Семейный аденоматозный полипоз (АПК) и полипоз, ассоциированный с геном MUTYH.


Распечатать эту статью

Семейный аденоматозный полипоз и полипоз, ассоциированный с геном MUTYH, — это наследственные заболевания, вызывающие развитие большого количества предраковых образований, называемых аденомами , в толстой кишке и прямой кишке. Без лечения некоторые из этих аденом перерождаются в рак. Семейный аденоматозный полипоз, обычно сокращенно FAP, вызывается изменением в гене APC . Полипоз, ассоциированный с геном MUTYH, сокращенно MAP, вызывается изменениями в гене MUTYH.

Эти два заболевания рассматриваются вместе, поскольку они вызывают схожую картину в толстой кишке и часто различаются только с помощью генетического тестирования. Они различаются в одном принципиальном аспекте: наследуются по-разному . Для семейного аденоматоза толстой кишки (FAP) требуется одна измененная копия гена APC , поэтому он передается непосредственно от больного родителя к половине его детей. Для макулярного аденоматоза (MAP) требуется измененная копия гена MUTYH от обоих родителей, что означает, что он может появиться в семье без какой-либо предшествующей истории заболевания. Это различие меняет значение результата для родственников, и оно подробно объясняется ниже.

Эти состояния отличаются от большинства наследственных онкологических синдромов одним важным моментом, влияющим на методы лечения. Рак в данном случае не возникает непредсказуемо из, казалось бы, нормальной ткани. Он возникает из аденом, которые можно увидеть, подсчитать и удалить. Это делает их одними из наиболее предотвратимых наследственных факторов риска развития рака, и именно поэтому наблюдение и выбор времени для хирургического вмешательства занимают центральное место в обсуждении.

Данная статья предназначена как для людей с диагнозом полипоз или связанным с ним раком, так и для людей, являющихся носителями генетических изменений, но не болевших раком, включая молодых людей, выявленных в результате семейного тестирования.

Какие функции выполняют гены APC и MUTYH?

Ген APC — это ген-супрессор опухолей , который сдерживает рост клеток, выстилающих толстую кишку. Когда он перестает работать в клетке, эта клетка начинает размножаться без обычного тормоза, образуя аденому. Это первый шаг в развитии большинства видов рака толстой кишки, включая те, которые не имеют наследственной причины. Человек с семейным аденоматозом толстой кишки (FAP) рождается с одной неработающей копией гена APC в каждой клетке толстой кишки, поэтому этот первый шаг уже сделан повсюду. Поэтому аденомы образуются в огромном количестве, а не по одной за раз.

MUTYH работает иначе. Он восстанавливает особый тип повреждений ДНК, вызванных кислородом, одним из наиболее распространенных видов износа клетки. Человек с двумя нерабочими копиями не может произвести это восстановление, поэтому ошибки накапливаются постоянно. Эти ошибки затрагивают множество генов, и одним из наиболее часто поражаемых генов является APC . Конечный результат напоминает FAP, но другим путем.

Понимание этого объясняет один практический момент. При семейном аденоматозе толстой кишки (FAP) генная мутация присутствует в каждой клетке с рождения, и полипы начинают образовываться рано, часто в подростковом возрасте. При среднем аденоматозе толстой кишки (MAP) ошибки накапливаются постепенно, поэтому полипы и рак обычно появляются позже, примерно в среднем возрасте.

Раковые заболевания и другие патологические изменения, связанные с этими состояниями.

Колоректальный рак

При классическом семейном аденоматозе толстой кишки (FAP ) в толстой кишке и прямой кишке развиваются сотни и тысячи аденом, обычно начиная с подросткового возраста. Большинство из них — тубулярные аденомы , хотя встречаются также тубуловиллезные и ворсинчатые аденомы , причем более крупные несут больший риск. Без лечения рак толстой кишки практически неизбежен, средний возраст постановки диагноза составляет около 39 лет. Рак часто начинается в одной из аденом, а не в слизистой оболочке. Эта почти неизбежная вероятность является причиной того, что профилактическое удаление толстой кишки является стандартной процедурой, а не вариантом лечения.

