Lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 : Comprendre votre rapport d’anatomopathologie

par Jason Wasserman MD PhD FRCPC
le 16 avril 2026

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Le lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 — également appelé lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) avec réarrangements des gènes MYC et BCL2, ou encore, de manière informelle, « lymphome à double atteinte » — est un cancer du sang agressif qui prend naissance dans les lymphocytes B. Ces globules blancs aident l'organisme à lutter contre les infections. Ce nom fait référence à deux gènes spécifiques, MYC et BCL2, qui ont chacun subi un réarrangement. Un réarrangement est une modification génétique au cours de laquelle un segment d'ADN se détache de son emplacement normal sur un chromosome et se rattache ailleurs — parfois à proximité d'un autre gène qui l'active de manière inappropriée. Dans cette maladie, les réarrangements des gènes MYC et BCL2 surviennent simultanément, et c'est cette combinaison qui rend le cancer plus agressif que la plupart des autres lymphomes. MYC est un gène qui stimule la division cellulaire rapide, tandis que BCL2 est un gène qui empêche les cellules de mourir lorsqu'elles le devraient. Ensemble, ces modifications entraînent une multiplication rapide des cellules lymphomateuses et leur résistance aux mécanismes normaux qui, en temps normal, les élimineraient.

Ce cancer nécessite un diagnostic rapide et un traitement par chimiothérapie plus intensive que celle utilisée pour le lymphome diffus à grandes cellules B standard. Cet article vous aidera à comprendre les résultats de votre rapport d'anatomopathologie, la signification de chaque terme et son importance pour votre prise en charge.

Quels sont les symptômes?

Les symptômes du lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 sont similaires à ceux d'autres lymphomes agressifs, mais ils ont tendance à se développer et à s'aggraver rapidement. Le signe le plus fréquent est une tuméfaction ou une masse à croissance rapide, généralement un ganglion lymphatique enflé au niveau du cou, de l'aisselle ou de l'aine. Le lymphome peut également se développer dans l'abdomen, le thorax, la moelle osseuse ou d'autres sites extraganglionnaires (tissus situés en dehors des ganglions lymphatiques).

De nombreuses personnes présentent des symptômes généraux appelés symptômes B : fièvre inexpliquée, sueurs nocturnes abondantes et perte de poids involontaire de plus de 10 % du poids corporel en six mois. La fatigue et la perte d’appétit sont fréquentes. Ce lymphome évoluant rapidement, les symptômes peuvent s’aggraver en quelques jours ou semaines. Un taux sanguin de LDH (lactate déshydrogénase) particulièrement élevé, marqueur d’un renouvellement cellulaire rapide, est souvent présent au moment du diagnostic et justifie fréquemment des investigations urgentes. L’atteinte du système nerveux central (SNC), que ce soit au moment du diagnostic ou lors d’une rechute, est plus fréquente dans ce sous-type que dans le lymphome diffus à grandes cellules B classique. Tout symptôme tel que maux de tête, confusion ou troubles neurologiques doit être signalé rapidement à votre équipe soignante.

Quelles sont les causes du lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 ?

Ce lymphome est causé par deux réarrangements génétiques acquis simultanés — des modifications qui surviennent dans un lymphocyte B au cours de la vie d'une personne plutôt que d'être héréditaires. Le premier concerne le gène MYC et le second, le gène BCL2. Comprendre le rôle de chaque réarrangement et pourquoi leur combinaison est si dangereuse permet de comprendre pourquoi ce lymphome est plus agressif que la plupart.

Le gène MYC agit normalement comme un régulateur principal de la croissance cellulaire : il active des dizaines d’autres gènes qui stimulent la division et la multiplication cellulaires. Dans les cellules normales, l’expression de MYC est étroitement contrôlée et il ne s’active que lorsque la croissance est nécessaire. Dans le lymphome B de haut grade, un réarrangement déplace MYC à proximité d’une région très active du génome, le plus souvent le gène de la chaîne lourde des immunoglobulines, qui est constamment activé dans les lymphocytes B. De ce fait, MYC entre dans une activité continue et incontrôlée, entraînant une division extrêmement rapide des cellules lymphomateuses. Presque tous les réarrangements de MYC dans cette maladie impliquent une translocation appelée t(8 ;14), bien que des translocations variantes impliquant les chromosomes 2 ou 22 soient également observées.

