HER2 en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica

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HER2 , también conocido como ERBB2, es un gen que, al estar hiperactivo, impulsa el crecimiento de las células cancerosas. Si bien es más conocido en el cáncer de mama, HER2 también es uno de los biomarcadores más importantes en el cáncer de estómago (cáncer gástrico) y en la unión gastroesofágica (la zona donde el esófago se une al estómago). Un biomarcador es una característica medible del cáncer, como un cambio en un gen o una proteína en la superficie de las células, que proporciona a los médicos información que no pueden obtener simplemente observando las células al microscopio. Cuando un cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica es HER2-positivo, el tumor puede responder a un grupo de medicamentos que actúan específicamente sobre la proteína HER2.

Este artículo le ayudará a comprender qué significa un resultado de HER2 en un informe de patología para el cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica, por qué se realiza la prueba, cómo se lleva a cabo y cómo el resultado puede orientar las decisiones de tratamiento. La prueba de HER2 es ahora una parte estándar del estudio diagnóstico de estos cánceres cuando están avanzados. Encontrar una alteración de HER2 no cambia el tipo de cáncer que usted tiene, y no es un cambio hereditario que se transmita de generación en generación. Es un cambio que se produjo dentro del propio tumor, y su principal importancia radica en que abre opciones de tratamiento específicas.

Qué es HER2 y qué hace

HER2 es un gen que proporciona las instrucciones para la producción de una proteína, el receptor HER2, que se encuentra en la superficie de las células y ayuda a recibir señales que indican a la célula que crezca y se divida. En una célula sana, la cantidad de proteína HER2 es normal y ayuda a regular el crecimiento de forma controlada. Cuando el gen HER2 se amplifica, es decir, cuando hay copias adicionales del gen, la célula produce demasiada proteína HER2. Esto inunda la superficie celular con receptores que envían continuamente señales de crecimiento, incluso cuando la célula debería dejar de dividirse. El resultado es un crecimiento descontrolado que impulsa el desarrollo del tumor.

En los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica, la hiperactividad del HER2 se debe casi siempre a una alteración somática, un cambio que se produce en las células cancerosas durante la vida de la persona, en lugar de ser heredado de los padres. El mecanismo habitual es la amplificación del gen HER2, lo que conlleva la sobreexpresión de la proteína HER2 en la superficie de las células cancerosas. Dado que esta proteína hiperactiva puede bloquearse específicamente con fármacos dirigidos, su identificación es un paso importante en la planificación del tratamiento para la enfermedad avanzada.

¿Con qué frecuencia se presenta la alteración del gen HER2 en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica?

La sobreexpresión o amplificación de HER2 se encuentra en aproximadamente el 10-15% de los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica. La frecuencia no es la misma en todos estos tumores, y conviene comprender algunos patrones, ya que influyen en la probabilidad de obtener un resultado positivo para HER2.

Ubicación - La positividad para HER2 es algo más común en los cánceres de la unión gastroesofágica y la parte superior del estómago que en los cánceres de la parte inferior del estómago.
Tipo microscópico — Los cánceres gástricos suelen clasificarse en tipo intestinal y tipo difuso según el aspecto y el crecimiento de las células al microscopio. La positividad para HER2 es más frecuente en el tipo intestinal que en el tipo difuso.
Heterogeneidad tumoral — Los cánceres gástricos son conocidos por su heterogeneidad, lo que significa que la proteína HER2 puede estar presente en algunas zonas del tumor y ausente en otras. Esta heterogeneidad es más pronunciada que en el cáncer de mama y es la razón principal por la que las normas de diagnóstico para el cáncer gástrico se diseñaron de forma diferente, como se describe a continuación.

¿Por qué se realiza la prueba?

La prueba HER2 en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica se realiza principalmente para determinar si es probable que el tumor responda a la terapia dirigida a HER2. Un resultado positivo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de fármacos que bloquean la proteína HER2, y las guías actuales recomiendan la prueba HER2 para todos los pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado (localmente avanzado, recurrente o metastásico) como parte de las pruebas estándar. Dado que los fármacos dirigidos a HER2 solo funcionan cuando la proteína HER2 está hiperactiva, la prueba se utiliza para decidir si estos fármacos son una opción.

