RET-Fusionen bei Lungenkrebs

von Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20. März 2026

RET ist ein Gen, das für ein Rezeptorprotein kodiert, welches an Signalwegen beteiligt ist, die Zellwachstum, Überleben und Differenzierung während der normalen Entwicklung regulieren. In gesundem Lungengewebe von Erwachsenen ist die RET-Aktivität minimal. Bei etwa 1–2 % der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) führt eine Chromosomenumlagerung zur Fusion des RET -Gens mit einem Partnergen. Dadurch entsteht ein abnormales Fusionsprotein, das dauerhaft aktiv ist und das Wachstum der Krebszellen kontinuierlich antreibt. Obwohl RET-Fusionen relativ selten sind, ist ihre Identifizierung von großer Bedeutung: Patienten mit Tumoren, die eine RET-Fusion aufweisen, können mit einer neuen Generation von RET-spezifischen, zielgerichteten Medikamenten, den sogenannten selektiven RET-Inhibitoren, ein deutliches und anhaltendes Ansprechen erzielen – ein bedeutender Fortschritt gegenüber älteren, weniger selektiven Therapien. Wie einige andere durch Fusionen bedingte Lungenkarzinome tritt auch das RET-umgelagerte NSCLC tendenziell bei jüngeren Patienten und bei Nichtrauchern oder Gelegenheitsrauchern auf. Daher ist die Entwicklung einer wirksamen zielgerichteten Therapie für diese Patientengruppe besonders wichtig.

Wonach der Test sucht

Das RET -Gen befindet sich auf Chromosom 10. Bei einer kleinen Untergruppe von Lungenkrebsfällen führt eine strukturelle Umlagerung dazu, dass RET mit einem Partnergen fusioniert. Dadurch entsteht ein Hybridfusionsprotein, in dem die Kinase-Signaldomäne von RET dauerhaft aktiv ist – und somit permanent Wachstums- und Überlebenssignale ohne die normalen regulatorischen Kontrollen weiterleitet, die sie normalerweise abschalten würden.

Der häufigste Fusionspartner bei Lungenkrebs ist KIF5B , ein Gen für ein Kinesin-Motorprotein, das für etwa 70 % der RET-Fusionen in diesem Kontext verantwortlich ist. Weitere Partner sind CCDC6 , NCOA4 , TRIM33 und andere. Wie bei ALK- und ROS1-Rearrangements ändert der spezifische Fusionspartner nichts am grundlegenden Behandlungsansatz – alle RET-Fusionen aktivieren denselben Signalweg und sagen eine Sensitivität gegenüber selektiven RET-Inhibitoren voraus. Die Kenntnis des Fusionspartners kann für die Prognose und Resistenzmuster relevant sein, der wichtigste therapeutisch relevante Befund ist jedoch das Vorhandensein einer RET-Fusion.

Es ist wichtig, RET-Fusionen von RET- Punktmutationen zu unterscheiden. Punktmutationen im RET-Gen sind die Hauptursache verschiedener Schilddrüsenkarzinome (insbesondere des medullären Schilddrüsenkarzinoms) und finden sich auch in einem kleinen Anteil anderer Krebsarten. Beim Lungenkrebs handelt es sich bei der relevanten Veränderung fast immer um eine Fusion, nicht um eine Punktmutation, und die beiden Arten von RET-Veränderungen haben unterschiedliche therapeutische Konsequenzen. Die für Lungenkrebs zugelassenen selektiven RET-Inhibitoren wurden speziell zur Behandlung von RET-Fusionen entwickelt, ihre Wirksamkeit gegen RET-Punktmutationen ist jedoch unterschiedlich.

Warum wird der Test durchgeführt?

