Mutazioni del gene KRAS nel tumore del polmone

di Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 marzo 2026

KRAS è uno dei geni più frequentemente mutati nei tumori umani. Nel polmone, le mutazioni del gene KRAS si riscontrano in circa il 25-30% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule , rendendolo il gene driver più frequentemente alterato in questa patologia, più comune delle mutazioni di EGFR o dei riarrangiamenti di ALK . KRAS codifica una proteina che funziona come un interruttore molecolare, trasmettendo i segnali di crescita dalla superficie cellulare verso l'interno. Quando KRAS è mutato, l'interruttore rimane permanentemente bloccato in posizione "acceso", stimolando continuamente la divisione cellulare senza i normali meccanismi di regolazione. Per decenni, KRAS è stato considerato non bersagliabile farmacologicamente: la sua superficie proteica liscia non offriva un sito evidente in cui un farmaco potesse legarsi e bloccarlo. La situazione è cambiata nel 2021 con l'approvazione di sotorasib (Lumakras), il primo farmaco specificamente mirato a una comune mutazione del gene KRAS, seguito da adagrasib (Krazati) nel 2022. Queste approvazioni hanno trasformato il gene KRAS da marcatore di prognosi sfavorevole con opzioni terapeutiche limitate in un bersaglio terapeutico concreto per una parte significativa dei pazienti.

Cosa cerca il test

La proteina KRAS è una GTPasi, ovvero un interruttore molecolare che alterna uno stato attivo (quando legata al GTP) e uno stato inattivo (quando legata al GDP). I segnali di crescita provenienti dalla superficie cellulare attivano KRAS, che a sua volta trasmette il segnale a valle attraverso vie che stimolano la divisione cellulare. Una volta trasmesso il segnale, KRAS si autoinattiva normalmente scindendo il GTP in GDP. Le mutazioni nel gene KRAS compromettono questo processo di autoinattivazione, lasciando la proteina permanentemente attiva e continuando a stimolare la proliferazione cellulare.

Non tutte le mutazioni del gene KRAS sono equivalenti. Si verificano in diverse posizioni del gene e la specifica mutazione presente ha implicazioni sempre più importanti per il trattamento:

KRAS G12C. Una mutazione al codone 12 in cui la glicina viene sostituita dalla cisteina. Questa è la mutazione KRAS più comune nel carcinoma polmonare, rappresentando circa il 40-45% di tutte le mutazioni KRAS in questo contesto, il che significa che circa il 10-13% di tutti i carcinomi polmonari non a piccole cellule presenta questa specifica alterazione. La sostituzione della cisteina crea una tasca unica nella proteina KRAS che può essere bersaglio di farmaci inibitori covalenti. Sotorasib (Lumakras) e adagrasib (Krazati) agiscono entrambi specificamente sulla mutazione KRAS G12C e sono approvati per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato precedentemente trattato e portatore di questa mutazione. La mutazione KRAS G12C è più comune nei fumatori attuali o ex fumatori rispetto ai non fumatori.
KRAS G12V. Una mutazione al codone 12 in cui la glicina viene sostituita dalla valina. La seconda mutazione KRAS più comune si riscontra nel cancro al polmone. A differenza della G12C, non crea la tasca di cisteina bersagliabile e al momento non sono disponibili inibitori specifici approvati, sebbene siano in corso studi clinici su inibitori pan-KRAS e altre strategie.
KRAS G12D. La glicina viene sostituita dall'aspartato al codone 12. Questa mutazione è comune in altri tipi di cancro (in particolare nel cancro al pancreas), ma meno frequente nel cancro al polmone rispetto alle mutazioni G12C o G12V. Inoltre, al momento non è trattabile con farmaci approvati, sebbene la ricerca in questo campo sia in corso.
Altre mutazioni del codone 12 e del codone 13 (G12A, G12S, G12R, G13C, G13D e altre). Numerose mutazioni aggiuntive si verificano ai codoni 12 e 13. Al momento, nessuna delle terapie mirate per il cancro al polmone è stata approvata.
Mutazioni del gene KRAS Q61. Le mutazioni al codone 61 sono meno comuni nel tumore del polmone rispetto alle mutazioni al codone 12. Le loro implicazioni terapeutiche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rimangono ancora poco chiare.

Perché viene eseguito il test?

