e um GIST com deficiência de SDH leva à realização de testes genéticos, independentemente do histórico familiar.

Tumores hipofisários

Embora incomuns, os tumores hipofisários ocorrem com uma frequência ligeiramente maior e são reconhecidos como parte do espectro.

Como o risco ao longo da vida é estimado e por que os números variam.

O risco nessa condição não se resume a um único número. Ele varia tanto entre os genes que um valor citado para "portadores de SDH" não descreve ninguém em particular.

Como em todas as síndromes hereditárias, as primeiras estimativas vieram de famílias identificadas porque vários membros apresentavam tumores, e esses números eram elevados. À medida que os testes foram ampliados e parentes assintomáticos foram testados, as estimativas caíram substancialmente. Estudos que excluem a primeira pessoa diagnosticada em cada família fornecem o panorama mais realista para alguém identificado por meio de testes familiares.

Com base nesses dados, por volta dos 60 aos 70 anos:

SDHB - Aproximadamente 25% a% 50 desenvolver um tumor. Os tumores geralmente se localizam no abdômen, frequentemente liberam hormônios e carregam um Risco de propagação de 25% a 30%., muito mais elevado do que qualquer outro gene deste grupo. Este gene é responsável pela maior parte da preocupação relacionada a esta condição.
SDHD - Aproximadamente 43% a% 79 desenvolver um tumor, a penetrância mais alta do grupo. Ainda assim, os tumores geralmente se localizam na cabeça e no pescoço, são frequentemente múltiplos e apresentam uma risco de propagação inferior a 5%Alta probabilidade de ser um tumor, baixa probabilidade de ser um tumor perigoso.
SDHC - Menor penetrância, geralmente tumores de cabeça e pescoço, baixo risco de disseminação.
SDHA - A penetrância parece ser muito baixa, com estimativas variando de menos de 2% a cerca de 10%. Este gene é agora encontrado frequentemente em amplos painéis genéticos em pessoas sem histórico relevante, e a descoberta muitas vezes causa mais alarme do que as evidências sustentam.

Duas observações se seguem. Primeiro, uma alta probabilidade de desenvolver um tumor e uma alta probabilidade de um tumor perigoso são coisas diferentes , e os dois genes mais comuns estão em extremos opostos: portadores do gene SDHD têm maior probabilidade de desenvolver um tumor, mas muito menos probabilidade de que ele se espalhe, enquanto portadores do gene SDHB enfrentam o oposto. Segundo, os índices de penetrância aumentam com a intensidade dos exames de imagem, porque as tomografias detectam pequenos tumores que nunca teriam sido contabilizados antes. Parte do aparente aumento do risco ao longo dos anos reflete a melhoria dos equipamentos de tomografia, e não necessariamente um aumento na incidência da doença.

Quem deve ser testado?

Os testes genéticos são oferecidos quando:

Um paraganglioma ou feocromocitoma pode ser diagnosticado em qualquer idade. Aproximadamente 30% a 40% desses tumores são hereditários, uma das maiores proporções entre todos os tipos de tumor, por isso o teste é recomendado para todos os diagnosticados, independentemente do histórico familiar ou da idade.
Mais de um tumor desse tipo está presente.ou um tumor surge na infância, ou um tumor se espalhou.
É diagnosticado um tumor estromal gastrointestinal com deficiência de SDH ou um carcinoma de células renais com deficiência de SDH.
Um parente carrega uma doença conhecida. SDHx alterar.

Os testes geralmente abrangem todos os genes SDHx , juntamente com outros genes que causam esses tumores, incluindo VHL , RET , NF1 , MAX , TMEM127 e FH . Várias condições hereditárias distintas causam feocromocitoma, e um painel genético pode diferenciá-las.

Como o teste é realizado

O teste de DNA germinativo utiliza uma amostra de sangue ou saliva para examinar o DNA com o qual a pessoa nasceu, usando sequenciamento de nova geração juntamente com um método que detecta grandes deleções.

Uma etapa preliminar útil está disponível após a remoção de um tumor. Como toda a enzima succinato desidrogenase entra em colapso quando qualquer subunidade está ausente, a coloração imuno-histoquímica para a proteína SDHB desaparece em tumores causados por uma alteração em qualquer um dos genes SDHx . A perda da coloração para SDHB, portanto, aponta fortemente para esse grupo de condições e indica ao laboratório onde investigar, enquanto a manutenção da coloração torna uma causa relacionada a SDHx improvável. Essa coloração é realizada no tumor e não substitui o teste genético germinativo, que é o que estabelece se a alteração é hereditária.

Como os resultados são relatados

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma alteração conhecida, ou fortemente prevista, que impede o funcionamento do gene. Isso confirma a síndrome, e o laudo deve especificar qual gene foi identificado.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas seu efeito é desconhecido. Isto é não um resultado positivo. É tratado como se fosse negativo, com acompanhamento guiado pelo histórico pessoal e familiar, e nunca serve de base para cirurgia preventiva ou para iniciar exames de imagem vitalícios. Variantes de significado incerto são especialmente comuns em SDHB e SDHA, porque ambos são frequentemente incluídos em painéis amplos e muitas mudanças neles não foram caracterizadas. Nosso artigo sobre variantes de significado incerto Explica esse resultado em detalhes.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva, geralmente não relatada.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Uma variante patogênica ou provavelmente patogênica confirma a síndrome. O gene determina onde os tumores provavelmente aparecerão, a frequência com que precisam ser monitorados e o risco de disseminação.