При ослабленной форме семейного аденоматоза толстой кишки (FAP) , более мягкой форме, вызванной изменениями в определенных участках гена APC , количество аденом значительно меньше, часто около 30, они, как правило, располагаются выше по толстой кишке, и рак развивается позже. Пожизненный риск развития колоректального рака составляет около 70% , что все еще значительно выше показателя для общей популяции, составляющего около 4%, и, соответственно, лечение менее интенсивное.

При МАП у большинства людей развивается от 10 до нескольких сотен аденом, при этом средний возраст постановки диагноза составляет около 45 лет. Пожизненный риск развития колоректального рака без наблюдения высок, по оценкам, от 43% до более 80% к 60 годам. Значительная часть людей с МАП заболевает колоректальным раком с небольшим количеством полипов или без них, что является одной из причин, по которой диагноз иногда пропускается.

Рак двенадцатиперстной кишки и желудка

Поскольку профилактическая хирургия толстой кишки в значительной степени исключила рак толстой кишки как причину смерти при семейном аденоматозном полипозе (САП), рак двенадцатиперстной кишки, первой части тонкой кишки, стал ведущей причиной смерти от рака при этом заболевании. Аденомы двенадцатиперстной кишки развиваются у большинства людей с САП с течением времени, и пожизненный риск развития рака тонкой кишки в этом месте составляет от 3% до 12% , по сравнению с менее чем 1% в общей популяции. Аденомы вокруг ампулы , где желчный проток входит в кишечник, несут наибольший риск, и возникающий там рак называется ампулярной аденокарциномой.

Нераковые полипы желудка, называемые полипами фундальных желез , очень распространены при семейном аденоматозном полипозе (FAP) и обычно безвредны. Риск рака желудка низок в большинстве популяций. У людей с метастатическим аденоматозным полипозом (MAP) также развиваются аденомы двенадцатиперстной кишки примерно в 17–25% случаев, хотя и реже, чем при FAP.

Десмоидальные опухоли

Десмоидные опухоли , также называемые десмоидным фиброматозом, встречаются примерно у 10–15% людей с семейным аденоматозом толстой кишки (САП) и являются одной из основных причин серьезных заболеваний после операций на толстой кишке. Это разрастания фиброзной ткани, которые не распространяются на другие части тела, а врастают в окружающие структуры, чаще всего в брюшной полости. Они часто появляются после операций на брюшной полости, что является одним из факторов, учитываемых при планировании сроков и типа операции на толстой кишке. При мукоагулянтном аденоматозе (МАП) они встречаются редко.

Другие выводы

  • Рак щитовидной железы — Папиллярная карцинома щитовидной железы Встречается чаще при семейном аденоматозном полипозе (САП), особенно у молодых женщин, поэтому ежегодное обследование щитовидной железы является частью лечения. Один из редких типов, крибриформно-морулярная карцинома щитовидной железыЭтот синдром настолько тесно связан с семейным аденоматозом толстой кишки (FAP), что его диагноз требует проведения обследований даже при отсутствии других патологических изменений.
  • Гепатобластома — Редкий вид рака печени, встречающийся в раннем детстве, — менее чем у 2% детей с семейным аденоматозом толстой кишки (FAP), — является причиной того, что в некоторых центрах в первые несколько лет жизни детям назначают анализы крови и УЗИ печени.
  • Опухоли головного мозга — Это редкое явление, но сочетание полипоза и опухоли головного мозга исторически называлось синдромом Туркота.
  • Нераковые признаки — Доброкачественные костные новообразования, называемые остеомами, дополнительные или непрорезавшиеся зубы, кожные кисты, в том числе эпидермоидные кистыа также безвредное пигментированное пятно на задней части глаза. Они не опасны, но иногда помогают поставить диагноз, поскольку их первым может заметить стоматолог или окулист.

Как оценивается пожизненный риск и почему эти показатели различаются.

