HER2 , также известный как ERBB2, — это ген, который при повышенной активности стимулирует рост раковых клеток. HER2 наиболее известен при раке молочной железы, но он также является одним из важнейших биомаркеров при раке желудка (желудочном раке) и гастроэзофагеальном соединении (области, где пищевод соединяется с желудком). «Биомаркер» — это измеримая характеристика рака, такая как изменение гена или белка на поверхности клеток, которая предоставляет врачам информацию, недоступную при простом осмотре клеток под микроскопом. При HER2-положительном раке желудка или гастроэзофагеального соединения опухоль может реагировать на группу препаратов, специфически воздействующих на белок HER2.
Эта статья поможет вам понять, что означает результат анализа на HER2 в патологическом заключении при раке желудка или гастроэзофагеального перехода, зачем проводится этот тест, как он выполняется и как результат может повлиять на решения о лечении. Тестирование на HER2 в настоящее время является стандартной частью обследования при этих видах рака на поздних стадиях. Обнаружение мутации HER2 не меняет тип рака и не является наследственным изменением, передающимся по наследству. Это изменение происходит внутри самой опухоли, и его главное значение заключается в том, что оно открывает определенные варианты лечения.
Что такое HER2 и для чего он нужен.
Ген HER2 содержит инструкции для синтеза белка, рецептора HER2, который находится на поверхности клеток и помогает получать сигналы, указывающие клетке на необходимость роста и деления. В здоровой клетке присутствует нормальное количество белка HER2, который помогает регулировать рост контролируемым образом. Когда ген HER2 амплифицируется, то есть присутствуют дополнительные копии гена, клетка производит слишком много белка HER2. Это приводит к переизбытку рецепторов на поверхности клетки, которые постоянно посылают сигналы роста, даже когда клетка должна прекратить деление. В результате происходит неконтролируемый рост, который приводит к развитию опухоли.
При раке желудка и гастроэзофагеального перехода гиперактивность HER2 почти всегда обусловлена соматической мутацией — изменением, происходящим в раковых клетках в течение жизни человека, а не наследуемым от родителей. Обычно это происходит путем амплификации гена HER2, что приводит к избыточной экспрессии белка HER2 на поверхности раковых клеток. Поскольку этот гиперактивный белок может быть специфически заблокирован таргетными препаратами, его идентификация является важным шагом в планировании лечения запущенных форм заболевания.
Насколько часто встречаются изменения HER2 при раке желудка и гастроэзофагеального перехода?
Повышенная экспрессия или амплификация HER2 обнаруживается примерно в 10-15% случаев рака желудка и гастроэзофагеального перехода. Частота встречаемости не одинакова для всех этих опухолей, и некоторые закономерности заслуживают внимания, поскольку они влияют на вероятность положительного результата на HER2.
- Расположение - Положительный статус HER2 несколько чаще встречается при раке желудочно-пищеводного перехода и верхней части желудка, чем при раке нижней части желудка.
- Микроскопический тип — Рак желудка часто делят на кишечный и диффузный типы в зависимости от того, как выглядят и растут клетки под микроскопом. Положительный результат теста на HER2 чаще встречается при кишечном типе, чем при диффузном.
- Гетерогенность опухоли — Известно, что рак желудка отличается «гетерогенностью», то есть белок HER2 может присутствовать в одних участках опухоли и отсутствовать в других. Это более выражено, чем при раке молочной железы, и является основной причиной, по которой правила диагностики рака желудка были разработаны иначе, как описано ниже.
Почему проводится тест?
Тестирование на HER2 при раке желудка и гастроэзофагеального перехода проводится главным образом для определения вероятности ответа опухоли на таргетную терапию HER2. Положительный результат позволяет выявить пациентов, которым могут быть полезны препараты, блокирующие белок HER2, и действующие рекомендации предписывают тестирование на HER2 всем пациентам с распространенным (местно-распространенным, рецидивирующим или метастатическим) раком желудка или гастроэзофагеального перехода в рамках стандартного обследования. Поскольку таргетные препараты HER2 эффективны только при повышенной активности белка HER2, тест используется для принятия решения о целесообразности применения этих препаратов.
Тестирование на HER2 обычно проводится на стадии выявления рака в запущенной форме, часто во время первичной биопсии. Результатом является один из нескольких биомаркеров, наряду с PD-L1 и другими, которые в совокупности определяют выбор терапии первой линии. Тестирование на HER2, как правило, не требуется при очень ранних стадиях рака, удаленных хирургическим путем без признаков распространения, поскольку на запущенных стадиях используются препараты, направленные на HER2.