Zur Feststellung der Eignung für eine selektive RET-Inhibitor-Therapie. Pralsetinib (Gavreto) und Selpercatinib (Retevmo) sind beide für fortgeschrittenes NSCLC mit RET-Fusions-Positivität zugelassen, auch in der Erstlinientherapie. Diese Medikamente erzielen hohe Ansprechraten und eine anhaltende Krankheitskontrolle, insbesondere bei RET-Fusions-positiven Tumoren, und zeigen bei RET-negativen Tumoren praktisch keine Wirksamkeit. Um die Patienten zu identifizieren, die von dieser Therapie profitieren, sind weitere Untersuchungen erforderlich.
Um eine weniger wirksame Behandlung zu vermeiden. Bei Patienten mit RET-Fusionen sind selektive RET-Inhibitoren als Erstbehandlung deutlich wirksamer als eine Standardchemotherapie, mit höheren Ansprechraten und einem günstigeren Verträglichkeitsprofil. Die Identifizierung der Fusion bei der Diagnosestellung gewährleistet, dass diese Patienten von Anfang an die am besten geeignete Therapie erhalten.
Um RET-Fusionen von älteren, nicht-selektiven RET-gerichteten Medikamenten zu unterscheiden. Vor der Entwicklung selektiver RET-Inhibitoren verwendeten einige Onkologen Multikinase-Inhibitoren wie Cabozantinib oder Vandetanib – Medikamente, die unter anderem RET hemmen – bei RET-Fusions-positivem Lungenkrebs. Diese älteren Medikamente erzielten nur mäßige Ansprechraten und waren mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Die Verfügbarkeit selektiver, potenter RET-Inhibitoren hat diese früheren Wirkstoffe für diese Indikation weitgehend überflüssig gemacht.
Zur Unterstützung der Eignungskriterien für klinische Studien. Das Gebiet der RET-Erkrankungen entwickelt sich ständig weiter. Derzeit laufen Studien, in denen RET-Inhibitoren in früheren Krankheitsstadien, in Kombination mit anderen Wirkstoffen und bei Patienten untersucht werden, die eine Resistenz gegen die Erstlinientherapie mit RET-Inhibitoren entwickelt haben.

Wer sollte getestet werden?

Die aktuellen Leitlinien empfehlen RET-Fusionstests für:

Alle Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, als Teil einer umfassenden molekularen Profilierung bei der Diagnose, unabhängig vom histologischen Subtyp, obwohl RET-Fusionen am häufigsten vorkommen bei Lungenadenokarzinom.
Nichtraucher oder Gelegenheitsraucher mit NSCLCBei ihnen sind RET-Fusionen im Verhältnis häufiger als bei starken Rauchern.
Jüngere Patienten mit Lungenadenokarzinom bei denen keine weiteren Treiberänderungen festgestellt wurden.

In der Praxis wird der RET-Test gleichzeitig mit allen anderen wichtigen Biomarkertests für Lungenkrebs im Rahmen eines umfassenden NGS- Panels bei der Diagnose durchgeführt. Er wird in den meisten großen Krebszentren nicht isoliert angeordnet.

Wie der Test durchgeführt wird

Bei der RET-Fusionsanalyse werden die gleichen Plattformen wie bei anderen Lungenkrebsfusionen eingesetzt – in erster Linie NGS, wobei FISH und IHC in einigen Zentren eine ergänzende Rolle spielen.

Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)

Die RNA-basierte Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) ist die bevorzugte und sensitivste Methode zum Nachweis von RET-Fusionen. Durch die direkte Sequenzierung der von Tumorzellen produzierten Boten-RNA (mRNA) identifiziert die RNA-basierte NGS das Fusions-Transkript, bestätigt das Partnergen und charakterisiert den spezifischen Bruchpunkt – und liefert so das umfassendste Bild der Rearrangierung. DNA-basierte NGS kann RET-Rearrangierungen ebenfalls durch die Identifizierung struktureller Varianten auf genomischer Ebene nachweisen. RNA-basierte Verfahren sind jedoch im Allgemeinen sensitiver für den Fusionsnachweis und übersehen seltener neuartige oder komplexe Rearrangierungen.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Die Fluoreszenz-in-situ -Hybridisierung (FISH) nutzt fluoreszierende Sonden, die das RET- Gen flankieren, um Umlagerungen nachzuweisen. Eine Trennung der Sondensignale (ein gespaltenes Signal) deutet darauf hin, dass eine strukturelle Umlagerung das RET-Gen beeinträchtigt hat . FISH ist hochspezifisch, kann aber den Fusionspartner nicht identifizieren und ist bei komplexen oder atypischen Umlagerungen weniger sensitiv als die RNA-basierte Next-Generation-Sequenzierung (NGS). Sie kann als Bestätigungstest eingesetzt werden, wenn die NGS-Ergebnisse uneindeutig sind oder nur wenig Gewebe zur Verfügung steht.