La prueba HER2 se realiza generalmente cuando se detecta un cáncer avanzado, a menudo en la biopsia inicial. El resultado es uno de los varios biomarcadores, junto con PD-L1 y otros, que en conjunto determinan la elección del tratamiento de primera línea. Por lo general, no es necesaria la prueba HER2 para los cánceres en estadio muy temprano que se extirpan quirúrgicamente sin evidencia de metástasis, ya que los fármacos dirigidos a HER2 se utilizan en casos avanzados.

Cómo se realiza la prueba

La prueba HER2 para el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica se realiza en tejido tumoral obtenido mediante biopsia o extracción quirúrgica. Se utilizan dos pruebas, generalmente de forma secuencial, y los criterios para considerar un resultado positivo se adaptaron específicamente para el cáncer gástrico, ya que estos tumores se tiñen de forma diferente al cáncer de mama y tienden a ser más heterogéneos.

Inmunohistoquímica (IHC)

La inmunohistoquímica (IHQ) suele ser el primer paso. Esta prueba utiliza anticuerpos para teñir el tejido en busca de la proteína HER2, y un patólogo evalúa el patrón y la intensidad de la tinción bajo el microscopio. Los resultados se informan en una escala de 0 a 3+.

0 (negativo) — No se observa tinción, o bien la tinción de membrana se presenta en menos del 10 % de las células tumorales (en una resección) o en menos de cinco células agrupadas (en una biopsia). El tumor es HER2 negativo.
1+ (negativo) — Tinción de membrana tenue, apenas perceptible. El tumor es HER2-negativo.
2+ (equívoco) — Tinción de membrana completa, basolateral o lateral, de débil a moderada. El resultado es incierto y requiere pruebas adicionales mediante hibridación in situ para determinar si el gen HER2 está realmente amplificado.
3+ (positivo) — Tinción intensa, completa, basolateral o de membrana lateral. El tumor es HER2 positivo.

Dos características de la puntuación HER2 gástrica difieren de las del cáncer de mama. Primero, la tinción suele ser basolateral o lateral, en lugar de rodear completamente la célula, lo que da como resultado un patrón incompleto en forma de U que aún se considera positivo. Segundo, los umbrales difieren entre una biopsia pequeña y una muestra quirúrgica más grande: en una biopsia, incluso un pequeño grupo de células con tinción intensa (al menos cinco) puede ser suficiente para considerar un resultado positivo, ya que el tumor puede ser heterogéneo y la biopsia solo abarca una pequeña parte del mismo. En una muestra de resección, la tinción debe estar presente en al menos el 10 % de las células tumorales.

Hibridación in situ (ISH o FISH)

La hibridación in situ (ISH), incluyendo la técnica fluorescente denominada FISH , cuantifica directamente el número de copias del gen HER2 en las células tumorales. Si el número de copias es significativamente mayor que en las células normales, el gen está amplificado y el resultado es positivo. La ISH se suele realizar cuando el resultado de la inmunohistoquímica (IHC) es 2+ (equívoco) para determinar si existe una amplificación real. Un resultado de IHC de 3+ se considera positivo sin necesidad de ISH, y un resultado de 0 o 1+ se considera negativo.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de nueva generación (NGS) permite evaluar simultáneamente numerosos genes y detectar la amplificación de HER2 junto con otros biomarcadores relevantes en una sola prueba. A medida que el perfil molecular integral se vuelve más común en el cáncer gástrico avanzado y de la unión gastroesofágica, la NGS se utiliza cada vez más para detectar la amplificación de HER2 junto con marcadores como el estado de MMR y otros. La inmunohistoquímica (IHC) sigue siendo el método estándar para la detección específica de HER2.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de HER2 en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica aparecen en la sección de biomarcadores o pruebas moleculares del informe de patología. Las formas comunes en que se describe el resultado incluyen:

HER2 negativo (IHC 0 o 1+) — El tumor no muestra una sobreexpresión significativa de la proteína HER2. Por lo tanto, según este resultado, no está indicada la terapia dirigida a HER2.
HER2 equívoco (IHC 2+) — El resultado es incierto y se requiere hibridación in situ para determinar si el gen HER2 está amplificado. El informe puede indicar que esta prueba de confirmación se ha solicitado o se solicitará.
HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+ con amplificación ISH confirmada) — El tumor sobreexpresa la proteína HER2 y/o muestra amplificación del gen HER2. Este resultado puede hacer que el paciente sea candidato a una terapia dirigida a HER2.
Amplificación de HER2 mediante NGS — Si se analiza mediante secuenciación de nueva generación, el informe puede describir la amplificación de HER2 como un aumento en el número de copias del gen. La interpretación depende del grado de amplificación y del contexto general de la prueba.

