肺癌中的 ROS1 重排

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

ROS1 是一种编码受体蛋白的基因，该受体蛋白参与调节细胞生长和存活的信号通路。在健康成人肺组织中，ROS1 基本上处于非活性状态。在大约 1-2% 的非小细胞肺癌中，染色体重排导致 ROS1 融合。 ROS1 ROS1基因与伴侣基因发生重排，产生异常融合蛋白，该蛋白持续激活并不断促进癌细胞生长。尽管ROS1重排相对少见，但它是肺癌中最重要的基因改变之一，因为携带ROS1重排的肿瘤患者对ROS1靶向药物的反应可能非常显著且持久。ROS1重排肺癌患者的特征通常较年轻，往往是非吸烟者，且常伴有其他症状。 肺腺癌 ——这使得准确识别具有特别重要的意义，因为这些患者中的许多人还有很长的寿命，并且从长期有效的、耐受性良好的靶向治疗中获益匪浅。

测试内容

此 ROS1 该基因位于6号染色体上。在一小部分肺癌中，会发生结构重排——即染色体断裂，从而导致癌症。 ROS1 与另一个基因融合——形成杂合融合基因。由此产生的融合蛋白保留了ROS1的信号结构域，但现在处于组成型活性状态，这意味着无论细胞是否需要分裂，它都会持续传递生长信号。

超过20个不同的融合合作伙伴 ROS1 已在肺癌中发现，包括 CD74, SLC34A2, 埃兹瑞, TPM3, SDC4以及其他基因。特定的融合伴侣在一定程度上影响着重排的生物学特性——尤其是影响大脑的可能性。 转移 —但所有 ROS1 融合蛋白都具有相同的基本机制，即组成型激酶激活，而且至关重要的是，它们都预示着对 ROS1 靶向药物的敏感性。

ROS1在结构和功能上与ALK相似，这种相似性具有重要的实际意义：一些ALK抑制剂——特别是克唑替尼和劳拉替尼——也能抑制ROS1，并已获准用于治疗ROS1重排的肺癌。这种结构重叠也意味着用于ALK和ROS1的检测平台大体相似。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合 ROS1 靶向治疗的条件。 克唑替尼（Xalkori）、恩曲替尼（Rozlytrek）和劳拉替尼（Lorbrena）已获批用于治疗ROS1重排的非小细胞肺癌。这些药物在该人群中具有较高的缓解率和持久的疾病控制效果。若不进行相关检测，一些本可从这些药物中获益的患者可能会被错误地仅接受化疗。
  • 避免疗效不佳的治疗。 与其他驱动基因阳性肺癌一样，ROS1基因重排的患者对靶向治疗的反应远优于以标准化疗作为初始治疗。识别出这种重排可确保从一开始就选择最有效的治疗方案。
  • 指导药物选择。 目前已有多种ROS1抑制剂上市，它们在效力、中枢神经系统（CNS）穿透性和耐药性方面各不相同。了解是否存在ROS1重排（在某些情况下，甚至需要了解具体的融合变体）有助于指导药物选择和疾病进展管理策略。
  • 识别脑转移风险较高的患者。 ROS1重排的肺癌在诊断时和治疗过程中都具有很高的中枢神经系统转移倾向。这会影响初始分期、监测和药物选择，需要选择具有强脑穿透性的药物。
  • 支持临床试验资格。 ROS1领域仍在不断发展。研究人员正在探索新的抑制剂和联合治疗策略，而对ROS1状态的了解也为潜在的临床试验提供了可能。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下情况进行 ROS1 重排检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌患者作为诊断时全面分子分析的一部分，无论组织学亚型如何，ROS1 重排在腺癌中最常见。
  • 从未吸烟或轻度吸烟的非小细胞肺癌患者其中 ROS1 重排的比例更高。
  • 年轻的非小细胞肺癌患者，且无明显吸烟史 与年长的重度吸烟者相比，他们更有可能出现 ROS1 等驱动基因重排。

实际上，ROS1检测通常与其他所有主要的肺癌生物标志物检测同时进行，作为诊断时综合NGS检测的一部分。大多数大型癌症中心不会单独进行ROS1检测。

测试是如何进行的

ROS1 重排检测可以使用多种方法进行，具体选择取决于实验室的平台和可用的组织量。

下一代测序 (NGS)

基于RNA的 二代测序（NGS） 目前，RNA测序是大多数大型癌症中心检测ROS1融合基因的首选方法。通过对肿瘤细胞产生的信使RNA进行测序，基于RNA的NGS可以直接识别融合转录本，确认参与融合的伴侣基因，并确定具体的断点。这是最全面、最灵敏的方法，并且可以在同一次测序中同时评估所有其他与临床相关的肺癌基因。基于DNA的NGS检测也能检测ROS1重排，但通常来说，基于RNA的检测对融合基因的检测更为灵敏。