Identificare i pazienti idonei alla terapia mirata alla mutazione KRAS G12C. Sotorasib e adagrasib sono approvati specificamente per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione KRAS G12C che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia (in genere chemioterapia a base di platino e/o immunoterapia). Per determinare l'idoneità al trattamento è necessario conoscere la specifica mutazione KRAS, e non solo che KRAS sia mutato.
Per escludere altre mutazioni driver. Mutazioni KRAS e altre importanti mutazioni driver del cancro al polmone (come EGFR, ALK, ROS1e RET) sono in gran parte mutuamente esclusive: raramente si presentano insieme. Il riscontro di una mutazione KRAS fornisce un contesto importante che indica come le terapie mirate per questi altri fattori scatenanti difficilmente saranno rilevanti.
Per orientare le decisioni in materia di immunoterapia. È stato dimostrato che i tumori polmonari con mutazione KRAS, in particolare KRAS G12C, presentano un tasso di risposta significativo agli inibitori dei checkpoint immunitari, soprattutto quando l'espressione di PD-L1 è elevata. La co-mutazione con STK11 (anche detto LKB1) o puoi KEAP1Tuttavia, è associato a una riduzione dei benefici dell'immunoterapia, sottolineando l'importanza del contesto molecolare completo.
Fornire informazioni prognostiche. Le mutazioni del gene KRAS nel tumore del polmone sono state storicamente associate a una prognosi meno favorevole rispetto alle alterazioni dei geni EGFR o ALK, in parte perché terapie mirate efficaci non erano disponibili per la maggior parte del periodo in cui il test per le mutazioni del gene KRAS è diventato una pratica di routine. Questo scenario sta cambiando rapidamente con l'introduzione nella pratica clinica di nuovi farmaci mirati.
Per supportare l'idoneità alla sperimentazione clinica. Il campo di ricerca sul KRAS è in rapida evoluzione. Diversi studi clinici stanno valutando nuovi inibitori del KRAS G12C, combinazioni con altri agenti e farmaci mirati alle mutazioni del KRAS diverse dal G12C. Conoscere lo stato del KRAS, e la specifica mutazione, apre le porte alla partecipazione agli studi clinici.

Chi dovrebbe essere sottoposto al test?

Le attuali linee guida raccomandano il test per la mutazione KRAS per:

Tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato o metastatico. sottoporsi a una profilazione molecolare completa al momento della diagnosi.
Pazienti con adenocarcinoma polmonare in fase iniziale resecato, dove la profilazione molecolare viene sempre più spesso eseguita per caratterizzare la biologia del tumore, sebbene le terapie adiuvanti specifiche per KRAS non siano ancora state approvate.

In pratica, il test KRAS viene eseguito simultaneamente al test per tutti gli altri principali biomarcatori del tumore al polmone, nell'ambito di un pannello NGS completo . È fondamentale che venga riportata la specifica mutazione al codone 12 (ad esempio, G12C, G12V o G12D): un risultato che si limiti a indicare "mutazione KRAS rilevata" senza specificare la variazione dell'amminoacido non è sufficiente per le decisioni terapeutiche.

Come viene eseguito il test

Il test per la mutazione del gene KRAS viene eseguito su tessuto tumorale o, in alcuni casi, su una biopsia liquida del sangue.

Test basati sui tessuti

Il DNA viene estratto dal tessuto tumorale ottenuto da una biopsia o da un campione chirurgico e analizzato mediante metodi di test molecolari . Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è l'approccio preferito, in quanto caratterizza simultaneamente il gene KRAS e tutti gli altri geni rilevanti per il tumore del polmone in un unico test, incluso lo stato di co-mutazione in geni come STK11 e KEAP1 che possono influenzare le decisioni terapeutiche. Anche i test basati sulla PCR possono rilevare le mutazioni comuni del gene KRAS con elevata sensibilità, sebbene valutino un numero inferiore di geni contemporaneamente.

Biopsia liquida

Il DNA tumorale circolante libero (ctDNA) nel sangue può essere analizzato per la presenza di mutazioni del gene KRAS. Le mutazioni puntiformi di KRAS, in particolare la G12C, sono particolarmente adatte al rilevamento tramite biopsia liquida perché si tratta di alterazioni di un singolo nucleotide che vengono rilevate in modo affidabile da test del ctDNA sensibili. La biopsia liquida è particolarmente utile quando il tessuto è insufficiente per il sequenziamento di nuova generazione (NGS), quando è necessario un risultato rapido o per il monitoraggio della malattia durante il trattamento. Un risultato negativo della biopsia liquida non esclude una mutazione di KRAS; in caso di esito negativo della biopsia liquida e qualora sia clinicamente importante escludere una mutazione di KRAS, è necessario eseguire un test tissutale.