Показатели риска для этих состояний приводятся с большей уверенностью, чем для большинства наследственных онкологических синдромов, поскольку механизм заболевания нагляден. Полипы можно подсчитать при колоноскопии, поэтому связь между изменением гена и заболеванием гораздо менее умозрительна, чем в случае синдромов, при которых рак возникает непредсказуемо.

Существующее разнообразие обусловлено тремя источниками:

  • Где в БТР ген, изменение, сидит — Это определяет, страдает ли человек классической или ослабленной формой семейного аденоматоза толстой кишки, и разница между сотнями полипов в подростковом возрасте и тридцатью полипами в среднем возрасте существенна. Изменения в середине гена приводят к наиболее выраженному заболеванию.
  • Независимо от того, описывают ли эти данные пролеченное или нелеченное заболевание — Часто цитируемое утверждение о «почти 100% риске развития колоректального рака» при классическом семейном аденоматозном полипозе описывает то, что происходит без хирургического вмешательства. Оно не описывает то, что происходит с человеком, находящимся под наблюдением, которому в положенное время удаляют толстую кишку. В современной практике у большинства людей с семейным аденоматозным полипозом колоректальный рак не развивается.
  • Как человек оказался на обследовании — Как и в случае со всеми этими заболеваниями, семьи, выявленные в результате тяжелого течения болезни, дают более высокие оценки, чем люди, обнаруженные случайно в ходе исследования.

Из второго пункта вытекает важное следствие. В отличие от большинства показателей риска в этом разделе, основной показатель для ФАП описывает естественное течение заболевания, которое современная медицина призвана предотвратить. Тот, кто читает о неизбежности колоректального рака, читает о нелеченном заболевании.

Кого следует тестировать?

Генетическое тестирование обычно предлагается в следующих случаях:

  • Было обнаружено десять или более аденом. В течение жизни человека это обычный порог для исследования полипозного синдрома. Двадцать и более лет значительно повышают вероятность наследственной причины.
  • У одного из родителей, братьев, сестер или детей диагностирован ФАП или МАП.или же в семье уже выявлено изменение гена.
  • Рак толстой кишки возникает в молодом возрасте. наряду с множественными аденомами.
  • Присутствуют характерные некишечные признаки.например, десмоидная опухоль, множественные остеомы или гепатобластома у ребенка.

Как правило, при тестировании исследуются оба гена одновременно, поскольку эти два заболевания нельзя достоверно различить только по внешнему виду толстой кишки.

Две ситуации усложняют картину. Примерно у четверти людей с классическим семейным аденоматозом толстой кишки (FAP) обнаруживается не унаследованное, а новое изменение гена, поэтому семейный анамнез отсутствует. Кроме того, у некоторых людей изменение гена APC присутствует только в части клеток, что называется мозаицизмом, и может приводить к полипозу, даже если стандартный анализ крови показывает нормальные результаты. В случаях, когда в толстой кишке выявляются явные полипы, но анализ крови отрицательный, исследование ткани полипа может решить проблему.

Как проводится тест

Анализ зародышевой линии проводится на образце крови или слюны и исследует ДНК человека, с которой он родился. В анализе используется секвенирование нового поколения в сочетании с методом, который обнаруживает крупные делеции и дупликации, поскольку часть изменений в гене APC представляют собой крупные перестройки, которые одно только секвенирование не обнаружит.

В случае с геном MUTYH лаборатория указывает, сколько копий гена затронуто, и это различие является наиболее важной частью результата. Биаллельный означает, что обе копии несут изменение, и у человека развивается полипоз, связанный с геном MUTYH. Моноаллельный или гетерозиготный означает, что затронута только одна копия, и человек является носителем, а не больным. В вашем отчете должно быть указано, какой именно вариант, и если это не указано, уточните.