荧光原位杂交 (FISH)

荧光原位杂交 (FISH) FISH 曾是 ROS1 检测中最常用的方法，并且仍然是 FDA 批准的克唑替尼在此适应症中的伴随诊断方法。FISH 使用位于 ROS1 基因两侧的荧光探针。 ROS1 基因；探针信号的分离（“分裂信号”）表明发生了重排。FISH技术特异性很高，但耗时费力，无法识别融合伴侣，并且需要仔细解读，因为…… ROS1 该基因座可表现出复杂的模式，包括孤立的 5′ 探针丢失，这需要病理学家的专业知识才能正确解读。

免疫组织化学 (IHC)

免疫组织化学 (IHC) 使用针对 ROS1 蛋白的抗体（最常用的是 D4D6 克隆）可以检测肿瘤细胞中 ROS1 蛋白的异常表达。由于正常肺组织几乎不表达 ROS1，因此强阳性染色提示可能存在基因重排。免疫组化 (IHC) 快速、经济且应用广泛，作为一种筛查工具，其灵敏度很高。然而，其特异性低于荧光原位杂交 (FISH) 或二代测序 (NGS)——一些 IHC 阳性病例在分子检测中并未证实存在基因重排——因此，理想情况下，在开始治疗前，应通过分子检测来确认 IHC 阳性结果。IHC 最适用于快速筛查，尤其是在组织样本有限的情况下。

液体活检

血液中游离循环肿瘤DNA可用于检测ROS1重排。与ALK融合类似，游离DNA中的结构重排比点突变更难可靠检测，因此其灵敏度低于基于组织的方法。 液体活检 当组织样本不足或无法获取时，或用于治疗期间及疾病进展时的监测，可采用液体活检。液体活检结果为阴性并不能排除ROS1基因重排，如果结果为阴性但临床上仍高度怀疑，则应进行组织检测。

结果如何报告

ROS1 检测结果报告为阳性（检测到重排）或阴性（未检测到重排），并注明检测方法；对于 NGS 结果，还需注明具体的融合伴侣和变异类型。一份典型的 NGS 阳性报告可能如下所示： “检测到ROS1-CD74融合” or “ROS1-EZR融合基因，外显子34断点已确认。” FISH 报告会注明显示分裂信号的细胞百分比，以及结果是否超过实验室的阳性阈值（通常为 15% 或更多的细胞显示分裂信号）。

一些报告可能会提到涉及融合的事件 ROS1 与未知或新的伴侣基因融合。其临床意义应与胸部肿瘤科医生讨论，因为大多数 ROS1 融合（无论伴侣基因如何）都预示着对 ROS1 靶向药物的敏感性，但仍可能需要进一步确认。

结果意味着什么

  • ROS1重排阳性。 癌细胞中存在ROS1融合基因。肿瘤的生长至少部分由组成型激活的ROS1融合蛋白驱动，预计会对ROS1抑制剂治疗产生反应。这是一个极具临床意义的发现。目前获批用于治疗晚期ROS1重排非小细胞肺癌的药物包括克唑替尼（Xalkori）、恩曲替尼（Rozlytrek）和劳拉替尼（Lorbrena）。药物的选择取决于多种因素，包括中枢神经系统受累情况、既往治疗史以及当地药物的可及性和审批状态。恩曲替尼和劳拉替尼已显示出较强的中枢神经系统活性，通常在存在脑转移或脑转移风险较高时优先选择。ROS1抑制剂的缓解率在肺癌靶向治疗中名列前茅——临床试验中持续高于70%——且缓解患者的无进展生存期可长达数年。
  • ROS1重排阴性。 在所评估的区域中未检测到ROS1融合基因。因此，不建议使用ROS1抑制剂治疗。其他分子检测结果、PD-L1表达以及疾病分期将指导治疗。如果所有驱动基因突变均不存在（EGFR野生型、ALK阴性、ROS1阴性等），则治疗通常以免疫疗法为主，并根据PD-L1表达情况决定是否联合化疗。
  • 结果模棱两可或处于临界状态。 免疫组化（IHC）（染色弱或染色不均匀）或荧光原位杂交（FISH）（部分细胞出现信号分裂）结果可能存在偏差。在制定治疗方案前，应采用其他方法（最好是基于RNA的二代测序）进行确认性检测。结果不确定并不意味着癌症存在ROS1重排；而是意味着该问题尚未得到明确解答。

ROS1抑制剂及其耐药性

自 2016 年克唑替尼首次获批以来，ROS1 重排肺癌的治疗方法已经发生了很大的变化，选择合适的药物——尤其是在中枢神经系统疾病和预期耐药模式的背景下——现在已成为临床决策的一个活跃领域。