Modalità di comunicazione dei risultati

I risultati relativi al gene KRAS vengono riportati specificando la mutazione esatta utilizzando la nomenclatura proteica standard, ad esempio "Rilevata mutazione KRAS p.G12C (c.34G>T)" o "Rilevata mutazione KRAS G12V". Un risultato che conferma l'assenza di mutazione viene riportato come "KRAS wild-type" o "Nessuna variante patogena di KRAS rilevata".

I referti NGS spesso includono la frequenza dell'allele variante (VAF) , ovvero la proporzione di copie di DNA tumorale che presentano la mutazione, fornendo un'indicazione della prevalenza della mutazione all'interno del campione tumorale. Vengono inoltre elencate le co-mutazioni in altri geni, che possono essere segnalate come clinicamente significative, ove pertinente.

Significato di ciascun risultato

È stata rilevata la mutazione KRAS G12C. Il tumore presenta la specifica mutazione KRAS per la quale sono approvati sotorasib (Lumakras) e adagrasib (Krazati). In seconda linea (dopo almeno una precedente terapia), entrambi i farmaci rappresentano un'opzione. Il vostro oncologo discuterà con voi quale sia il più appropriato in base alla vostra storia clinica e al quadro clinico generale. I tassi di risposta negli studi clinici sono stati di circa il 35-45% per entrambi i farmaci, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa sei mesi nei pazienti precedentemente trattati: un risultato significativo, ma non così duraturo come le risposte osservate con gli inibitori di EGFR o ALK nelle rispettive popolazioni. Sono in corso studi clinici per valutare questi farmaci in linee di trattamento più precoci e in combinazione con altri agenti, il che potrebbe ulteriormente migliorare i risultati.
Rilevata la mutazione KRAS G12V, G12D o un'altra mutazione diversa da G12C. Al momento non sono disponibili farmaci approvati mirati al KRAS per queste specifiche mutazioni nel carcinoma polmonare. Il trattamento sarà guidato dall'espressione di PD-L1, dallo stato di co-mutazione e dalle caratteristiche generali della malattia, e in genere prevede l'immunoterapia (con o senza chemioterapia) come terapia di prima linea. È importante sottolineare che la partecipazione a uno studio clinico che valuta gli inibitori pan-KRAS o agenti specifici per le mutazioni G12V o G12D potrebbe essere un'opzione. Il vostro oncologo potrà fornirvi informazioni sugli studi clinici disponibili.
KRAS di tipo selvatico (nessuna mutazione KRAS rilevata). Nessuna mutazione KRAS è presente nelle regioni testate. Test per altre mutazioni driver — tra cui EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, FRATELLO, NTRKe altri — dovrebbero essere completati (e in genere vengono eseguiti simultaneamente). Il profilo molecolare completo guiderà il trattamento.
Rilevata la mutazione KRAS G12C in concomitanza con STK11 o KEAP1. Comutazioni in STK11 (LKB1) o KEAP1 La presenza di co-mutazioni del gene KRAS G12C è stata associata a una riduzione dei benefici sia dell'immunoterapia sia, in una certa misura, degli inibitori di KRAS G12C, rispetto alla sola mutazione KRAS G12C. Ciò non significa che il trattamento sia inefficace, ma l'oncologo potrebbe tenere conto di queste informazioni nel decidere la sequenza terapeutica e nel valutare le opzioni di partecipazione a studi clinici. Il significato prognostico e predittivo di queste co-mutazioni è oggetto di intensa ricerca.

Mutazioni del gene KRAS e immunoterapia

A differenza delle mutazioni EGFR e dei riarrangiamenti ALK, per i quali gli inibitori dei checkpoint immunitari sono generalmente meno efficaci e talvolta potenzialmente dannosi se combinati con la terapia mirata, i tumori polmonari con mutazione KRAS possono rispondere bene all'immunoterapia, in particolare quando l'espressione di PD-L1 è elevata. Molti pazienti con NSCLC con mutazione KRAS ricevono l'immunoterapia (da sola o in combinazione con la chemioterapia) come trattamento di prima linea, seguita da un inibitore KRAS G12C in seconda linea se la mutazione è presente.

L'interazione tra lo stato di mutazione del gene KRAS, le co-mutazioni (in particolare STK11 e KEAP1 ) e il beneficio dell'immunoterapia è complessa e continua ad essere oggetto di studio. Il vostro oncologo valuterà tutti questi fattori congiuntamente nel raccomandare una sequenza di trattamento.