Qué significa el resultado

HER2 negativo

Un resultado negativo para HER2 significa que la terapia dirigida a HER2 no está indicada según esta prueba. Este es el resultado más común, ya que la mayoría de los cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica son negativos para HER2. Un resultado negativo para HER2 no afecta la elegibilidad para otros tratamientos; el equipo médico considerará las opciones en función de otros hallazgos, como el estado de PD-L1, el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR) y, en el estómago, la Claudina 18.2, cada uno de los cuales se describe en su propio artículo.

HER2 equívoco (IHC 2+)

Un resultado equívoco significa que la tinción de IHQ se encuentra dentro de un rango intermedio que, por sí solo, no permite confirmar la presencia de una sobreexpresión significativa de HER2. Posteriormente, se realiza una hibridación in situ para comprobar si el gen HER2 está amplificado. Si se confirma la amplificación, el tumor se reclasifica como HER2 positivo; de lo contrario, se reclasifica como HER2 negativo. Si el informe muestra actualmente 2+, el equipo médico explicará si se han solicitado pruebas confirmatorias y qué esperar a continuación.

HER2 positivo

Un resultado HER2 positivo, confirmado mediante tinción IHC 3+ o amplificación confirmada por ISH en un caso IHC 2+, es un hallazgo relevante en el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica avanzado. Esto significa que el tumor está impulsado, en parte, por la hiperactividad del receptor HER2, y que la terapia dirigida a HER2 podría ser eficaz. Dado que los cánceres gástricos pueden ser heterogéneos, un resultado HER2 positivo refleja las áreas del tumor que se analizaron, razón por la cual las pruebas se realizan con cuidado y, en ocasiones, se repiten si se realiza una nueva biopsia posteriormente.

Implicaciones del tratamiento del cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica HER2-positivo

El resultado de HER2 ayuda al equipo médico a determinar si se deben incluir fármacos dirigidos a HER2 en el plan de tratamiento. El informe de patología no prescribe un tratamiento; en cambio, un resultado positivo de HER2 identifica una opción que el equipo de oncología médica analiza con el paciente, sopesándola junto con el estado de PD-L1, el estadio del cáncer, los tratamientos previos y su estado de salud general.

Trastuzumab con quimioterapia (primera línea)

El trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal, una proteína sintética que se une al receptor HER2 en la superficie celular y bloquea su actividad. Para el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica HER2-positivo avanzado, añadir trastuzumab a la quimioterapia de primera línea ha sido un enfoque estándar desde que el ensayo ToGA demostró que esta combinación mejoraba la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola. Esta fue la primera terapia dirigida aprobada para estos cánceres y sigue siendo un pilar fundamental del tratamiento de la enfermedad HER2-positiva.

Añadir inmunoterapia (pembrolizumab)

Más recientemente, el inhibidor de puntos de control inmunitario pembrolizumab (Keytruda) se ha añadido al tratamiento con trastuzumab más quimioterapia como opción de primera línea para el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica HER2-positivo, según el ensayo KEYNOTE-811. Esta es una de las razones por las que HER2 y PD-L1 se suelen considerar conjuntamente: la combinación de un resultado HER2-positivo y el estado de PD-L1 ayuda al equipo a decidir si añadir inmunoterapia al tratamiento dirigido a HER2. Su oncólogo le explicará cómo se relacionan sus resultados específicos.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; Enhertu) es un conjugado anticuerpo-fármaco. Une el anticuerpo trastuzumab, dirigido contra HER2, a un agente quimioterapéutico. El anticuerpo actúa como vehículo de administración que localiza las células que expresan el receptor HER2; una vez que el fármaco se une a HER2 y es captado por la célula cancerosa, libera la quimioterapia en su interior, destruyéndola desde dentro. T-DXd está aprobado para el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica HER2-positivo que ha progresado tras un tratamiento previo dirigido a HER2, según los ensayos DESTINY-Gastric, y ofrece una opción en líneas de tratamiento posteriores. T-DXd presenta un riesgo específico de seguridad: la enfermedad pulmonar intersticial (inflamación del tejido pulmonar), que requiere monitorización, la cual será analizada por el equipo de oncología si se considera este fármaco.