Как представляются результаты

  • Патогенный или предположительно патогенный вариант — Изменение, которое, как известно или с высокой долей вероятности, приведет к прекращению работы гена. БТР Это подтверждает FAP. Для МУТЫХКоличество затронутых копий определяет, что это означает.
  • Вариант неопределенного значения — Было обнаружено изменение, но его последствия неизвестны. не Положительный результат. Лечение проводится так, как если бы результат был отрицательным, наблюдение осуществляется с учетом внешнего вида толстой кишки и семейного анамнеза, и это никогда не является основанием для удаления толстой кишки. Наша статья о варианты неопределенного значения Подробно объясняет этот результат.
  • Доброкачественный или предположительно доброкачественный вариант — Безобидное различие, о котором обычно не сообщают.
  • Вариант не выявлен — В исследованных генах изменений обнаружено не было.

Что означает результат

Патогенный вариант гена APC подтверждает наличие семейного аденоматоза толстой кишки (FAP). Местоположение этого варианта в гене дает некоторое представление о вероятности классической или ослабленной формы заболевания. У каждого ребенка, брата, сестры и родителя есть 50% вероятность носительства этого изменения.

Два патогенных варианта гена MUTYH подтверждают наличие MAP. Последствия для родственников существенно отличаются от FAP и объясняются ниже.

Наличие одного патогенного варианта гена MUTYH означает, что человек является носителем. У носителей не развивается MAP. Вопрос о том, повышает ли единичное изменение гена MUTYH риск развития колоректального рака, обсуждается уже много лет. Некоторые исследования предполагают умеренное увеличение, примерно в два раза, в то время как более недавнее исследование носителей не выявило избытка аденом или раковых заболеваний. В большинстве центров в настоящее время рекомендуется, чтобы носители без семейного анамнеза проходили такое же обследование на колоректальный рак, как и население в целом, а тем, у кого есть больной родственник первой степени родства, может быть предложена более ранняя или более частая колоноскопия. Главное значение результата исследования на носительство заключается в планировании семьи.

Отрицательный результат означает две разные вещи:

  • Истинный отрицательный результат — В вашей семье уже известно об одном конкретном изменении, и ваш тест на это изменение дал отрицательный результат. Ваш риск возвращается к уровню риска для населения в целом, и применяется стандартное обследование.
  • Неинформативный негатив — Никаких изменений в организме членов семьи не выявлено. Если полипы присутствуют, то полипоз является реальным заболеванием независимо от результатов анализов, и наблюдение продолжается в зависимости от состояния толстой кишки. У части людей с невыявленным полипозом не обнаружено никаких генетических изменений.

Изменения АПК в зародышевой линии и соматические изменения

Изменение зародышевой линии присутствует в ДНК человека, с которым он родился, существует в каждой клетке и может передаваться детям. Именно это и вызывает данные заболевания.

Соматические изменения возникают в опухоли при жизни, существуют только в опухолевых клетках и не передаются по наследству.

Это различие особенно важно для APC , поскольку соматические изменения APC обнаруживаются в подавляющем большинстве обычных колоректальных раков и аденом. Потеря APC является обычным первым этапом развития колоректального рака, независимо от того, была ли какая-либо мутация наследственной. Поэтому патологическое заключение или панель секвенирования опухоли, описывающие мутацию APC в колоректальном раке, являются ожидаемым результатом и не указывают на семейный аденоматозный полипоз (FAP). Признаком FAP является количество аденом в толстой кишке, а не наличие изменения APC в одной опухоли.

Наблюдение и снижение рисков

Колоноскопия

Наблюдение при этих заболеваниях начинается раньше, чем почти при любых других, потому что аденомы возникают раньше.

  • Классический ФАП — Колоноскопия или гибкая сигмоскопия проводится каждые один-два года, начиная с возраста 10-15 лет.
  • Ослабленный ФАП — Начиная с позднего подросткового возраста, обычно каждые один-два года.
  • КАРТА — Начиная примерно с 25-30 лет, каждые один-два года.

Цель наблюдения меняется со временем. На ранних стадиях она позволяет определить количество развивающихся полипов и скорость их развития. Позже она помогает принять решение о необходимости хирургического вмешательства. При ослабленных формах семейного аденоматоза толстой кишки и миелоаблативного аденоматоза, где количество полипов меньше, колоноскопия с удалением полипов иногда позволяет контролировать состояние толстой кишки в течение многих лет без хирургического вмешательства.