Mutazioni del gene KRAS: germinali vs. somatiche

Le mutazioni del gene KRAS riscontrate nel tumore polmonare sono quasi sempre somatiche, ovvero si verificano all'interno delle cellule tumorali e non sono ereditarie. Esistono anche mutazioni germinali del gene KRAS, ma sono associate a una rara sindrome dello sviluppo chiamata sindrome di Noonan e non sono correlate al rischio di tumore polmonare nella popolazione generale. I pazienti con una mutazione somatica del gene KRAS nel tumore polmonare non devono preoccuparsi che possa essere trasmessa ai figli e i familiari non necessitano di screening per il gene KRAS per questo motivo.

Il panorama in continua evoluzione dei trattamenti per il gene KRAS.

L'approvazione di sotorasib nel 2021 ha rappresentato un momento cruciale in oncologia: il culmine di quasi quarant'anni di ricerca su quello che era stato definito un bersaglio "non trattabile farmacologicamente". Il campo di ricerca sul KRAS si sta ora evolvendo rapidamente, con diversi importanti sviluppi in corso:

Strategie combinate. Gli studi clinici stanno valutando gli inibitori di KRAS G12C in combinazione con altri agenti mirati, chemioterapia o immunoterapia per migliorare i tassi di risposta e superare la resistenza. Tra le combinazioni in fase di studio figurano quelle con inibitori di SHP2, inibitori di MEK e anticorpi anti-PD-1.
Inibitori di KRAS non-G12C. Sono in fase di sviluppo clinico farmaci mirati alle mutazioni KRAS G12D e G12V, nonché inibitori pan-KRAS che bloccano tutte le mutazioni KRAS indipendentemente dalla variazione dell'amminoacido. I risultati degli studi di fase iniziale stanno emergendo.
Linee di trattamento precedenti. Attualmente, sotorasib e adagrasib sono approvati per il trattamento di seconda linea. Sono in corso studi clinici che valutano questi farmaci come trattamento di prima linea, con o senza chemioterapia.
Meccanismi di resistenza. Comprendere come i tumori con mutazione KRAS G12C sviluppino resistenza agli inibitori è un'area di ricerca attiva, con diversi meccanismi identificati, tra cui mutazioni secondarie di KRAS, amplificazioni e attivazione di vie metaboliche alternative.

Considerata la rapidità con cui questo campo si evolve, è particolarmente utile chiedere al proprio oncologo informazioni sulle attuali opzioni di sperimentazione clinica se si è affetti da un tumore al polmone con mutazione del gene KRAS.

Cosa succede dopo

Se viene rilevato KRAS G12C, Il tuo oncologo discuterà con te il piano di trattamento completo, che in genere include l'immunoterapia di prima linea (con o senza chemioterapia), con sotorasib o adagrasib disponibili come opzioni di seconda linea. Potrebbe essere discussa la partecipazione a studi clinici in qualsiasi fase. Anche i risultati del test PD-L1 e lo stato di co-mutazione influenzeranno la raccomandazione di prima linea.
Se viene rilevata una mutazione KRAS diversa da G12C: Al momento non esiste una terapia mirata al gene KRAS approvata per la sua specifica mutazione. Il trattamento sarà guidato dall'espressione di PD-L1 e dal profilo molecolare complessivo. La partecipazione a studi clinici è fortemente consigliata.
Se KRAS è di tipo selvatico, Il pannello molecolare completo verrà esaminato per individuare altre alterazioni trattabili. Il quadro molecolare e clinico completo guiderà il trattamento.
In caso di progressione della terapia con inibitori di KRAS G12C: Si raccomanderà di ripetere i test molecolari, idealmente con biopsia liquida e biopsia tissutale, per identificare il meccanismo di resistenza e guidare la terapia successiva.

Domande da porre al medico

Il mio tumore presenta una mutazione del gene KRAS? In caso affermativo, di quale mutazione si tratta nello specifico: G12C, G12V o un'altra?
La mia mutazione del gene KRAS mi rende idoneo al trattamento con sotorasib o adagrasib?
Qual è il mio livello di espressione di PD-L1 e in che modo influisce sul mio piano di trattamento?
Il mio tumore presenta mutazioni concomitanti nei geni STK11 o KEAP1? In caso affermativo, in che modo ciò modifica le raccomandazioni terapeutiche?
Come primo trattamento dovrei optare per l'immunoterapia, la chemioterapia o una combinazione di entrambe?
Esistono studi clinici che valutano nuovi farmaci mirati al gene KRAS a cui potrei partecipare?
Se il mio tumore progredisce durante la terapia con un inibitore di KRAS, verranno effettuati nuovi esami per scoprirne la causa?
Quali altri biomarcatori sono stati analizzati nel mio tumore e sono state riscontrate altre mutazioni trattabili?

Mutazioni del gene KRAS nel cancro del polmone