Immunhistochemie (IHC)

Im Gegensatz zu ALK und ROS1, für die gut validierte und weit verbreitete Antikörper für die Immunhistochemie (IHC) vorliegen, ist die RET-IHC für Lungenkrebs weniger zuverlässig standardisiert und wird von den meisten Leitlinien nicht als alleiniger Diagnosetest empfohlen. Sie kann in einigen Zentren als vorläufiges Screening-Verfahren eingesetzt werden, jedoch muss ein positives IHC-Ergebnis vor einer Therapieentscheidung molekularbiologisch bestätigt werden.

Flüssige Biopsie

Die Untersuchung zellfreier zirkulierender Tumor-DNA kann RET-Fusionen nachweisen, allerdings ist die Sensitivität – wie bei anderen strukturellen Veränderungen – geringer als bei Punktmutationen. Eine Flüssigbiopsie ist besonders hilfreich, wenn Gewebe nicht verfügbar oder nicht ausreichend vorhanden ist, oder zur Krankheitsüberwachung während der Behandlung und zur Identifizierung von Resistenzmechanismen bei Progression. Ein negatives Ergebnis der Flüssigbiopsie schließt eine RET-Fusion nicht aus; eine Gewebeuntersuchung sollte daher durchgeführt werden, wenn dies klinisch indiziert ist.

Wie Ergebnisse berichtet werden

RET-Ergebnisse werden als positiv (Fusion nachgewiesen) oder negativ (keine Fusion nachgewiesen) gemeldet. Sofern verfügbar, werden der Fusionspartner und die mittels NGS identifizierte Variante angegeben. Ein typischer positiver Befund könnte lauten: „KIF5B-RET-Fusion nachgewiesen“ oder „CCDC6-RET-Fusion, Exon-1-12-Bruchpunkt bestätigt“. FISH-Befunde geben den Prozentsatz der Zellen mit gespaltenen Signalen an und ob das Ergebnis den Positivitätsschwellenwert des Labors erreicht.

Im Bericht sollte klargestellt werden, dass es sich um eine Fusion und nicht um eine Punktmutation handelt, da die therapeutischen Konsequenzen unterschiedlich sind. Wird zufällig eine RET-Punktmutation anstelle einer Fusion festgestellt, sollte dies Anlass für eine Rücksprache mit einem Thoraxonkologen hinsichtlich ihrer Bedeutung im Kontext von Lungenkrebs geben.