Um resultado negativo significa duas coisas diferentes:

Negativo verdadeiro — Uma alteração genética específica já é conhecida em sua família, e seu teste para essa alteração exata deu negativo. Você não a herdou, não precisa de acompanhamento médico e seus filhos não podem herdá-la de você.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração foi identificada em nenhum membro da família. Como uma proporção substancial desses tumores é hereditária e nem todos os genes responsáveis são conhecidos, um resultado negativo em alguém com paraganglioma em idade jovem ou com vários tumores não descarta a possibilidade de diagnóstico, e o acompanhamento ainda pode ser recomendado.

Alterações germinativas versus somáticas nos SDHs

Uma alteração na linhagem germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasce, existe em todas as células e pode ser transmitida aos filhos. Essa é a síndrome.

Uma alteração somática surge dentro de um tumor durante a vida, existe apenas nas células tumorais e não pode ser herdada.

Alterações somáticas no gene SDHx ocorrem, mas são incomuns. Na prática, a situação é inversa à da maioria dos genes desta seção. Quando um paraganglioma ou feocromocitoma apresenta perda da coloração para SDHB, a alteração geralmente é hereditária, e não restrita ao tumor. É por isso que a coloração leva diretamente a testes genéticos germinativos, em vez de ser tratada como um achado tumoral isolado.

Herança de apenas um dos pais

SDHD e SDHAF2 comportam-se de uma forma quase nunca vista em outros casos de câncer hereditário, o que causa genuína confusão nas famílias.

Esses genes estão sujeitos à imprinting genômico, o que significa que a cópia herdada da mãe normalmente é desativada nos tecidos onde esses tumores se formam. Uma pessoa que herda a alteração do pai tem apenas a cópia paterna ativa e a perde se essa cópia for danificada, portanto, está em risco. Uma pessoa que herda a mesma alteração da mãe tem uma probabilidade muito baixa de desenvolver tumores, porque a cópia em risco já estava silenciada.

Seguem-se três consequências:

Uma mulher carregando um SDHD É improvável que ela própria desenvolva tumores se herdou a condição da mãe.. Porém, cada de seus filhos ainda tem 50% de chance de herdá-lo.E seus filhos e filhas que a receberem a transmitirão adiante, assumindo o risco.
A condição pode parecer pular gerações completamente, o que historicamente levou famílias a concluir erroneamente que ela havia desaparecido.
As recomendações de vigilância para um portador dependem de qual dos pais a alteração genética foi transmitida, portanto, determinar isso faz parte da avaliação genética.

Os outros genes SDHx , incluindo o SDHB , não se comportam dessa maneira e são herdados no padrão autossômico dominante comum de qualquer um dos pais.

Vigilância e gestão

O acompanhamento nessa condição é vitalício e combina exames de sangue ou urina com exames de imagem de corpo inteiro. Seu objetivo difere da maioria dos exames de rastreamento de câncer: busca tumores que geralmente são benignos, mas que causam danos por meio da liberação de hormônios ou crescimento local e, no caso da SDHB, a minoria que se dissemina.

O que envolve a vigilância

Exames de sangue ou urina para detectar os hormônios liberados por esses tumores — Anualmente, em adultos, mede-se uma substância chamada metanefrinas. Isso detecta tumores produtores de hormônios, embora os paragangliomas de cabeça e pescoço frequentemente não produzam hormônios e, portanto, não sejam detectados por esse exame.
Ressonância magnética de corpo inteiro, da base do crânio à pelve — A cada dois ou três anos, e é nessa etapa que se encontram os tumores que os exames de sangue não conseguem detectar. A ressonância magnética é usada em vez da tomografia computadorizada porque os portadores são examinados repetidamente ao longo da vida.
Quando começar — Por volta dos 6 aos 10 anos de idade. SDHB portadores, onde os tumores ocorrem mais cedo e apresentam o maior risco, e por volta dos 10 aos 15 anos de idade para SDHA, SDHC e SDHDOs testes bioquímicos geralmente são feitos a cada dois anos durante a infância e anualmente na idade adulta.

A vigilância é um fardo real que se mantém desde a infância, e os exames rotineiramente encontram pequenas alterações que necessitam de acompanhamento e que, no fim, não são nada. Em contrapartida, tumores detectados antes de causarem sintomas são consideravelmente mais fáceis de tratar, e para portadores do gene SDHB, a detecção precoce é a principal defesa contra um tumor que já se espalhou.