Хирургическое удаление толстой кишки.

При классическом семейном аденоматозном полипозе удаление толстой кишки — не один из нескольких вариантов. Количество аденом в конечном итоге превышает возможности эндоскопического лечения, и без хирургического вмешательства рак становится практически неизбежным. Вопрос не в том, стоит ли вообще проводить операцию, а в том, когда и какую именно.

Обычно это происходит в конце подросткового возраста или в начале двадцатых годов, хотя это индивидуальный вопрос. Как правило, это планируется так, чтобы молодой человек закончил школу и достиг возраста, позволяющего участвовать в принятии решения, и процедура ускоряется, если полипы многочисленные, крупные или демонстрируют дисплазию высокой степени.

Выбор метода операции в основном зависит от количества полипов в прямой кишке. Удаление толстой кишки с сохранением прямой кишки и соединением тонкой кишки с прямой кишкой обеспечивает лучшую функцию кишечника, но оставляет ткани прямой кишки, требующие пожизненного эндоскопического наблюдения и способные к развитию рака. Удаление толстой и прямой кишки вместе с формированием мешочка из тонкой кишки удаляет почти все ткани, представляющие риск, но обычно приводит к более частому и жидкому стулу. Ни один из методов не является универсально правильным. Баланс зависит от количества полипов, от конкретных изменений в генах, от риска развития десмоидных опухолей и от того, с чем пациент готов мириться.

При ослабленной форме семейного аденоматоза толстой кишки (FAP) и мультисистемного аденоматоза толстой кишки (MAP) хирургическое вмешательство рассматривается в тех случаях, когда полипы больше не удается контролировать с помощью колоноскопии, что у некоторых людей никогда не происходит.

Верхняя эндоскопия

Обследование желудка и двенадцатиперстной кишки обычно начинается в возрасте 20-25 лет или до операции на толстой кишке, если она проводится раньше. Эндоскопист специально осматривает ампулу , используя эндоскоп с боковым обзором. Результаты оцениваются по балльной системе, основанной на количестве и размере полипов, а также на их внешнем виде под микроскопом, и эта оценка определяет интервал для следующего обследования, который может варьироваться от нескольких лет до ежегодного. Полипы часто можно удалить эндоскопически, а хирургическое вмешательство на двенадцатиперстной кишке показано при запущенных стадиях заболевания.

Другие виды наблюдения

  • Щитовидная железа - Ежегодный осмотр, часто с ультразвуковым исследованием, начиная с подросткового возраста.
  • Десмоидные опухоли — Ежегодное обследование брюшной полости, с проведением визуализационных исследований при появлении симптомов или обнаружении новообразования.
  • Печень у маленьких детей — В некоторых центрах анализы крови и УЗИ каждые несколько месяцев до пяти лет для выявления гепатобластомы.

Лечение

Противовоспалительные препараты уменьшают количество полипов при этих состояниях, и несколько из них были изучены. Ни один из них не заменяет хирургическое вмешательство или наблюдение, и их роль ограничена. Это активно развивающаяся область исследований, и ваша команда может подсказать, применима ли какая-либо из клинических испытаний к вашей ситуации.

Проверка членов семьи

Именно здесь эти два состояния наиболее резко расходятся, и их путаница приводит к реальным проблемам.

ФАП

Семейная аденоматозная полинейропатия (FAP), связанная с геном APC, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание вызывается одной измененной копией гена, и у каждого ребенка, брата, сестры и родителя больного человека есть 50% вероятность нести это же изменение. Заболевание передается по наследству отцам и матерям в равной степени.

Детям, у которых один из родителей болен, обследование проводят в детстве , как правило, в возрасте от 10 до 12 лет. Это отличается от большинства наследственных онкологических синдромов, где обследование откладывается до взрослого возраста, и причина проста: контрольная колоноскопия начинается в возрасте от 10 до 15 лет, поэтому ребенок, не прошедший обследование, либо подвергнется ненужным процедурам, либо пропустит необходимые. Ребенок, получивший отрицательный результат теста, избавлен от необходимости проходить колоноскопию в течение десяти лет. Генетические службы и педиатрические бригады имеют опыт оказания поддержки семьям в этом вопросе.