BCL2 est un gène qui produit une protéine dont le rôle est d'empêcher la mort cellulaire programmée (apoptose). Dans un tissu sain, lorsqu'une cellule est endommagée ou anormale, l'activité de BCL2 diminue, permettant ainsi à la cellule de mourir et d'être éliminée. Dans ce lymphome, un réarrangement génique – généralement t(14;18), la même translocation que celle observée dans le lymphome folliculaire classique – place BCL2 sous le contrôle du même gène d'immunoglobuline qui régule l'expression de MYC, ce qui entraîne une surproduction permanente de BCL2. Les cellules lymphomateuses ne peuvent donc pas mourir, même lorsqu'elles le devraient.

La combinaison de ces deux réarrangements crée une situation particulièrement dangereuse : les cellules du lymphome se divisent rapidement grâce à MYC et résistent simultanément à la mort cellulaire programmée grâce à BCL2. Ce double effet rend le cancer plus agressif que lorsque chaque réarrangement survient isolément, et il rend également les cellules plus résistantes à certains médicaments de chimiothérapie standard, qui agissent souvent en déclenchant la mort cellulaire programmée.

Aucun facteur environnemental ou lié au mode de vie n'a été identifié comme cause de cette maladie. Dans la plupart des cas, les réarrangements surviennent de manière aléatoire au cours du processus normal de développement des lymphocytes B, durant lequel ces cellules doivent réarranger leurs gènes d'immunoglobulines. Il arrive que ce processus dysfonctionne et amène d'autres gènes à proximité de ces régions régulatrices essentielles.

Comment le diagnostic est-il posé?

Le diagnostic nécessite un examen microscopique des tissus, associé à des tests génétiques spécialisés. Le prélèvement tissulaire est obtenu par biopsie , idéalement une biopsie-exérèse d'un ganglion lymphatique atteint. Le pathologiste examine les cellules et réalise une immunohistochimie (IHC) afin d'identifier le profil protéique des cellules lymphomateuses. L'hybridation in situ en fluorescence ( FISH ) est ensuite utilisée pour détecter les réarrangements des gènes MYC et BCL2, caractéristiques de cette maladie. La FISH est essentielle car ces réarrangements ne peuvent être identifiés par la seule immunohistochimie. Le diagnostic ne peut être posé sans confirmation par FISH des deux réarrangements.

Une fois le diagnostic établi, un bilan d'extension complet est réalisé, comprenant une imagerie TEP/TDM corps entier, des analyses sanguines (dont le dosage de la LDH et une numération formule sanguine complète) et une biopsie de moelle osseuse. L'atteinte du système nerveux central étant plus fréquente dans cette maladie que dans le lymphome diffus à grandes cellules B classique, une ponction lombaire (examen du liquide céphalo-rachidien à la recherche de cellules lymphomateuses) fait souvent partie du bilan initial.

À quoi ressemble ce lymphome au microscope ?

Au microscope, le lymphome B de haut grade présentant des réarrangements des gènes MYC et BCL2 montre un mode de croissance diffus : les cellules lymphomateuses se disséminent en nappes planes dans le ganglion lymphatique ou le tissu, plutôt que de former des amas compacts. Cette croissance infiltrante remplace l’architecture tissulaire normale. Les cellules sont grandes, avec des noyaux proéminents et de gros nucléoles (structures denses à l’intérieur du noyau).

L’aspect microscopique peut varier considérablement d’un cas à l’autre et ressembler à celui de plusieurs autres lymphomes agressifs, d’où l’importance des tests génétiques. On observe trois principaux aspects :