Tratamentos Ayurvédicos

A cirurgia é o principal tratamento. No caso do feocromocitoma, isso significa a remoção da glândula adrenal, com o cirurgião buscando preservar parte dela sempre que possível, visto que esses tumores podem afetar ambos os lados e a perda de ambas as glândulas implica em reposição hormonal com esteroides por toda a vida. Antes de qualquer cirurgia em um tumor produtor de hormônios, é administrado um medicamento por uma a duas semanas para bloquear os efeitos hormonais e prevenir um aumento perigoso da pressão arterial durante a cirurgia. Essa preparação é essencial e um dos motivos pelos quais essas cirurgias são realizadas em centros especializados.

Os paragangliomas de cabeça e pescoço localizam-se próximos aos nervos que controlam a voz, a deglutição e os movimentos do ombro, portanto, sua remoção acarreta um risco real de danos permanentes. Como crescem lentamente e raramente se espalham, o acompanhamento médico costuma ser a melhor opção, principalmente em idosos ou quando o tumor está em uma posição de difícil acesso. A radioterapia focalizada é uma alternativa para tumores que estão crescendo, mas são difíceis de remover.

Nos casos em que um tumor se espalhou, as opções de tratamento incluem medicamentos radioativos direcionados que buscam esses tumores, medicamentos específicos e quimioterapia. Ensaios clínicos estão em andamento nessa área, e sua equipe poderá informar se algum deles está disponível para você.

Testando membros da família

Além de SDHD e SDHAF2 , esses genes são herdados em um padrão autossômico dominante. Cada filho, irmão e pai de um portador tem 50% de chance de carregar a mesma alteração. Para SDHD e SDHAF2 , a herança é a mesma, mas se o risco de tumor será ativado depende de qual dos pais a alteração foi herdada, conforme descrito acima.

Uma vez identificada uma alteração específica, os familiares são testados para essa mesma alteração por meio de testes em cascata.

As crianças são testadas na infância, e não na idade adulta, porque o acompanhamento começa cedo. Para as famílias com SDHB ( Síndrome de Disfunção Erétil e Incapacidade do Grupo B), os exames de imagem e de sangue começam entre os 6 e 10 anos de idade, portanto, os testes geralmente são oferecidos na pré-escola ou nos primeiros anos escolares. Uma criança com resultado negativo não precisa passar por nenhum desses testes. Para os outros genes, os testes geralmente são oferecidos alguns anos depois, coincidindo com o início mais tardio do acompanhamento.

Portadores de genes que planejam ter filhos às vezes perguntam se é possível evitar a alteração genética em seus filhos. O teste genético pré-implantacional (PGT), no qual os embriões criados por fertilização in vitro (FIV) são testados antes da transferência, e o teste pré-natal estão disponíveis em muitos lugares. Um serviço de genética e um especialista em fertilidade podem analisar essas opções em conjunto.

O que acontece depois

Para alguém recém-diagnosticado com paraganglioma ou feocromocitoma , o teste genético é providenciado imediatamente, pois o resultado determina como o restante do corpo será monitorado e se os familiares precisam ser testados. Quando o tumor produz hormônios, a preparação médica antes da cirurgia é primordial.

Para um portador identificado por meio de testes familiares , o trabalho consiste em estabelecer um cronograma de vigilância adequado ao gene e à idade em que ele se manifesta, além de organizar testes em cascata para os parentes.

A endocrinologia geralmente coordena o atendimento com a cirurgia, a radiologia e a genética. Esses tumores são incomuns o suficiente para que a experiência seja importante, principalmente no que diz respeito ao preparo hormonal pré-operatório e às cirurgias de cabeça e pescoço, sendo preferível o encaminhamento para um centro que os trate regularmente.

Viver com esse diagnóstico significa décadas de exames, muitas vezes começando na infância, frequentemente com tumores que estão sendo monitorados em vez de removidos. Centros especializados oferecem apoio psicológico, e organizações de pacientes com paraganglioma e feocromocitoma conectam famílias que enfrentam o mesmo longo caminho.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual SDHx O gene está envolvido, e o que isso significa em relação à probabilidade de os tumores aparecerem?
Considerando meu gene, qual é o meu risco estimado de desenvolver um tumor e de que esse tumor se espalhe?
Se meu troco for em SDHDEu herdei isso do meu pai ou da minha mãe, e como isso afeta o meu risco?
Meu tumor apresentou perda de coloração SDHB?
Que tipo de vigilância preciso e a partir de que idade ela começa?
Considerando a quantidade de exames que farei, meus exames de imagem serão feitos por ressonância magnética em vez de tomografia computadorizada?
Algum dos meus tumores produz hormônios? Meus níveis hormonais foram verificados?
Se eu precisar de cirurgia, receberei medicação prévia para bloquear os efeitos dos hormônios?
No meu caso, observar o tumor em vez de removê-lo seria uma opção razoável?
Devo consultar um centro que trate esses tumores regularmente?
Quais dos meus parentes devem fazer o teste e com que idade meus filhos devem fazê-lo?
Quais são as opções reprodutivas disponíveis se eu quiser evitar transmitir isso?
Existe algum apoio psicológico ou organização de pacientes disponível para minha família?