Если генетическая мутация возникла у человека недавно, его родители и братья и сестры, как правило, не затронуты, хотя тестирование все же может быть предложено из-за возможности мозаицизма.

MAP

MAP наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и это полностью меняет значение диагноза для семьи.

Человек с MAP наследует по одной измененной копии гена MUTYH от каждого из родителей. Таким образом, оба родителя являются носителями и почти всегда здоровы. У каждого из братьев и сестер есть 25% шанс заболеть MAP, 50% шанс быть носителем и 25% шанс не быть ни тем, ни другим. Братья и сестры имеют приоритет при тестировании.

Дети человека с МАП обычно не болеют. Каждый ребенок наследует одну измененную копию гена от больного родителя, но для развития заболевания ему потребуется вторая измененная копия от другого родителя. Поскольку примерно 1 из 45 человек является носителем мутации MUTYH , это редкое явление. Тестирование здорового партнера — эффективный способ установить, находятся ли дети в группе риска, и если этот партнер не является носителем, все дети будут носителями, но не будут болеть МАП.

Эта закономерность также объясняет, почему MAP часто встречается в семьях, где вообще не было случаев рака толстой кишки. Рецессивное заболевание может незаметно передаваться из поколения в поколение среди носителей, прежде чем у двоих из них родится ребенок.

Что будет дальше

Для пациентов с недавно диагностированным полипозом последовательность действий включает генетическое тестирование для определения наличия заболевания, полное обследование толстой кишки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а также обсуждение сроков проведения операции. Направление в специализированный регистр по полипозу или в центр наследственных онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта является стандартной процедурой, поскольку эти заболевания требуют многолетнего скоординированного лечения.

Для носителя, выявленного в результате семейного тестирования , работа заключается в разработке графика наблюдения, соответствующего заболеванию и возрасту, в котором оно начинается.

Жизнь с такими заболеваниями предполагает более частое обращение к врачу на протяжении всей жизни, чем у большинства других людей, начиная с подросткового возраста и продолжаясь неопределенно долго. Во многих центрах существуют специализированные регистры полипоза, которые координируют наблюдение за всей семьей и сопровождают людей на этапе перехода от педиатрической к взрослой медицинской помощи, когда дальнейшее наблюдение легко теряется. Пациентские организации, занимающиеся этими заболеваниями, объединяют семьи, принимающие одни и те же решения.

Вопросы к врачу

  • Какой ген был задействован, и у меня семейный аденоматозный полипоз (FAP), ослабленный FAP или полипоз, связанный с геном MUTYH?
  • Если мой результат включает в себя МУТЫХБыла ли затронута одна копия или обе?
  • Сколько у меня полипов и как быстро они развиваются?
  • Когда мне следует пройти первую колоноскопию и как часто следует это делать в дальнейшем?
  • Потребуется ли мне операция, и если да, то примерно когда?
  • Какую операцию вы бы мне порекомендовали, и как будет обстоять дело с функцией кишечника после неё?
  • Если прямую кишку оставить на месте, какое наблюдение за ней потребуется?
  • Когда мне следует начать эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта, и что показали результаты оценки?
  • Какие еще обследования мне необходимы, например, обследование щитовидной железы или проверка на наличие десмоидов?
  • Кого из моих родственников следует обследовать и в каком возрасте?
  • Если у меня диагностирована MAP, следует ли обследовать моего партнера, чтобы выяснить, находятся ли наши дети в группе риска?
  • Мне следует пройти обследование в специализированном центре или регистре по лечению полипоза?
  • Существуют ли лекарственные препараты или клинические исследования, которые могли бы мне подойти?

Статьи по теме на MyPathologyReport.com

A+ A A-
Была ли эта статья полезна?