  • Aspect de type DLBCL — Le schéma le plus courant. Grandes cellules à noyaux ronds ou ovales, plusieurs petits nucléoles et cellules en division active (figures mitotiques) disséminées dans toute la cellule. Nécrose La présence de zones de cellules mortes est fréquente. Dans certains cas, on observe des taches pâles éparses. macrophages (les cellules immunitaires qui éliminent les débris cellulaires) sont réparties parmi les cellules sombres du lymphome, créant un motif appelé « ciel étoilé » — une apparence qui, dans ce contexte, reflète le taux très élevé de mort et de renouvellement cellulaire.
  • Apparence semblable à celle de Burkitt — Certains cas présentent des cellules de taille moyenne à grande qui ressemblent fortement à celles observées dans Lymphome de BurkittCes cas présentent un taux de prolifération très élevé et un aspect en ciel étoilé caractéristique. On les décrit parfois comme ayant une morphologie « intermédiaire » entre le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) et le lymphome de Burkitt.
  • Aspect blastoïde — Dans une minorité de cas, on observe des cellules ressemblant à des lymphocytes B immatures, avec une chromatine plus fine (le contenu du noyau apparaît plus clair et moins grossier que dans le lymphome diffus à grandes cellules B typique). Cette variante blastique est associée à un comportement particulièrement agressif.

Les pathologistes ne peuvent distinguer avec certitude un lymphome B de haut grade présentant des réarrangements des gènes MYC et BCL2 d'un lymphome diffus à grandes cellules B classique sur la seule base de l'aspect microscopique, car la morphologie se chevauche considérablement. Un test FISH est nécessaire pour confirmer le diagnostic.

Résultats d'immunohistochimie

L'immunohistochimie (IHC) confirme la nature B du lymphome, détermine le sous-type cellulaire d'origine et identifie l'expression des protéines MYC et BCL2. Le profil typique est décrit ci-dessous.

  • CD20 - Positif Dans la plupart des cas, cela confirme l'origine lymphocytaire B et constitue la cible du rituximab utilisé dans le traitement.
  • PAX5 - Positif. Confirme la lignée des lymphocytes B.
  • CD10 — Positif Dans environ 88 à 98 % des cas, le taux élevé d'expression de CD10 reflète l'origine du centre germinatif de la plupart des cas et classe la majorité d'entre eux comme appartenant au sous-type GCB (de type cellule B du centre germinatif). Algorithme de Hans.
  • BCL6 — Positif dans environ 75 à 89 % des cas.
  • BCL2 Protéines — Positives Dans environ 90 à 95 % des cas, une forte expression de la protéine BCL2 est attendue en raison du réarrangement du gène BCL2, qui induit sa surproduction. La positivité à BCL2 est ici plus uniforme et intense que dans les DLBCL typiques non réarrangés.
  • LAVER Protéines — Positives Dans environ 78 à 86 % des cas, les protéines MYC et BCL2 sont toutes deux exprimées. La plupart des cas présentent donc une double expression en immunohistochimie. Cependant, il est important de comprendre que l'expression protéique détectée par IHC diffère de la détection d'un réarrangement génique par FISH. Certaines tumeurs expriment les deux protéines sans présenter de réarrangement génique (il s'agit alors de DLBCL à double expression, et non de lymphomes à double atteinte). Inversement, certaines tumeurs présentant des réarrangements géniques confirmés peuvent avoir une expression protéique inférieure à la normale. Le diagnostic repose sur la FISH, et non sur la seule expression protéique.
  • Ki-67 - Haut, Généralement de 70 à 100 %. Cet indice de prolifération extrêmement élevé reflète la division cellulaire incessante induite par MYC et représente l'une des valeurs de Ki-67 les plus élevées observées dans un lymphome.
  • CD34 — Négatif. TdT — Négatif. L'absence de ces marqueurs d'immaturité permet d'exclure un lymphome lymphoblastique B, qui peut parfois présenter un aspect similaire.

Tests FISH et rôle des réarrangements génétiques

L'hybridation in situ en fluorescence (FISH) est le test de référence pour confirmer le diagnostic. Elle permet de détecter si les gènes MYC et BCL2 ont été déplacés de leur position normale sur les chromosomes vers de nouveaux emplacements. Le diagnostic de lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 nécessite la confirmation de ces deux réarrangements par FISH.

On détecte d'abord le réarrangement du gène MYC. Si MYC est réarrangé, on recherche ensuite le gène BCL2. Si BCL2 est également réarrangé, le diagnostic est confirmé. Certains cas présentent aussi un réarrangement du gène BCL6 en plus de MYC et BCL2 ; on les appelle parfois lymphomes à triple atteinte et ils ont tendance à être particulièrement agressifs. Un réarrangement du gène BCL6 sans réarrangement du gène BCL2 (c'est-à-dire MYC + BCL6 mais pas BCL2) ne répond pas aux critères de ce diagnostic. Il est alors classé comme lymphome diffus à grandes cellules B avec réarrangements des gènes MYC et BCL6 — une entité apparentée mais distincte.