Was das Ergebnis bedeutet

RET-Fusion positiv. In den Krebszellen ist ein RET-Fusionsgen vorhanden. Der Tumor wird zumindest teilweise durch das konstitutiv aktive RET-Fusionsprotein angetrieben und spricht voraussichtlich auf eine selektive RET-Inhibitor-Therapie an. Dies ist ein äußerst wichtiger Befund. Sowohl Pralsetinib (Gavreto) als auch Selpercatinib (Retevmo) sind für die Erstlinien- und Folgetherapie von RET-Fusions-positivem, fortgeschrittenem NSCLC zugelassen. In klinischen Studien lagen die Ansprechraten bei therapienaiven Patienten bei über 70 %, wobei ein signifikanter Anteil ein dauerhaftes Ansprechen von deutlich über einem Jahr erreichte. Insbesondere Selpercatinib zeigte in der LIBRETTO-001-Studie eine starke intrakranielle Aktivität bei Patienten mit Hirnmetastasen, und Pralsetinib wies in der ARROW-Studie eine vergleichbare systemische Wirksamkeit auf. Beide Medikamente werden als Kapseln oder Tabletten täglich oral eingenommen. Ihr Onkologe wird mit Ihnen besprechen, welches Medikament unter Berücksichtigung Ihrer klinischen Gesamtsituation, der lokalen Zulassung und Verfügbarkeit sowie Ihrer bisherigen Behandlungen am besten geeignet ist.
RET-Fusion negativ. In den untersuchten Regionen wurde keine RET-Fusion nachgewiesen. Eine Therapie mit RET-Inhibitoren ist nicht indiziert. Das vollständige molekulare Profil und die PD-L1-Expression bestimmen die Therapie. Sind keine wesentlichen Treiberveränderungen vorhanden, besteht die Behandlung in der Regel aus einer Immuntherapie mit oder ohne Chemotherapie, abhängig vom PD-L1-Expressionsniveau.
Uneindeutiges Ergebnis. In seltenen Fällen kann ein Ergebnis unklar sein – beispielsweise ein FISH-Ergebnis mit grenzwertiger Split-Signal-Frequenz oder ein NGS-Ergebnis, das eine strukturelle Variante identifiziert, die RET Bei unklarem Partner oder unklarem Breakpoint sollten vor Behandlungsentscheidungen Bestätigungstests mit einer alternativen Plattform, vorzugsweise RNA-basiertem NGS, durchgeführt werden.

Selektive RET-Inhibitoren und Resistenz

Die Zulassung von Selpercatinib und Pralsetinib stellte einen bedeutenden Fortschritt für Patienten mit RET-Fusions-positivem Lungenkrebs dar. Frühere Multikinase-Inhibitoren, die ebenfalls RET hemmten – wie Cabozantinib und Vandetanib –, erzielten in dieser Patientengruppe Ansprechraten von lediglich 15–30 % und waren mit erheblicher Off-Target-Toxizität verbunden. Die selektiven RET-Inhibitoren wurden gezielt entwickelt, um RET mit hoher Potenz und Präzision zu blockieren und so eine deutlich bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit zu erzielen.

Wie bei anderen zielgerichteten Therapien entwickelt sich auch bei selektiven RET-Inhibitoren bei den meisten Patienten mit der Zeit eine Resistenz. Zu den Resistenzmechanismen gehören:

Zielgerichtete Resistenz: Mutationen innerhalb der RET-Kinasedomäne – am häufigsten an der Lösungsmittelfront (G810-Mutationen) oder an der Gatekeeper-Position – verringern die Arzneimittelbindung. Diese werden durch wiederholte molekulare Tests bei Krankheitsprogression nachgewiesen.
Off-Target-Resistenz: Aktivierung von Umgehungssignalwegen (wie MET-Amplifikation, KRAS-Mutationen oder andere Veränderungen), die es der Krebszelle ermöglichen, unabhängig von der RET-Signalgebung weiterzuwachsen.

Wiederholte molekulare Tests – gegebenenfalls mittels Flüssigbiopsie und Gewebebiopsie – werden empfohlen, wenn ein RET-Fusions-positiver Tumor unter selektiver RET-Inhibitor-Therapie progrediert, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren und den nächsten Behandlungsschritt festzulegen. RET-Inhibitoren der nächsten Generation, die spezifische Resistenzmutationen überwinden sollen, befinden sich in der klinischen Entwicklung.

RET-Fusionen und Hirnmetastasen

Ähnlich wie ALK- und ROS1-rearrangierte Lungenkarzinome weisen auch RET-Fusions-positive NSCLC eine signifikante Neigung zu Hirnmetastasen auf . Sowohl Selpercatinib als auch Pralsetinib zeigen ZNS-Aktivität bei Patienten mit Hirnmetastasen, wobei Selpercatinib in der LIBRETTO-001-Studie besonders robuste intrakranielle Ansprechdaten aufwies. Eine MRT des Gehirns wird üblicherweise im Rahmen der initialen Stadieneinteilung bei Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC empfohlen und ist Bestandteil der kontinuierlichen Überwachung während der Behandlung.