Как проводится тест
Тестирование на HER2 при раке желудка и гастроэзофагеального перехода проводится на опухолевой ткани, полученной из биопсийного образца или хирургически удаленного образца. Используются два теста, часто последовательно, а критерии для признания результата положительным были адаптированы специально для рака желудка, поскольку эти опухоли окрашиваются иначе, чем рак молочной железы, и, как правило, более гетерогенны.
Иммуногистохимия (ИГХ)
Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) обычно является первым этапом. В этом исследовании используются антитела для окрашивания ткани на белок HER2, а патолог оценивает характер и интенсивность окрашивания под микроскопом. Результаты оцениваются по шкале от 0 до 3+:
- 0 (отрицательное) — Отсутствие окрашивания или мембранное окрашивание менее чем в 10 процентах опухолевых клеток (при резекции) или менее чем в пяти скоплениях клеток (при биопсии). Опухоль HER2-отрицательная.
- 1+ (отрицательный) — Слабое, едва заметное окрашивание мембраны. Опухоль HER2-отрицательная.
- 2+ (неоднозначно) — Слабое или умеренное полное, базалатеральное или латеральное окрашивание мембраны. Результат неясен и требует дополнительных исследований с помощью гибридизации in situ для определения того, действительно ли амплифицирован ген HER2.
- 3+ (положительный) — Интенсивное полное, базалатеральное или латеральное окрашивание мембраны. Опухоль HER2-положительная.
Две особенности оценки HER2 в желудке отличаются от таковых при раке молочной железы. Во-первых, окрашивание часто бывает «базолатеральным» или «латеральным», а не полностью обволакивающим клетку, что приводит к неполному U-образному рисунку, который все равно считается положительным. Во-вторых, пороговые значения различаются между небольшой биопсией и более крупным хирургическим образцом: при биопсии даже небольшое скопление сильно окрашенных клеток (не менее пяти) может быть достаточным для положительного результата, поскольку опухоль может быть гетерогенной, и биопсия берет лишь небольшую ее часть. При резекции окрашивание должно присутствовать как минимум в 10 процентах опухолевых клеток.
Гибридизация in situ (ISH или FISH)
Гибридизация in situ (ISH), включая флуоресцентную форму, называемую FISH , позволяет напрямую количественно определить количество копий гена HER2 в опухолевых клетках. Если количество копий значительно превышает норму, ген амплифицируется, и результат считается положительным. ISH обычно проводится, когда результат ИГХ равен 2+ (неоднозначный), чтобы определить, присутствует ли истинная амплификация. Результат ИГХ 3+ считается положительным без необходимости проведения ISH, а результат 0 или 1+ считается отрицательным.
Секвенирование нового поколения (NGS)
Секвенирование нового поколения (NGS) позволяет одновременно оценивать множество генов и выявлять амплификацию HER2 наряду с другими соответствующими биомаркерами в рамках одного теста. Поскольку комплексное молекулярное профилирование становится все более распространенным при запущенном раке желудка и гастроэзофагеального перехода, NGS все чаще используется для выявления амплификации HER2 вместе с такими маркерами, как статус MMR и другими. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) остается стандартным отправным пунктом именно для HER2.
Как представляются результаты
Результаты анализа HER2 при раке желудка и гастроэзофагеального перехода указываются в разделе биомаркеров или молекулярного тестирования патологического заключения. Обычно результаты описываются следующим образом:
- HER2-отрицательный (ИГХ 0 или 1+) — В опухоли не наблюдается значимой гиперэкспрессии белка HER2. На основании этого результата таргетная терапия HER2 не показана.
- HER2 неоднозначный (IHC 2+) — Результат неясен, и для определения наличия амплификации гена HER2 необходима гибридизация in situ. В отчете может быть указано, что это рефлекторное тестирование было или будет назначено.
- HER2-положительный (ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с подтвержденной амплификацией ISH) — Опухоль характеризуется повышенной экспрессией белка HER2 и/или амплификацией гена HER2. Такой результат может сделать пациента подходящим для таргетной терапии, направленной на HER2.
- Амплификация HER2 методом NGS — При проведении анализа методом секвенирования нового поколения в отчете амплификация HER2 может быть описана как увеличение числа копий гена. Интерпретация зависит от степени амплификации и общего контекста исследования.