Cómo encajan las opciones

Para la mayoría de los pacientes con enfermedad HER2-positiva avanzada, se utiliza inicialmente trastuzumab combinado con quimioterapia (con pembrolizumab añadido en los casos apropiados), y posteriormente se considera T-DXd si el cáncer progresa. La secuencia exacta depende del estado de PD-L1, los tratamientos previos, el estado de salud general y las características específicas del cáncer. Dado que el estado de HER2 puede variar con el tiempo o diferir entre el tumor original y los sitios de metástasis, a veces se considera repetir la prueba cuando se realiza una nueva biopsia del cáncer.

¿Tiene el estado de HER2 implicaciones hereditarias?

En el cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica, la amplificación de HER2 es casi siempre somática, lo que significa que surge dentro de las células cancerosas durante la vida de una persona y no es hereditaria. Por lo tanto, un resultado de HER2 no indica un riesgo hereditario de cáncer para los miembros de la familia y, por sí solo, no justifica el asesoramiento genético ni las pruebas familiares. El riesgo hereditario de cáncer gástrico se evalúa a través de otras vías, como las pruebas relacionadas con el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR) y ciertos síndromes hereditarios, en lugar de a través del estado de HER2. Un resultado de HER2 en el informe de patología sirve para orientar el tratamiento del cáncer ya presente.

Qué pasa después

Una vez completada la prueba HER2, el resultado pasa a formar parte de la información que el equipo médico utiliza para planificar la atención. Los siguientes pasos dependen del resultado:

Si el resultado es HER2-negativo (IHC 0 o 1+), La terapia dirigida a HER2 no está indicada, y el plan de tratamiento se basa en otros biomarcadores (como PD-L1, el estado de MMR y la claudina 18.2 en el estómago) y el estadio del cáncer.
Si el resultado es HER2 equívoco (IHC 2+), Se realiza una hibridación in situ para determinar si el gen HER2 está amplificado, y el equipo médico explica los pasos a seguir una vez que se completa dicha confirmación.
Si el resultado es HER2 positivo, El equipo de oncología analiza el tratamiento dirigido a HER2, generalmente trastuzumab con quimioterapia como tratamiento de primera línea (con pembrolizumab añadido en los casos apropiados), y T-DXd en tratamientos de línea posterior, teniendo en cuenta el estado de PD-L1, los tratamientos previos y el estado de salud general.

El tratamiento de estos cánceres suele requerir un equipo multidisciplinario que puede incluir un oncólogo médico, un cirujano, un radiooncólogo, un gastroenterólogo y un patólogo. El oncólogo médico generalmente lidera las decisiones sobre la terapia sistémica. Si se inicia la terapia dirigida a HER2, se realiza un seguimiento de la respuesta y los efectos secundarios, y se utilizan pruebas de imagen y visitas de seguimiento periódicas para monitorizar la respuesta del cáncer.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se me realizó la prueba HER2 para detectar mi cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica, y cuál fue el resultado?
Si mi resultado fue IHC 2+ (equívoco), ¿se ha solicitado una hibridación in situ para confirmar o descartar la amplificación de HER2?
Si mi tumor es HER2-positivo, ¿soy candidata para recibir trastuzumab con quimioterapia?
¿Debería añadirse la inmunoterapia con pembrolizumab a mi tratamiento, y cómo influye el resultado de mi prueba de PD-L1 en esa decisión?
Si mi cáncer progresa, ¿sería el trastuzumab deruxtecan (T-DXd) una opción para mí?
¿Qué efectos secundarios debo vigilar con la terapia dirigida a HER2, incluidos los riesgos pulmonares asociados con T-DXd?
¿Podría ser diferente el resultado de mi prueba HER2 entre el tumor original y otras localizaciones, y tal vez necesite hacerme otra prueba?
¿Cómo se relacionan los resultados de mis otros biomarcadores, como PD-L1, el estado de MMR y Claudina 18.2, con mi resultado de HER2?
Si mi tumor es HER2-negativo, ¿qué opciones de tratamiento tengo a mi disposición?
¿Tiene el resultado de mi prueba HER2 alguna implicación para mis familiares?