RET-Fusionen vs. RET-Mutationen: eine wichtige Unterscheidung

Patienten mit RET-Fusions-positivem Lungenkrebs stoßen möglicherweise auf Informationen über RET-Mutationen im Zusammenhang mit Schilddrüsenkrebs – insbesondere medullärem Schilddrüsenkarzinom, bei dem Punktmutationen im RET-Gen die Hauptursache sind und RET-gerichtete Medikamente eingesetzt werden. Es ist wichtig zu verstehen, dass es sich hierbei um unterschiedliche Arten von RET-Veränderungen handelt:

RET-Fusionen (strukturelle Umlagerungen) Es handelt sich dabei um die relevanten Veränderungen bei Lungenkrebs. Sie sind somatisch und nicht erblich.
RET-Punktmutationen Die relevanten Veränderungen betreffen sowohl das erbliche als auch das sporadische medulläre Schilddrüsenkarzinom. Keimbahnmutationen im RET-Gen verursachen die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2), ein erbliches Syndrom, das mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom und Nebenschilddrüsenerkrankungen einhergeht.

Eine in einem Lungenkarzinom nachgewiesene RET-Fusion deutet weder auf MEN2 noch auf ein erbliches RET-Syndrom hin. Es handelt sich um somatische Veränderungen, die innerhalb der Lungenkrebszellen entstehen und nicht vererbt werden. Familienmitglieder benötigen daher kein RET-Screening aufgrund einer somatischen RET-Fusion im Lungenkarzinom eines Verwandten.

Was passiert als nächstes

Wenn eine RET-Fusion gefunden wird: Ihr Onkologe wird Ihnen bei fortgeschrittener Erkrankung eine selektive RET-Inhibitor-Therapie – entweder mit Selpercatinib oder Pralsetinib – empfehlen. Vor Therapiebeginn wird in der Regel eine Bildgebung des Gehirns durchgeführt, um eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) festzustellen, da diese die Medikamentenauswahl und die Überwachung beeinflussen kann. Beide Medikamente werden ein- bis zweimal täglich oral eingenommen. Ihr Onkologe wird mit Ihnen die zu erwartenden Nebenwirkungen besprechen – diese sind im Allgemeinen gut beherrschbar und unterscheiden sich von denen einer Chemotherapie – und einen Überwachungsplan erstellen.
Wenn das Ergebnis negativ ist, Eine Therapie mit RET-Inhibitoren ist nicht indiziert. Das vollständige molekulare Profil, die PD-L1-Expression und das Krankheitsstadium bestimmen die Behandlung.
Wenn das Ergebnis uneindeutig ist, Vor der endgültigen Entscheidung über die Behandlung werden Bestätigungstests durchgeführt.
Bei Progression unter selektiver RET-Inhibitor-Therapie, Wiederholte molekulare Tests werden empfohlen, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren. Klinische Studien mit RET-Inhibitoren der nächsten Generation und Kombinationsstrategien stehen zunehmend für Patienten zur Verfügung, deren Krebserkrankung unter selektiven RET-Inhibitoren der ersten Generation fortgeschritten ist.

Fragen an Ihren Arzt

Wurde mein Tumor auf RET-Fusionen untersucht, und welche Methode wurde angewendet?
Wenn mein RET-Test positiv ausfällt, welches Medikament – Selpercatinib oder Pralsetinib – wird mir empfohlen und warum?
Habe ich Hirnmetastasen, und wie beeinflusst das die Wahl der Behandlung?
Wird im Rahmen meiner ersten Untersuchung ein MRT des Gehirns erforderlich sein?
Welche Nebenwirkungen sind bei einer Therapie mit selektiven RET-Inhibitoren zu erwarten und wie werden diese behandelt?
Wenn meine Krebserkrankung unter einem RET-Inhibitor fortschreitet, werden dann erneute Tests durchgeführt, um den Resistenzmechanismus zu identifizieren?
Gibt es klinische Studien, in denen neue RET-gerichtete Therapien untersucht werden, für die ich in Frage kommen könnte?
Welche anderen Biomarker wurden in meinem Tumor getestet, und wurden weitere relevante Veränderungen festgestellt?