Note technique : Les réarrangements du gène MYC au niveau de points de cassure chromosomiques inhabituels ou impliquant de petites insertions d’ADN peuvent parfois échapper à la détection par les sondes FISH standard. En cas de forte suspicion clinique et de résultat négatif à la FISH standard, des analyses complémentaires avec différents types de sondes (sondes de fusion) ou un profilage génomique complet peuvent être nécessaires. Votre pathologiste précisera dans le compte rendu les sondes utilisées et les éventuelles limitations techniques.

En quoi cette maladie diffère-t-elle du DLBCL standard ?

Le lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 est classé séparément du lymphome diffus à grandes cellules B ( LDGCB) standard car il est nettement plus agressif et répond moins bien au protocole de traitement standard (R-CHOP). Plusieurs différences importantes méritent d'être comprises :

Dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) standard, environ 60 à 70 % des patients obtiennent une rémission prolongée avec le protocole R-CHOP. Dans le lymphome B de haut grade présentant des réarrangements des gènes MYC et BCL2, les taux de rémission prolongée avec R-CHOP sont significativement plus faibles : environ 25 à 40 % dans la plupart des séries publiées. C’est pourquoi des protocoles plus intensifs sont généralement recommandés.

Il est également important de ne pas confondre cette maladie avec le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) à double expression, dans lequel les protéines MYC et BCL2 sont toutes deux exprimées par immunohistochimie sans réarrangement génique sous-jacent. Le LDGCB à double expression présente un pronostic plus défavorable que le LDGCB standard, mais il est toujours classé comme LDGCB et peut être traité par le protocole R-CHOP standard ou des protocoles modifiés. Le lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 — défini par des réarrangements géniques confirmés par FISH — est une entité distincte et plus agressive. Votre compte rendu d'anatomopathologie précisera si le diagnostic repose sur des réarrangements géniques (FISH) ou sur l'expression protéique (IHC) ; cette distinction est essentielle pour la planification du traitement.

Staging

La stadification suit la classification de Lugano, basée sur l'imagerie TEP/TDM et la biopsie de moelle osseuse, et utilise la même classification en stades I à IV que pour les autres lymphomes. La plupart des patients présentent une maladie à un stade avancé (stades III et IV) au moment du diagnostic, souvent avec des atteintes ganglionnaires et extraganglionnaires multiples et une élévation du taux de LDH. L'atteinte du système nerveux central (SNC), qu'elle soit leptoméningée (dissémination aux méninges et au liquide céphalo-rachidien) ou parenchymateuse cérébrale, est plus fréquente que dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) classique. Elle survient au moment du diagnostic ou lors d'une rechute chez environ 10 à 15 % des patients, ce qui explique pourquoi une évaluation du SNC par ponction lombaire est généralement réalisée lors de la stadification.

Quel est le pronostic?

Le lymphome B de haut grade avec réarrangements des gènes MYC et BCL2 présente un pronostic moins favorable que le lymphome diffus à grandes cellules B standard, notamment lorsqu'il est traité par le protocole R-CHOP standard. Avec une chimiothérapie d'induction intensive (décrite ci-dessous), environ 40 à 60 % des patients obtiennent une réponse complète, et les taux de rémission à long terme chez les patients recevant un traitement intensif suivi d'une consolidation varient d'environ 40 à 55 % dans les séries cliniques publiées. Ces chiffres continuent de s'améliorer avec l'évolution des approches thérapeutiques.

Les facteurs associés à un pronostic plus défavorable comprennent un stade avancé au moment du diagnostic, un score IPI (Indice Pronostique International) élevé, une atteinte du SNC et l'absence de rémission complète après le traitement initial. La présence d'un réarrangement du gène BCL6 en plus de ceux des gènes MYC et BCL2 (triple mutation) pourrait être associée à un pronostic encore plus défavorable, bien que les données soient limitées. L'obtention d'une réponse métabolique complète à la TEP/TDM après traitement est le facteur prédictif le plus puissant d'une rémission à long terme.