Что означает результат
HER2-отрицательный
Отрицательный результат теста на HER2 означает, что таргетная терапия, направленная на HER2, не показана. Это наиболее распространенный результат, поскольку большинство случаев рака желудка и гастроэзофагеального перехода являются HER2-отрицательными. Отрицательный результат теста на HER2 не влияет на возможность применения других методов лечения; медицинская бригада рассмотрит варианты лечения, основываясь на других данных, включая статус PD-L1, статус системы репарации ошибок спаривания (MMR) и, в случае рака желудка, статус Claudin 18.2, каждый из которых описан в отдельной статье.
HER2 неоднозначный (IHC 2+)
Неоднозначный результат означает, что иммуногистохимическое окрашивание находится в промежуточном диапазоне, который сам по себе не может подтвердить наличие значимой гиперэкспрессии HER2. Затем проводится гибридизация in situ для проверки наличия амплификации гена HER2. Если амплификация подтверждена, опухоль переклассифицируется как HER2-положительная; если нет, опухоль переклассифицируется как HER2-отрицательная. Если в отчете в настоящее время указано 2+, лечащая команда объяснит, были ли назначены подтверждающие исследования и чего ожидать дальше.
HER2-положительный
Положительный результат на HER2, подтвержденный иммуногистохимическим окрашиванием (ИГХ) 3+ или амплификацией, подтвержденной гибридизацией in situ (ISH) в случае ИГХ 2+, является важным признаком при запущенном раке желудка и гастроэзофагеального перехода. Это означает, что опухоль частично обусловлена гиперактивностью рецептора HER2, и таргетная терапия, направленная на HER2, может быть эффективной. Поскольку рак желудка может быть гетерогенным, положительный результат на HER2 отражает области опухоли, которые были исследованы, что является одной из причин тщательного проведения тестирования и иногда его повторения при последующей биопсии опухоли.
Последствия лечения HER2-позитивного рака желудка и гастроэзофагеального перехода
Результат анализа на HER2 помогает лечебной команде определить, следует ли включать в план лечения препараты, направленные на HER2. Патологическое заключение не назначает лечение; вместо этого положительный результат анализа на HER2 определяет вариант, который онкологическая команда обсуждает с пациентом, учитывая статус PD-L1, стадию рака, предшествующее лечение и общее состояние здоровья.
Трастузумаб в сочетании с химиотерапией (первая линия)
Трастузумаб (Герцептин) — это моноклональное антитело, синтезированный в лаборатории белок, который связывается с рецептором HER2 на поверхности клетки и блокирует его активность. При распространенном HER2-позитивном раке желудка и гастроэзофагеального перехода добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии является стандартным подходом с тех пор, как исследование ToGA показало, что эта комбинация улучшает выживаемость по сравнению с одной только химиотерапией. Это была первая таргетная терапия, одобренная для лечения этих видов рака, и она остается основой лечения HER2-позитивного заболевания.
Добавление иммунотерапии (пембролизумаб)
В последнее время, на основании результатов исследования KEYNOTE-811, ингибитор иммунных контрольных точек пембролизумаб (Кейтруда) был добавлен к терапии трастузумабом в сочетании с химиотерапией в качестве варианта первой линии для HER2-позитивного рака желудка и гастроэзофагеального перехода. Это одна из причин, по которой HER2 и PD-L1 часто рассматриваются вместе: сочетание HER2-позитивного результата и статуса PD-L1 помогает команде решить, следует ли добавлять иммунотерапию к таргетной терапии HER2. Ваш онколог объяснит, как ваши конкретные результаты соотносятся друг с другом.
Трастузумаб дерукстекан (Энхерту; T-DXd)
Трастузумаб дерукстекан (T-DXd; Enhertu) — это конъюгат антитела с лекарственным препаратом. Он связывает антитело трастузумаб, нацеленное на HER2, с химиотерапевтическим препаратом. Антитело действует как средство доставки, которое находит клетки, экспрессирующие рецептор HER2; после связывания препарата с HER2 и его поглощения раковой клеткой, он высвобождает химиотерапевтический препарат, уничтожая клетку изнутри. T-DXd одобрен для лечения HER2-позитивного рака желудка и гастроэзофагеального перехода, прогрессирующего после предшествующего лечения, направленного на HER2, на основании исследований DESTINY-Gastric, и предоставляет возможность применения на поздних стадиях заболевания. T-DXd имеет специфическую проблему безопасности — интерстициальное заболевание легких (воспаление легочной ткани), требующее мониторинга, который будет обсужден онкологической командой, если будет рассмотрено применение этого препарата.