  • 克唑替尼（Xalkori）。 首个获批的ROS1抑制剂克唑替尼在ROS1重排的非小细胞肺癌（NSCLC）中疗效确切。然而，克唑替尼的中枢神经系统穿透性有限，脑转移是常见的进展部位。在恩曲替尼或劳拉替尼可用的医疗中心，克唑替尼作为一线治疗方案的推荐频率较低，尤其对于已有脑转移的患者。
  • 恩曲替尼（Rozlytrek）。 这是一种第二代抑制剂，具有显著的中枢神经系统穿透性和对脑转移瘤的活性。它还能靶向NTRK融合基因（与另一类肺癌和其他癌症相关）和ALK基因。临床试验数据显示，该药物具有持久的疗效和颅内活性，使其成为脑转移瘤患者或有中枢神经系统扩散风险患者的首选一线治疗方案。
  • 洛拉替尼（Lorbrena）。 洛拉替尼最初作为第三代ALK抑制剂开发，同时具有强大的ROS1活性和卓越的中枢神经系统穿透性。它对克唑替尼或恩曲替尼治疗后出现的多种耐药突变有效，因此既可作为高中枢神经系统风险患者的一线治疗选择，也可作为疾病进展后的二线治疗方案。基于其广泛的耐药覆盖范围和良好的脑穿透性，洛拉替尼在经验丰富的中心越来越多地被用作ROS1重排非小细胞肺癌的一线治疗药物。

当ROS1重排的癌症在ROS1抑制剂治疗下进展时，耐药性可能通过ROS1基因内的突变产生。 ROS1 激酶结构域本身（靶向耐药，例如 G2032R 突变）或通过激活旁路信号通路产生耐药性。建议在疾病进展时进行重复分子检测——通常包括液体活检和组织活检——以确定耐药机制，因为后续治疗方案的选择取决于耐药是靶向耐药还是非靶向耐药。

ROS1重排和脑转移

ROS1重排的肺癌脑转移发生率很高，高于大多数其他非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，无论是在初诊时还是在治疗过程中出现脑转移，都是该分子亚型的主要临床特征之一。在一项研究中，约35%的ROS1重排NSCLC患者在初诊时已出现脑转移，且随着病程进展，脑转移的累积发生率显著增加。

由于中枢神经系统转移率高，选择ROS1抑制剂尤为重要。对于存在脑转移或高危患者，通常优先选择中枢神经系统穿透性强的药物，如恩曲替尼和劳拉替尼，而非克唑替尼。对于所有ROS1重排肺癌患者，脑部MRI检查通常包含在初始分期评估和后续监测中。

ROS1重排：生殖系与体细胞

肺癌中发现的ROS1基因重排是体细胞性的——它们在患者有生之年于癌细胞内产生，并非遗传性的。目前尚无已知的与生殖系ROS1突变相关的遗传性癌症综合征。患者无需担心其ROS1基因重排会遗传给子女，其家庭成员也无需因此接受ROS1基因筛查。

接下来发生什么

  • 如果发现 ROS1 重排， 您的肿瘤科医生会建议您接受ROS1抑制剂治疗。治疗前或治疗开始时，通常会进行脑部影像学检查（例如MRI），以评估是否存在中枢神经系统转移，因为这会影响药物的选择。您的肿瘤科医生会与您讨论哪种药物最适合您的具体情况。治疗方案为每日口服片剂。不同药物的副作用各不相同，医生会在您开始治疗前与您详细讨论。
  • 如果结果为阴性， ROS1抑制剂疗法不适用。完整的分子谱分析将指导治疗，包括评估其他可靶向的改变和PD-L1表达。
  • 如果结果模棱两可， 我们将安排使用其他平台进行确认性检测。一旦获得最终结果，我们将制定治疗方案。
  • 在接受 ROS1 抑制剂治疗期间病情进展时， 建议采用液体活检和组织活检进行重复分子检测，以确定耐药机制。后续治疗方案的选择取决于耐药是由靶向ROS1突变、旁路通路还是组织学类型转变所致。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否做过ROS1基因重排检测？如果做过，采用的是什么方法？
  • 如果我的 ROS1 检测结果呈阳性，建议我使用哪种 ROS1 抑制剂，为什么？
  • 我是否有脑转移？这会如何影响 ROS1 抑制剂的选择？
  • 作为初步分期检查的一部分，我是否需要进行脑部核磁共振成像检查？
  • 接受 ROS1 抑制剂治疗可能会出现哪些副作用？如何应对这些副作用？
  • 如果我的癌症在使用 ROS1 抑制剂后病情恶化，是否会进行复检以确定耐药机制？
  • 是否有针对 ROS1 的新疗法的临床试验，我可能符合参加条件？
  • 我的肿瘤还检测了哪些其他生物标志物？是否发现了其他可采取治疗措施的改变？

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