Le pronostic des patients en rechute après un traitement de première ligne intensif est généralement défavorable, avec des taux de réponse aux traitements de rattrapage inférieurs à ceux observés dans les cas de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) standard en rechute. L'orientation vers des centres spécialisés en lymphomes et l'inclusion dans des essais cliniques sont particulièrement importantes dans ce contexte.

Que se passe-t-il après le diagnostic ?

En raison de l'agressivité de cette maladie, le traitement débute généralement rapidement, quelques jours à une ou deux semaines après le diagnostic. La chimiothérapie R-CHOP standard est généralement considérée comme insuffisante. Le protocole intensif le plus fréquemment utilisé est le DA-EPOCH-R (étoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide et doxorubicine à doses ajustées, associé au rituximab), qui permet un ajustement posologique en temps réel en fonction de la récupération de la numération sanguine entre les cycles. Dans plusieurs séries cliniques et études rétrospectives, le DA-EPOCH-R a démontré des taux de réponse complète supérieurs à ceux du R-CHOP dans cette maladie, et il s'agit du protocole le plus souvent recommandé en Amérique du Nord pour les patients en bon état général. Parmi les autres protocoles d'induction intensive utilisés dans certains centres, on peut citer le R-HyperCVAD/MA (rituximab associé à du cyclophosphamide, de la vincristine, de la doxorubicine et de la dexaméthasone hyperfractionnés en alternance avec du méthotrexate et de la cytarabine) ou le R-CODOX-M/IVAC.

La prophylaxie du SNC — traitement visant à prévenir ou à détecter précocement une atteinte du système nerveux central — est un élément standard de la prise en charge. Elle repose généralement sur une chimiothérapie intrathécale (administration de médicaments dans le liquide céphalo-rachidien par ponction lombaire) ou sur l'administration systémique de méthotrexate à haute dose, qui franchit la barrière hémato-encéphalique. L'approche spécifique varie selon les centres et les facteurs de risque cliniques.

Chez les patients ayant obtenu une rémission complète après induction, une consolidation par autogreffe de cellules souches (prélèvement et réinfusion des propres cellules souches du patient après chimiothérapie de conditionnement intensive) a été utilisée dans certains centres pour les patients à haut risque. Cependant, son bénéfice dans cette maladie, notamment par rapport à la simple surveillance des patients en rémission complète, reste controversé.

En cas de rechute ou de maladie réfractaire, les options thérapeutiques comprennent la chimio-immunothérapie de rattrapage, la thérapie par cellules CAR-T (axicabtagène ciloleucel ou lisocabtagène maraleucel), les anticorps bispécifiques (épcoritamab, glofitamab) ou les essais cliniques. Les taux de réponse aux traitements de rattrapage sont généralement inférieurs à ceux observés dans le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) standard en rechute, ce qui rend la participation à un essai clinique particulièrement précieuse lorsqu'elle est possible.

Questions à poser à votre médecin

  • La technique FISH a-t-elle confirmé les réarrangements de MYC et de BCL2, et BCL6 a-t-il également été testé ?
  • Mon lymphome présente-t-il une triple atteinte (MYC, BCL2 et BCL6 tous réarrangés), et cela modifie-t-il mon plan de traitement ?
  • Mon taux de LDH était-il élevé au moment du diagnostic, et quel est mon score IPI ?
  • Le lymphome a-t-il été évalué pour une atteinte du système nerveux central ? Une ponction lombaire a-t-elle été réalisée ?
  • Quel protocole de traitement recommandez-vous — DA-EPOCH-R ou un autre protocole intensif — et pourquoi ?
  • Vais-je recevoir une prophylaxie du SNC, et sous quelle forme ?
  • De combien de cycles de traitement aurai-je besoin, et comment la réponse sera-t-elle évaluée ?
  • La greffe de cellules souches autologues est-elle envisagée comme traitement de consolidation après rémission ?
  • Quels symptômes doivent m'inciter à vous contacter en urgence pendant le traitement ?
  • Que se passe-t-il si le lymphome ne répond pas au traitement ou récidive après celui-ci ?
  • Existe-t-il des essais cliniques adaptés à ma situation que je devrais envisager ?

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