Как эти варианты сочетаются друг с другом
У большинства пациентов с запущенным HER2-положительным заболеванием сначала применяется трастузумаб в сочетании с химиотерапией (с добавлением пембролизумаба в соответствующих случаях), а T-DXd рассматривается позже, если рак прогрессирует. Точная последовательность зависит от статуса PD-L1, предшествующего лечения, общего состояния здоровья и специфических особенностей рака. Поскольку статус HER2 может иногда меняться со временем или отличаться между исходной опухолью и очагами метастазирования, повторное тестирование иногда рассматривается при повторной биопсии опухоли.
Имеет ли статус HER2 наследственное значение?
При раке желудка и гастроэзофагеального перехода амплификация HER2 почти всегда носит соматический характер, то есть возникает в раковых клетках в течение жизни человека и не передается по наследству. Поэтому результат анализа HER2 не указывает на наследственный риск развития рака у членов семьи и сам по себе не является основанием для генетического консультирования или тестирования родственников. Наследственный риск развития рака желудка оценивается другими способами, такими как тестирование, связанное со статусом системы репарации ошибок спаривания (MMR) и некоторыми наследственными синдромами, а не на основе статуса HER2. Результат анализа HER2 в патологическом заключении служит для определения тактики лечения уже имеющегося рака.
Что будет дальше
После завершения тестирования на HER2 его результаты становятся частью информации, которую лечебная команда использует для планирования лечения. Дальнейшие шаги зависят от результата:
- Если результат HER2-отрицательный (ИГХ 0 или 1+), Таргетная терапия HER2 не показана, и план лечения основывается на других биомаркерах (таких как PD-L1, статус MMR и клаудин 18.2 в желудке) и стадии рака.
- Если результат анализа на HER2 неоднозначен (ИГХ 2+), Для определения наличия амплификации гена HER2 проводится гибридизация in situ, после чего медицинская бригада объясняет дальнейшие шаги после подтверждения диагноза.
- Если результат теста положительный (HER2-положительный), Онкологическая группа обсуждает таргетную терапию HER2, как правило, трастузумаб в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии (с добавлением пембролизумаба в соответствующих случаях) и T-DXd на более поздних стадиях, принимая во внимание статус PD-L1, предшествующее лечение и общее состояние здоровья.
Лечение этих видов рака обычно включает в себя работу многопрофильной команды, в состав которой могут входить онколог, хирург, радиолог, гастроэнтеролог и патологоанатом. Как правило, решения о системной терапии принимает онколог. Если начинается таргетная терапия HER2, пациенты наблюдаются на предмет ответа на лечение и побочных эффектов, а для отслеживания реакции рака на лечение проводятся регулярные визуализационные исследования и контрольные осмотры.
Вопросы к врачу
- Проводилось ли мне обследование на HER2 при раке желудка или пищеводно-желудочного перехода, и каков был результат?
- Если мой результат ИГХ 2+ (неоднозначный), было ли назначено исследование in situ гибридизации для подтверждения или исключения амплификации HER2?
- Если моя опухоль HER2-положительная, могу ли я пройти лечение трастузумабом в сочетании с химиотерапией?
- Следует ли добавить иммунотерапию пембролизумабом к моему лечению, и как результат анализа на PD-L1 повлияет на это решение?
- Если мой рак будет прогрессировать, подойдет ли мне трастузумаб дерукстекан (T-DXd)?
- На какие побочные эффекты следует обратить внимание при терапии, направленной на HER2, включая риски для легких, связанные с применением T-DXd?
- Может ли результат анализа на HER2 отличаться в зависимости от локализации опухоли и других участков тела, и потребуется ли мне повторное обследование?
- Как результаты анализа других биомаркеров, таких как PD-L1, статус MMR и клаудин 18.2, соотносятся с результатами анализа HER2?
- Если моя опухоль HER2-отрицательная, какие варианты лечения мне доступны?
- Имеет ли мой результат анализа на HER2 какое-либо значение для членов моей семьи?
Статьи по теме на MyPathologyReport.com
Мы гордимся партнерством с:
